PIOGLITAZONE PASCA STROKE ISKEMIK ATAU

TRANSCIENT ISCHEMIC ATTACK (TIA)

W.N. Kernan, C.M. Viscoli, K.L. Furie, L.H. Young, S.E. Inzucchi, M. Gorman,

P.D. Guarino, A.M. Lovejoy, P.N. Peduzzi, R. Conwit, L.M. Brass,* G.G. Schwartz,

H.P. Adams, Jr., L. Berger, A. Carolei, W. Clark, B. Coull, G.A. Ford, D. Kleindorfer,

J.R. O’Leary, M.W. Parsons, P. Ringleb, S. Sen, J.D. Spence, D. Tanne, D. Wang,

and T.R. Winder, for the IRIS Trial Investigators†

LATAR BELAKANG

Pasien dengan stroke iskemik atau transient ischemic attack (TIA) berada pada
peningkatan risiko kejadian kardiovaskular di masa depan meskipun terapi
pencegahan saat ini. Identifikasi resistensi insulin sebagai faktor risiko untuk
stroke dan infark miokard meningkatkan kemungkinan bahwa pioglitazone, yang
meningkatkan sensitivitas insulin, mungkin bermanfaat bagi pasien dengan
penyakit serebrovaskular.

METODE

Dalam multicenter ini, percobaan double-blind, kami secara acak 3876 pasien
yang telah memiliki stroke iskemik baru atau TIA untuk menerima dosis
pioglitazone (target, 45 mg setiap hari) atau plasebo. pasien yang memenuhi
syarat tidak memiliki diabetes tetapi ditemukan memiliki resistensi insulin atas
dasar skor lebih dari 3,0 pada model penilaian homeostasis resistensi insulin
(HOMA-IR) indeks. Hasil primer adalah stroke yang fatal atau nonfatal atau
infark miokard.

HASIL

4,8 tahun, hasil utama terjadi di 175 1939 pasien (9,0%) di kelompok pioglitazone
dan di 228 1937 (11,8%) pada kelompok plasebo (hazard Rasio pada kelompok
pioglitazone, 0,76; 95% confidence interval [CI], 0,62-0,93; P = 0,007). Diabetes
dikembangkan di 73 pasien (3,8%) dan 149 pasien (7,7%), masing-masing (rasio
hazard, 0,48; 95% CI, 0,33-0,69; P <0,001). Tidak ada yang signifikan Perbedaan
antara kelompok dalam semua penyebab kematian (rasio hazard, 0,93; 95% CI,
0,73 untuk 1,17; P = 0,52). Pioglitazone dikaitkan dengan frekuensi yang lebih
besar dari kenaikan berat badan melebihi 4,5 kg daripada yang plasebo (52,2% vs
33,7%, P <0,001), edema (35,6% vs 24,9%, P <0,001), dan patah tulang yang
membutuhkan pembedahan atau rawat inap (5,1% vs 3,2%, P = 0,003).

KESIMPULAN

Dalam uji coba ini melibatkan pasien tanpa diabetes yang memiliki
resistensi insulin bersama dengan sejarah stroke atau TIA iskemik, risiko stroke
atau miokard infark lebih rendah di antara pasien yang menerima pioglitazone
dibandingkan mereka yang menerima plasebo. Pioglitazone juga dikaitkan dengan
rendahnya risiko diabetes tetapi dengan risiko yang lebih tinggi dari kenaikan
berat badan, edema, dan patah. (Didanai oleh National Institute of Neurological
Gangguan dan Stroke; ClinicalTrials.gov nomor, NCT0009194.)

Stroke ichemic dan ische transient Serangan mic (TIA) mempengaruhi

lebih dari 14 juta orang di seluruh dunia setiap tahunnya. pasien yang terkena
berada pada peningkatan risiko kejadian kardiovaskular di masa depan, dan
pencegahan yang merugikan ini hasil adalah tujuan utama dalam perawatan
mereka.

Pengobatan resistensi insulin merupakan potensi strategi pencegahan baru

yang bisa ditambahkan ke perawatan standar setelah stroke iskemik atau TIA.
resistensi insulin hampir universal di pasien dengan diabetes tipe 2, tetapi juga
hadir di lebih dari 50% dari pasien tanpa diabetes yang telah mengalami stroke
iskemik atau TIA.6 a Itu Kehadiran resistensi insulin meningkatkan risiko
penyakit pembuluh darah, mungkin karena hipertensi terkait, hiperglikemia,
hiperinsulinemia, dislipidemia, disfungsi endotel, hiperkoagulabilitas, lammation
inf, dan peningkatan reaktivitas platelet.

