Efek suplementasi vitamin D pada

hasil dari pasien dengan paru

tuberkulosis: tinjauan sistematis dan metaanalisis

Latar Belakang

Tuberkulosis (TB) adalah masalah kesehatan utama; itu

Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan bahwa ada
10,4 juta kasus insiden dan 1,7 juta kematian jatuh tempo
ke TB di seluruh dunia pada 2016. Meskipun TB dapat dicegah
dan penyakit yang dapat disembuhkan, prevalensi tinggi
TB yang resistan terhadap banyak obat dan resistan terhadap banyak obat

dengan pandemik human immunodeficiency virus

infeksi dan diabetes menghasilkan masalah lebih lanjut [1].
Durasi pengobatan anti-TB panjang
dan membutuhkan banyak obat yang sering ringan
efek samping yang parah. Jadi, ada kebutuhan mendesak untuk itu
mengembangkan obat baru yang dapat mempersingkat perawatan
durasi dan memerangi infeksi dengan keduanya rentan
dan strain TB yang resistan.
Dua studi epidemiologi menunjukkan bahwa musiman
variasi konsentrasi vitamin D serum adalah
sangat terkait dengan kejadian TB [2, 3]. SEBUAH meta-analisis menemukan bahwa status vitamin D
serum rendah
dikaitkan dengan peningkatan risiko TB [4]. Hasil ini
menyarankan bahwa suplementasi vitamin D mungkin
untuk memiliki efek pencegahan utama pada risiko kejadian
serta efek menguntungkan pada anti-tuberkulosis
pengobatan.
Penggunaan vitamin D untuk pengobatan TB dimulai pada tahun 2008
1849, dengan pengamatan bahwa minyak dari hati ikan membaik
nafsu makan dan kekuatan [5]. Yang utama beredar
metabolit vitamin D, 1,25-hydroxyvitamin D
(1,25 [OH] D), mendukung kekebalan antimikroba bawaan
tanggapan, menunjukkan mekanisme potensial yang dengannya
vitamin D tambahan mungkin meningkatkan respons terhadap
terapi anti-tuberkulosis [6]. Dalam beberapa tahun terakhir, vitamin
D digunakan untuk mengobati PTB di era pra-antibiotik.
Sejauh ini, dua meta-analisis menggabungkan data
dari uji coba suplemen vitamin D sebagai pengobatan
pada pasien dengan PTB telah dilakukan. SEBUAH
meta-analisis yang termasuk empat uji coba tidak menunjukkan
peningkatan dalam parameter klinis (mortalitas,
sputum BTA positif, dan positif budaya dahak)
administrasi vitamin D dibandingkan dengan
plasebo (P = 0,05) [7]. Meta-analisis lain yang disertakan
lima studi (satu studi yang ditujukan untuk anak-anak)
menunjukkan bahwa suplementasi vitamin D tidak
memiliki efek menguntungkan pada peningkatan dahak
Konversi smear dan budaya, efek samping, dan
berat badan [8]. Kedua meta-analisis memiliki jumlah yang terbatas
studi, ukuran sampel, dan parameter dianalisis,
mempengaruhi hasil. Saat ini, beberapa RCT baru
telah diterbitkan. Kami melakukan meta-analisis
dari semua RCT yang diterbitkan untuk memperbarui dan klarifikasi lebih lanjut
keampuhan dan keamanan vitamin D sebagai ajuvan
terapi pada pasien dengan PTB.

Metode
Setiap percobaan terdaftar disetujui oleh yang sesuai
Komite Etika Institusional. Persetujuan etika dan
persetujuan untuk berpartisipasi tidak relevan untuk tinjauan sistematis
dan meta-analisis. Penelitian ini terdaftar dengan
PROSPERO. Temuan dilaporkan sesuai dengan
Pedoman PRISMA.

Strategi pencarian
Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis ini, kami mencari
Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled
Percobaan, Web of Science untuk uji coba dalam proses menggunakan
kata kunci “tuberculosis atau tuberculoses” dan “vitamin
D atau cholecalciferol, ”dengan keterbatasan dalam publikasi
jenis RCT tetapi tidak dalam bahasa publikasi atau
periode. Kami secara teratur memperbarui pencarian kami dari basis data
awal hingga dan termasuk 26 Nov 2017. Kami
meninjau referensi yang tercantum di setiap artikel yang diidentifikasidan secara manual mencari
artikel terkait untuk mengidentifikasi semua
studi yang memenuhi syarat dan meminimalkan bias publikasi potensial.