Strategi klinis untuk meningkatkan sensitivitas insulin termasuk olahraga,

diet, penurunan berat badan, dan obat-obatan. Kelas thiazolidinedione dari
Peroksisom γ reseptor proliferator-diaktifkan (PPAR-γ) agonis adalah yang paling
ampuh sensitisasi insulin obat yang tersedia. Salah satu obat dalam kelas ini,
pioglitazone, dapat mengurangi risiko kejadian kardiovaskular, termasuk stroke,
pada pasien dengan diabetes tipe 2, untuk siapa Obat saat ini disetujui sebagai
penurun glukosa agen. Kami merancang Perlawanan Insulin Intervensi setelah
Stroke (IRIS) percobaan untuk menguji hipotesis bahwa pioglitazone akan
mengurangi tingkat stroke dan infark miokard setelah stroke iskemik atau TIA
pada pasien tanpa diabetes yang memiliki resistensi insulin.
METODE

Metode Percobaan Desain dan Pengawasan Desain ini internasional,

double-blind, uji klinis terkontrol plasebo telah dilaporkan sebelumnya.
kepemimpinan sidang, komite struktur, dan situs yang dijelaskan dalam Lampiran
Tambahan, tersedia dengan teks penuh. pembelajaran. Dari tahun 2005 sampai
2013, para peneliti di 179 rumah sakit dan klinik terdaftar pasien dan
mengumpulkan data. Analisis statistik adalah dilakukan di Departemen Urusan
Veteran Sistem Kesehatan Connecticut. Penulis pertama menulis draft pertama
naskah. Semua penulis lain memberikan kontribusi revisi dan menjamin untuk
data yang dilaporkan. Pioglitazone dan plasebo tablet disumbangkan oleh Takeda
Pharmaceuticals Internasional. Perwakilan dari Takeda yang diberikan salinan
dari protokol (tersedia di NEJM.org) dan naskah tetapi tidak memiliki peran
dalam pengembangan protokol, pelaksanaan sidang, interpretasi data, atau
penyusunan naskah. sidang itu dipantau oleh data independen dan keamanan
papan monitoring yang ditunjuk oleh National Institut Neurologis Gangguan dan
Stroke, yang mendanai studi itu. operasi percobaan yang disetujui oleh komite
etika lokal di masing-masing situs. Penelitian ini dilakukan dan dilaporkan dengan
kesetiaan kepada protokol.

PERCOBAAN PADA PASIEN

Percobaan Pasien pasien yang memenuhi syarat setidaknya 40 tahun dan

telah memiliki stroke iskemik kualifikasi atau TIA selama 6 bulan sebelum
pengacakan. Semua pasien diberikan informed consent tertulis. Pasien diminta
untuk memiliki resistensi insulin, yang didefinisikan sebagai nilai lebih dari 3,0
pada model penilaian homeostasis insulin resistensi (HOMA-IR) indeks. Nilai
HOMA-IR dihitung sebagai tingkat glukosa puasa (Diukur dalam milimol per
liter) kali tingkat insulin puasa (diukur dalam microunits per mililiter) dibagi
dengan Ambang indeks 3.0 dipilih karena mengidentifikasi kuartil tertinggi di
antara populasi tanpa diabetes. Karena sensitivitas insulin dapat secara sementara
terganggu setelah stroke, penyaringan tes darah dilakukan setidaknya 14 hari
setelah acara indeks.

Pasien dengan diabetes dikeluarkan dari percobaan. Diabetes didiagnosis

jika peserta potensial mengambil obat untuk diabetes atau bertemu tahun 2005
kriteria Diabetes Amerika Association (ADA) untuk puasa glukosa plasma (Yaitu,
≥126 mg per desiliter [7 mmol per liter]), seperti ditegaskan oleh pengujian
berulang. Kami tidak melakukan tes glukosa-toleransi oral yang tidak
dikecualikan pasien dengan tingkat hemoglobin terglikasi dari 7,0% atau lebih.
Kami juga dikecualikan pasien dengan kelas 3 atau 4 jantung New York Heart
Association Kegagalan atau kelas 2 gagal jantung dengan mengurangi fraksi
ejeksi. Kriteria lain untuk pengecualian termasuk penyakit hati aktif, tingkat
SGPT lebih dari 2,5 kali batas atas dari kisaran normal, tingkat hemoglobin
kurang dari 8,5 g per desiliter, sedang atau tergantung pitting edema, karotis
revaskularisasi parah dalam waktu 14 hari sebelum pengacakan, dan penggunaan
kontrasepsi mengandung estrogen atau glukokortikoid oral. Menanggapi peraturan
Perubahan yang diadopsi selama persidangan, pemantauan keamanan data dan
papan disetujui pengecualian tambahan untuk riwayat gagal jantung, kanker
kandung kemih, atau kondisi tertentu yang meningkatkan risiko kanker kandung
kemih.

PERCOBAAN LAIN

Prosedur percobaan pasien yang memenuhi syarat secara acak dalam 1: 1

rasio untuk menerima baik pioglitazone atau pencocokan plasebo. Dosis awal
adalah 15 mg pioglitazone sehari atau plasebo. Pasien yang melaporkan tidak ada
baru atau memburuk edema, sesak napas, mialgia, atau berat badan yang
berlebihan diinstruksikan untuk meningkatkan dosis untuk dua pil setiap hari (30
mg pioglitazone atau plasebo) pada 4 minggu dan tiga pil setiap hari (45 mg
pioglitazone atau plasebo) di 8 minggu. Pada 12 minggu, pasien mulai satu
pioglitazone tablet 45 mg atau tablet plasebo harian.

Jika pasien melaporkan salah satu tersebut tanda-tanda atau gejala, peneliti
studi diperlakukan mereka sesuai dengan algoritma. Penurunan dosis studi-obat
termasuk dalam algoritma dan juga diizinkan oleh keamanan internal yang
Komite jika penurunan itu memungkinkan pasien untuk terus mengonsumsi obat.
Pioglitazone dan plasebo secara permanen dihentikan jika gagal jantung atau
kanker kandung kemih dikembangkan atau jika pasien memiliki dua patah
berbeda tulang yang rendah-energi (yaitu, yang dihasilkan dari jatuh dari duduk
atau posisi atau berdiri dari platform rendah, seperti sebagai tempat tidur). Pasien
dihubungi setiap 4 bulan, danpartisipasi berakhir pada 5 tahun atau yang terakhir
kontak dijadwalkan sebelum Juli 2015. Penyidik kepatuhan pasien dipantau 'ke
ditugaskan rejimen dengan menanyakan tentang penggunaan narkoba dan
melakukan jumlah pil. Jika ly singkat pasien berhenti mengambil obat studi,
peneliti termasuk interval seperti nol digunakan dalam perhitungan kepatuhan.
perhitungan kepatuhan dihentikan pada tanggal tersebut pasien menarik
persetujuan.

PERCOBAAN HASIL

Hasil utama adalah stroke fatal atau nonfatal pertama atau infark miokard
fatal atau nonfatal. hasil akhir sekunder yang pukulan; sindrom koroner akut;
kompositstroke, infark miokard, atau gagal jantung mengakibatkan rawat inap
atau kematian; kematian dari sebab apapun; diabetes; dan penurunan kognitif dari
dasar, sebagaimana dinilai dengan cara Modifikasi Pemeriksaan Negara Mini-
Mental (yang skor berkisar dari 0 sampai 100, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan fungsi yang lebih baik). Tidak ada hasil lain ditentukan. Semua
hasil dan keamanan yang dipilih peristiwa (yaitu, patah tulang, edema makula,
dan kanker) yang diputuskan oleh anggota komite independen secara buta.

Analisis statistik

Kami menetapkan bahwa pendaftaran 3136 pasien akan memberikan

kekuatan 90% untuk mendeteksi 4 tahun Tingkat kumulatif stroke atau infark
miokard yang 20% lebih rendah di pioglitazone yang kelompok dibandingkan
dengan kelompok plasebo, dengan asumsi dua sisi tipe I error 0,05 dan tingkat
hasil 27% pada kelompok plasebo. empat interim analisis hasil primer dilakukan
untuk keberhasilan dan kegagalan dengan penggunaan O'Brien-Fleming method.
Pada kedua dan analisis sementara ketiga, data dan keamanan papan monitoring
direkomendasikan perpanjangan rekrutmen dan tindak lanjut karena perekrutan
lebih lambat dan tingkat kejadian secara keseluruhan lebih rendah dari diantisipasi
untuk menjaga statistik kekuasaan. Keputusan dibuat dalam sesi tertutup, dan
peneliti tidak menyadari tarif acara selama persidangan.