Kriteria inklusi dan eksklusi

Uji klinis dianggap memenuhi syarat berdasarkan hal-hal berikut
kriteria: 1) RCT, 2) uji coba yang dilakukan pada pasien
baru didiagnosis dengan PTB yang pada awalnya
pengobatan anti-tuberkulosis, 3) yang dilakukan pada pasien
umur> 16 tahun, dan 4) yang dilakukan pada pasien
menerima vitamin D3 atau vitamin D2 sebagai
pengobatan intervensi, dengan data yang dilaporkan tentang efisiensi
atau keamanan suplementasi vitamin D. Pasien
telah mengambil kortikosteroid oral atau imunosupresan lainnya
terapi, atau obat-obatan yang diketahui mengganggu vitamin D
tingkat, atau terapi antituberkulosis dikecualikan. Percobaan
dilakukan pada wanita hamil; retrospektif, observasional,
studi kohort, dan kontrol kasus; dan artikel kongres
dikeluarkan.

Ukuran hasil
Ukuran hasil terdiri dari penilaian efikasi dan
evaluasi keselamatan, yang dibagi menjadi primer dan
hasil sekunder. Hasil utama termasuk proporsi
sputum Smear atau konversi dan waktu kultur
untuk sputum smear atau konversi budaya. Hasil sekunder
termasuk serum 25-hydroxy vitamin D (25 (OH) D)
konsentrasi, konsentrasi kalsium serum, skor TB,
pencitraan dada, indeks massa tubuh (BMI), berat badan,
rata-rata lingkar lengan atas pertengahan, protein C-reaktif
(CRP), tingkat sedimentasi eritrosit (ESR), indeks darah
(Total sel putih, neutrofil, monosit, limfosit,
dan hemoglobin), efek samping, dan kematian.

Seleksi studi
Pemilihan studi dilakukan oleh dua peneliti
dalam dua fase untuk menentukan studi mana yang cocok.
Studi terkontrol acak dan non-acak adalah
dibuang dengan menyaring judul dan abstrak terlebih dahulu. Kedua,
sesuai dengan inklusi studi yang dirancang sebelumnya
kriteria, studi yang memenuhi syarat diekstraksi oleh
meninjau teks lengkap.

Ekstraksi data
Dua pengumpul data mengekstraksi dan mencatat pengarang,
tahun publikasi, seri pendaftaran, desain studi, peserta
dan populasi, karakteristik demografi, baseline
karakteristik, rincian pengobatan intervensi
(dosis, frekuensi, rutinitas, dan durasi), tindak lanjut
periode, ukuran hasil dan hasil studi masing-masing terdaftar
belajar dalam bentuk standar seperti yang direkomendasikan oleh
Cochrane [9], secara mandiri. Untuk informasi yang hilang,
penulis terkait dihubungi melalui email.
Penilaian kualitas
Lima pertimbangan GRADE [10] digunakan untuk menilai
kualitas bukti yang berkontribusi pada analisis kemanjuran
penilaian dan evaluasi keselamatan. Untuk penilaian
risiko bias dalam memperkirakan hasil studi,
risiko Cochrane dari alat bias [9] digunakan.
Investigator ketiga dikonsultasikan untuk memecahkan perselisihan apa pun
pada pemilihan studi, ekstraksi data, atau kualitas
penilaian.

Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan oleh Cochrane
peninjau ulang tinjauan perangkat lunak sistematis (RevMan;
Versi 5.3, The Nordic Cochrane Centre, The
Cochrane Collaboration, Copenhagen, 2014). Itu
Mann-Whitney U-test diterapkan untuk memverifikasi hipotesis
dan memberikan signifikansi statistik sebagai nilai-z dan
P-value <0 · 05; hasilnya ditampilkan di plot hutan.
Efek dari intervensi pada hasil berkelanjutan,
hasil dikotomi, dan waktu untuk acara itu
dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata atau perbedaan rata-rata standar,
rasio odds, dan rasio hazard, masing-masing. Itu χ2 tes dengan P <0,1 dan I2> 50% menunjukkan
signifikan
heterogenitas. Analisis sensitivitas dilakukan untuk
pengganti keputusan dan rentang alternatif yang tidak jelas
nilai untuk keputusan. Di hadapan heterogenitas statistik,
model efek acak diterapkan; jika tidak,
model efek-tetap digunakan.