Semua analisa dilakukan secara intentionto-memperlakukan. Hasil utama

dan semua hasil akhir sekunder kecuali kognitif Fungsi dianalisis dengan
menggunakan metode time-tofirst-event. Kumulatif probabilitas acara bebas
dihitung dengan menggunakan Kaplan- Meier analysis24 dan diuji dengan
menggunakan log-rank statistik atas dasar dua sisi tipe I tingkat kesalahan 0,05. P
nilai hasil primer telah disesuaikan untuk pemantauan interim dengan penggunaan
perangkat lunak Timur, (Cytel), dan nilai-nilai P untuk lima prespecified waktu-
ke-acara hasil sekunder disesuaikan untuk pengujian beberapa dengan prosedur
Hochberg dan tingkat kesalahan keluarga-bijaksana 0,05. Kita menggunakan
model Cox untuk memperkirakan efek pioglitazone, dibandingkan dengan
plasebo, sebagai rasio hazard dengan interval kepercayaan 95%. Itu interval
kepercayaan untuk hasil utama adalah disesuaikan dengan analisis interim dengan
penggunaan perangkat lunak East, versi 6.3, dan interval kepercayaan untuk hasil
sekunder disesuaikan untuk beberapa perbandingan dengan metode Efird dan
Nielsen. Dalam tambahan direncanakan analisis, model Cox digunakan untuk
memperkirakan rasio hazard untuk hasil utama setelah penyesuaian untuk kovariat
awal sudah ditentukan dan untuk menguji interaksi antara pengobatan dan
kovariat di 13 subkelompok prespecified, dengan nilai P disesuaikan untuk
beberapa pengujian. Hilang time-to-acara data diperlakukan sebagai sensor
noninformative. Kami menggunakan berulang-langkah Model kovarians-pola
pada asumsi bahwa Data hilang secara acak untuk menganalisis pengaruh
pengobatan pada fungsi kognitif; didalam analisis, perubahan dari baseline dalam
tahunan skor pada Mini-Mental State Examination Modified adalah hasilnya.

Kami juga melakukan dua jenis tambahan analisis. Selama persidangan,

definisi baru untuk pukulan, infark miokard, dan diabetes diterbitkan. Data dan
keamanan pemantauan papan disetujui analisis tambahan yang digunakan ini
diperbarui definisi hasil. Selain itu, kami diperiksa perubahan ukuran dilaporkan
dipengaruhi oleh pioglitazone, termasuk HOMA-IR indeks; insulin, glukosa, lipid,
dan C-reaktif tingkat protein; dan tekanan darah. Semua langkah-langkah ini
dicatatkan dalam protokol tetapi tidak dianggap peristiwa hasil. nilai P untuk
keselamatan dan analisis tambahan tidak disesuaikan untuk beberapa
perbandingan. Kami menggunakan software SAS versi 9.3, untuk semua analisis,
kecuali seperti yang tercantum.

HASIL PERCOBAAN POPULASI

Sebanyak 3.895 pasien yang terdaftar, dengan 67% dari situs di Amerika
Serikat (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan). ketidakteraturan dugaan dalam
proses informed consent di salah satu institusi mengakibatkan penghentian
kegiatan penelitian lokal sedangkan data masih buta. pasien di Situs ini telah
dihapus daribelajar, sehingga kohort akhir 3876 pasien (1939 dalam kelompok
pioglitazone dan 1937 di kelompok plasebo).

Dua kelompok penelitian memiliki karakteristik serupa pada awal (Tabel

1, dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan). Dalam dua studi kelompok, usia rata-
rata 63,5 tahun. Indeks Acara itu Stroke di 88% dari pasien dalam kelompok
pioglitazone dan 87% di plasebo kelompok; kali median dari acara indeks
pengacakan adalah 81 hari dan 79 hari, masing-masing, dan nilai-nilai indeks
median HOMA-IR 4,7 dan 4,6, masing-masing. Dalam dua studi kelompok, mean
dasar hemoglobin terglikasi Tingkat adalah 5,8%. Menurut 2010 kriteria ADA
(yang mencakup hemoglobin terglikasi tingkat ≥6.5% sebagai diagnostik
diabetes), diabetes hadir di 116 1939 pasien (6,0%) di kelompok pioglitazone dan
di 129 1937 (6,7%) pada kelompok plasebo (Tabel S2 di Lampiran Tambahan).

Selama median tindak lanjut dari 4,8 tahun, sebuah Sebanyak 227 pasien
(5,9%) menarik persetujuan dan 99 (2,6%) yang hilang-to-follow-up (Gambar. S1
di Lampiran Tambahan). fitur dasar yang sama untuk pasien yang hilang ikutan
dalam dua kelompok. Pasien dalam dua kelompok memiliki tingkat yang sama
dari kepatuhan terhadap direkomendasikanpraktek untuk pencegahan sekunder
(Tabel S3 di Lampiran Tambahan).
 Pasien dalam kelompok pioglitazone memiliki lebih rendah kepatuhan
terhadap rejimen obat daripada mereka yang kelompok plasebo (Tabel S4 dalam
Lampiran Tambahan); pada kunjungan keluar, 60% dari pasien dalam kelompok
pioglitazone masih mengambil pioglitazone dan 67% pada kelompok plasebo
masih mengambil plasebo. Alasan untuk penghentian obat adalah serupa pada
kedua kelompok, kecuali bahwa lebih banyak pasien di pioglitazone yang
kelompok dibandingkan pada kelompok plasebo berhenti karena edema atau berat
badan (172 pasien vs 51 pasien) atau dihapus untuk alasan keamanan (Gagal
terutama jantung, berulang fraktur, dan kejadian atau faktor risiko kanker kandung
kemih) (146 pasien vs 117 pasien). Pada kelompok pioglitazone, dosis harian
median setiap tahun berkisar antara 29 mg sampai 40 mg.

HASIL KLINIS

Hasil utama dari stroke atau miokard infark terjadi di 175 1939 pasien
(9,0%) pada kelompok pioglitazone dan 228 dari 1937 (11,8%) pada kelompok
plasebo (rasio hazardpada kelompok pioglitazone, 0,76; kepercayaan 95% interval
[CI], 0,62-0,93; P = 0,007) (Tabel 2 dan Ara. 1, dan Tabel S5 dalam Lampiran
Tambahan). Temuan ini tidak berubah setelah penyesuaian untuk kovariat.

Di antara hasil sekunder, tingkat perkembangan diabetes secara signifikan

lebih rendah pada kelompok pioglitazone dibandingkan plasebo kelompok (rasio
hazard, 0,48; 95% CI, 0,33-0,69; P <0,001) (Tabel 2). Pioglitazone tidak
berpengaruh signifikan terhadap kognisi, dibandingkan dengan plasebo.
Keseluruhan perbedaan antara kelompok dalam perubahan dari baseline dalam
kuadrat-terkecil berarti skor pada Modified Negara Mini-Mental Pemeriksaan itu -
0,02 (95% CI, -0,33 untuk 0,28; P = 0,88). Tidak ada perbedaan yang signifikan di
salah satu sub kelompok prespecified (Gbr. 2).

Dalam analisis tambahan, efek dari pioglitazone pada hasil primer adalah
serupa ketika stroke dan miokard infark yang didefinisikan menurut kriteria
diperbarui (bahaya rasio, 0,73; 95% CI, 0,60-0,88). Temuan untuk diabetes juga
tidak berubah ketika cutoff untuk hemoglobin terglikasi 6,5% atau lebih
digunakan dalam analisis lokal, konsisten dengan 2.010 ADA rekomendasi
(Hazard ratio, 0,49; 95% CI, 0,38-0,64). Setelah 1 tahun, indeks HOMA-IR dan
tingkat protein C-reaktif yang lebih rendah di pioglitazone yang kelompok
dibandingkan pada kelompok plasebo (Tabel S6 di Lampiran Tambahan). Selama
persidangan, kadar glukosa puasa, puasa trigliserida, dan Tekanan darah sistolik
juga lebih rendah di kelompok pioglitazone, seperti tekanan darah diastolik di
tahun 1 sampai 4. Tingkat kedua high-density lipoprotein (HDL) kolesterol dan
low-density lipoprotein (LDL) kolesterol yang tinggi dalam kelompok
pioglitazone dibandingkan pada kelompok plasebo (Gambar. S2 dalam Lampiran
Tambahan).