Hasil
Deskripsi studi
Pencarian kami mengidentifikasi 333 studi unik yang kami
dinilai untuk kelayakan, yang delapan studi [11-18]
dengan 1787 peserta yang dipilih secara acak yang dipenuhi
kriteria kelayakan didaftarkan dalam kuantitatif terakhir kami
sintesis (Gbr. 1). Delapan RCT dianalisis
dilakukan di delapan negara berbeda di tiga benua.
Di antara semua orang, 898 pasien ditugaskan
menerima vitamin D, sementara 889 diberikan plasebo.
Sebanyak 1044 pasien yang terdaftar dalam studi itu
laki-laki, dan rasio laki-laki / perempuan adalah 535: 363 dan
539: 360 dalam kelompok vitamin D dan plasebo, masing-masing.
Usia rata-rata pasien berkisar antara 27,8 ~ 41,6 tahun
dan 26,7 ~ 43,7 tahun dalam intervensi dan kontrol
engan, masing-masing. Konsentrasi baseline serum 25 (OH) D
ditentukan dalam enam RCT, mulai dari 7,8 ~
77,5 nmol / L dan 6,0 ~ 79,1 nmol / L dalam intervensi
dan mengendalikan lengan, masing-masing. Semua penelitian melibatkan
administrasi vitamin D untuk peserta dalam intervensi
lengan: ini adalah dosis bolus oral yang diberikan dalam
Periode 4 bulan (2,5 mg per bolus × 3 dosis) dalam satu
belajar [18], dosis bolus intramuscular diberikan
bulanan (15 mg per bolus × 2 dosis) dalam satu penelitian [16],
dosis bolus oral diberikan dua mingguan (2,5 ~ 3,5 mg
per bolus × 4 dosis) dalam tiga penelitian [11-13], suatu kombinasi
bolus oral diberikan secara triweek (1,25 mg
per bolus × 3 dosis) dan mingguan (1,25 mg per bolus × 3
dosis) dalam satu penelitian [17], dosis bolus oral diberikan
mingguan (0,875 mg per bolus × 8 dosis) dalam satu penelitian [14],
dan dosis oral diberikan setiap hari (0,25 mg per hari untuk
6 minggu) dalam satu penelitian [15]. Durasi studi berkisar dari
6 minggu hingga 8 bulan.
Mengenai ukuran hasil, enam penelitian [11-13,
15, 16, 18] melaporkan proporsi sputum smear
konversi, lima [11-14, 17] melaporkan proporsi
konversi kultur sputum dan perubahan kalsium plasma
konsentrasi, empat [11-14] menyediakan waktu untuk
konversi sputum BTA, empat [11-13, 17] menyediakan
waktu untuk konversi budaya dahak, enam [12–14, 16, 17]
memberikan perubahan konsentrasi vitamin D serum,
tiga [14, 16, 18] mempresentasikan data pada skor TB
berubah, empat [12, 13, 15, 16] menunjukkan perubahan BMI,
empat [12, 13, 16, 17] menunjukkan perubahan rata-rata
lingkar lengan atas pertengahan, lima [12-16, 18] menunjukkan
perubahan berat badan, tiga [12, 13, 16] disajikan
data pada rontgen dada berubah, enam [12–14, 17, 18]
menunjukkan kejadian efek samping yang serius, tiga
[11, 13, 18] menunjukkan insiden tidak merugikan yang serius
peristiwa, tujuh [11–14, 16–18] menyediakan insiden
dari semua penyebab kematian, tiga [12-14] menunjukkan
perubahan indeks darah, CRP dan ESR. Detail tentang pasien
karakteristik, strategi intervensi, dan hasil
dirangkum dalam Tabel 1 dan 2.
Tiga RCT [12-14] berada pada risiko rendah bias untuk semua aspek
dianalisis. Uji coba yang dilakukan oleh Daley, Tukvadze,
dan Wejse serta rekan-rekan mereka memiliki risiko yang tidak jelas
bias attrisi karena data yang hilang [11, 17, 18],
yang bisa mempengaruhi hasilnya, tetapi kami tidak menemukan hasilnya
bukti untuk mengkonfirmasi keraguan. Penelitian dilakukan oleh
Nursyam dan rekannya memiliki risiko seleksi yang tidak jelas,
kinerja, dan bias deteksi karena tidak menggambarkan
metode pasti yang digunakan dalam pembuatan urutan acak,
membutakan peserta, dan personil dan hasil
penilaian [15]. Penelitian dilakukan oleh
Salahuddin dan rekannya memiliki risiko kinerja yang tidak jelas
dan bias deteksi karena tidak menunjukkan rinciannya
metode penyamaran [16]. Detail tentang risiko
penilaian biasa diberikan dalam file tambahan 1: Gambar

S1 dan file tambahan 2: Gambar S2. Tidak ada studi kecuali

untuk kualitas rendah (GRADE) atau keputusan yang meragukan
ditemukan dalam analisis sensitivitas.