HASIL YANG AMAN

Pasien dalam kelompok pioglitazone memiliki lebih berat badan, edema,

sesak napas, dan patah tulang daripada pasien di plasebo kelompok (Tabel 3, dan
Tabel S7 di supplemen tary Lampiran). Maksimum antara kelompok Perbedaan
dalam perubahan berat badan yang diamati di tahun 4 (berarti kenaikan berat
badan sebesar 2,6 kg pada kelompok pioglitazone vs berarti penurunan berat
badan 0,5 kg pada kelompok plasebo, P <0,001). Di antara pasien dalam
kelompok pioglitazone, 52,2% diperoleh lebih dari 4,5 kg dan 11,4% naik lebih
dari 13,6 kg; yang sesuai persentase di kelompok plasebo 33,7% dan 4,5%.
Tingkat edema yang lebih tinggi pada kelompok pioglitazone dibandingkan
dengan kelompok plasebo (35,6% vs 24,9%, P <0,001), seperti tingkat patah
tulang serius (Yaitu, yang membutuhkan rawat inap atau operasi), yang
dilaporkan pada 99 pasien dan 62 pasien, masing-masing (5,1% vs 3,2%, P =
0,003).

Meskipun sesak napas dilaporkan lebih sering pada kelompok pioglitazone

dari pada kelompok plasebo, tidak ada yang signifikan Perbedaan antara
kelompok dalam jumlah pasien dengan gagal jantung (74 di pioglitazone yang
kelompok dan 71 pada kelompok plasebo, P = 0.80) atau jumlah pasien rawat inap
untuk jantung kegagalan (51 dan 42, masing-masing; P = 0,35) (Tabel S7 dalam
Lampiran Tambahan). Insiden kanker kandung kemih terjadi pada 12 pasien
dalam kelompok pioglitazone dan 8 pada kelompok plaseb (P = 0,37). Total
kejadian kanker tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (133
pasien dan 150 pasien, masing-masing; P = 0,29). Tidak ada yang signifikan
perbedaan antara kelompok dalam insiden lainnya dipantau merugikan peristiwa,
dengan pengecualian dari perubahan dalam tingkat SGPT, yang lebih
menguntungkan dengan pioglitazone

DISKUSI

Diskusi Dalam uji coba ini melibatkan pasien tanpa diabetes yang
memiliki sejarah stroke iskemik atau TIA dan yang memiliki resistensi insulin,
tingkat hasil primer lebih rendah di antara pasien yang menerima pioglitazone
dibandingkan mereka yang menerima plasebo. Insiden baru diagnosis diabetes
juga lebih rendah dengan pioglitazone.

Hasil uji coba IRIS yang kontras temuan dua uji coba yang melibatkan
pasien dengan diabetes tipe 2. Dalam Calon Pioglitazone Clinical Trial di Acara
makrovaskular (ProAct ive) rial t, tingkat hasil primer kematian, infark miokard,
stroke, akut sindrom koroner, bedah vaskular, atau amputasi tidak signifikan lebih
rendah di antara pasien pada kelompok pioglitazone dari kalangan pada kelompok
plasebo. Dalam Bypass Angioplasty Revaskularisasi Investigasi 2 Diabetes
(BARI-2D) trial, tingkat hasil utama dari kematian, stroke, atau infark miokard
tidak secara signifikan lebih rendah di antara pasien yang menerima rosiglitazone
dan metformin (insulin-sparing strategi) dibandingkan mereka yang menerima
insulin dan terapi sulfonilurea (strategi insulin-menyediakan). Namun, hasil IRIS
konsisten dengan temuan mengenai hasil sekunder di sidang proaktif (yaitu,
bahwa tingkat kematian, infark miokard, atau stroke secara signifikan lebih
rendah dengan pioglitazone dibandingkan dengan plasebo) dan dengan temuan uji
coba menunjukkan efek menguntungkan dari pioglitazone pada perkembangan
aterosklerosis subklinis antara pasien dengan dan mereka yang tidak diabetes.

Dalam uji coba kami, mekanisme yang bertanggung jawab untuk tingkat
yang lebih rendah dari stroke dan miokard infark pada kelompok pioglitazone
daripada di kelompok plasebo tidak pasti. Pioglitazone mengaktifkan PPAR-γ dan
juga menyebabkan aktivasi parsial dari PPAR-α. Tindakan ini memodulasi
transkripsi gen dengan efek menguntungkan pada sensitivitas insulin, distribusi
lemak, glukosa plasma, lipid dan metabolisme protein, vaskular fungsi endotel,
dan inf lammation. Di sidang IRIS, pioglitazone ditingkatkan insulin sensitivitas,
tekanan darah, dan tingkat sirkulasi glukosa, trigliserida, kolesterol HDL, dan
Protein C-reaktif. Peningkatan insulin sensitivitas mungkin menjadi pusat untuk
kepentingan pioglitazone. Namun, efek yang terukur dan tidak terukur lainnya
mungkin telah memberi kontribusi pada manfaat dari obat sehubungan dengan
utama kami hasil. Kami sebelumnya diamati diakui merugikan Efek dari
pioglitazone pada berat badan, edema,dan patah tulang. berat badan dengan
PPAR-γ agonis, seperti pioglitazone, ref lects peningkatan massa jaringan adiposa
dan kecenderungan akumulasi LUID karena retensi natrium ginjal.

Retensi natrium, jika dicentang, juga dapat meningkatkan risiko gagal

jantung. Namun, di sidang IRIS, kami tidak melihat insiden lebih besar dari gagal
jantung pada kelompok pioglitazone dibandingkan dengan kelompok plasebo,
yang mungkin karena kita dikecualikan pasien dengan riwayat gagal jantung dan
algoritma keselamatan bekas yang pengurangan dosis dipicu untuk berat badan
yang berlebihan memperoleh atau edema. Pioglitazone telah dikaitkan dengan
peningkatan risiko fracture. The tulang Mekanisme tidak pasti, dan studi belum
menunjukkan efek yang konsisten dari obat pada tulang massa jenis. Penelitian
observasional yang dilakukan pada tahun 2011 dan 2012 menyarankan bahwa
pioglitazone dapat meningkatkan risiko kanker kandung kemih.Namun, lebih
Penelitian terkini menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan untuk setiap
dosis atau durasi terapi. Lain Penelitian menunjukkan bahwa agonis PPAR-γ
mungkin mencegah kanker tertentu. Meskipun kami tidak mengamati efek yang
signifikan dari pengobatan pada Insiden total atau kanker tertentu, penelitian kami
tidak didukung untuk menjawab pertanyaan ini. Para pasien dalam penelitian
kami diklasifikasikan sebagai memiliki resistensi insulin pada dasar Indeks
HOMA-IR. Kami memilih pengukuran ini karena mudah untuk melakukan dan
berkorelasi erat dengan tes yang lebih definitif tapi kompleks. Namun, komponen
dari indeks HOMA-IR adalah tingkat insulin plasma, yang tidak secara global
standar. Untuk menjelaskan hal ini, semua HOMA-IR pengujian dalam sidang
IRIS dilakukan di pusat laboratorium. Untuk meniru kriteria kelayakan IRIS,
laboratorium akan perlu baik untuk mengadopsi IRIS tes atau untuk mengkalibrasi
hasil mereka sendiri ke tes IRIS. Kesimpulannya, kami menemukan bahwa
pioglitazone, sebuah Terapi diarahkan untuk meningkatkan sensitivitas insulin,
dapat mencegah kejadian kardiovaskular antara pasien yang memiliki resistensi
insulin bersama dengan penyakit serebrovaskular. Temuan menunjukkan bahwa
administrasi pioglitazone di 100 pasien mirip dengan yang di uji coba kami
selama sekitar 5 tahun bisa mencegah 3 pasien dari mengalami stroke atau infark
miokard. Namun, selama yang sama periode, pengobatan akan diharapkan untuk
menghasilkan patah tulang yang membutuhkan pembedahan atau rawat inap pada
2 pasien. Tampaknya masuk akal untuk pertimbangkan preferensi perawatan
individu dan risiko efek samping terkait obat selain potensi manfaat ketika
membuat pasien-spesifik keputusan mengenai terapi. Didukung oleh hibah
(U01NS044876) dari National Institute of Neurological Gangguan dan Stroke.
Pioglitazone dan plasebo diberikan oleh Takeda Pharmaceuticals International.

Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia denganteks

lengkap artikel ini di NEJM.org. Kami berterima kasih kepada pasien yang
berpartisipasi dalam uji coba IRIS dan koordinator studi yang dilaksanakan
protokol; dan Osama Abdelghany dan staf di Dinas Investigational Obat Rumah
Sakit Yale-New Haven, New Haven, Connecticut.