Heterogenitas
Heterogenitas statistik tidak diamati dalam proporsi
sputum Smear dan konversi budaya, waktu
untuk sputum Smear dan konversi budaya, perubahan
rontgen dada, CRP, ESR, indeks darah, dan angka
efek samping yang tidak serius dan serius dan semua penyebabnya
kematian (Gambar. 25; file tambahan 3: Gambar S3, Tambahan
file 4: Gambar S4, file tambahan 5: Gambar S5, Tambahan
file 6: Gambar S6, file tambahan 7: Gambar S7, Tambahan
file 8: Gambar S8, file tambahan 9: Gambar S9, Tambahan
file 10: Gambar S10, file tambahan 11: Gambar S11, Tambahan
file 12: Gambar S12). Sebaliknya, statistik yang signifikan
heterogenitas ditemukan dalam perubahan serum
25 (OH) D, konsentrasi kalsium plasma, skor TB, BMI,
berat badan, rata-rata lingkar lengan atas pertengahan, dan
jumlah neutrofil (I2 = 99%, MD 103.36, 95% CI 84.2 ~
122,53; I2 = 57%, MD 0,26, 95% CI 0,15 ~ 0,37; I2 = 97%,
MD 0,33, 95% CI -1,58 ~ 2,24; I2 = 62%, MD 0,04, 95% CI
-0,15 ~ 0,24; I2 = 60%, MD -0.21, 95% CI -0.44 ~ 0.01; I2 =
73%, MD 0,07, 95% CI -0,78 ~ 0,92; I2 = 66%, MD -0.13,
95% CI -0.42 ~ 0.16) (File tambahan 13: Gambar S13, Tambahan
file 14: Gambar S14, file tambahan 15: Gambar S15,
File tambahan 16: Gambar S16, File tambahan 17: Gambar
S17, Berkas tambahan 18: Gambar S18, Berkas tambahan 19:
Gambar S19). Untuk memastikan bahwa jika ada studi tunggal yang miring
hasil keseluruhan, analisis sensitivitas dilakukan
untuk mengevaluasi stabilitas hasil. Satu
studi dihapus pada suatu waktu dan efek keseluruhan
dan ringkasan MD dihitung ulang. Analisis ini dikonfirmasi
stabilitas hasil: efek keseluruhan
(Nilai P) tidak menunjukkan pembalikan yang signifikan secara statistik,
dan ringkasan MD konsisten dan tidak jelas
fluktuasi (kisaran ringkasan yang dihitung kembali)
MD: 80.39 ~ 122.62; 0,13 ~ 0,33; - 0,43 ~ 0,72; 0,02 ~
0,10; - 0,23 ~ - 0,10; - 0,40 ~ 0,47; -0,18 ~ - 0,06)

Hasil
Hasil utama
Proporsi konversi sputum Ada signifikan
perbedaan proporsi konversi sputum BTA
dalam efek keseluruhan (OR 1,21, 95% CI 1,05 ~ 1,39,
P = 0,007), tetapi nol ditemukan dalam 2, 4, 6, 8, dan 12 minggu
(OR 1,26, 0,93 ~ 1,72, P = 0,14; ATAU 1,25, 0,97 ~ 1,62, P =
0,08; ATAU 1,41, 1,04 ~ 1,92, P = 0,03; ATAU 1,02, 0,77 ~ 1,35,
P = 0,90; ATAU 1,05, 0,56 ~ 1,96, P = 0,88) (Gbr. 2).
Kami menemukan perbedaan yang signifikan dalam proporsi dahak
konversi budaya dalam efek keseluruhan (OR 1,22,
1,04 ~ 1,43, P = 0,02), tetapi nol ditemukan dalam 2, 4, 6, 8, dan
16 minggu (OR 1,44, 0,95 ~ 2,17, P = 0,08; OR 1,09, 0,84 ~
1,41, P = 0,51; ATAU 1,28, 0,93 ~ 1,76, P = 0,13; ATAU 1,30,
0,89 ~ 1,90, P = 0,17; dan ATAU 0,93, 0,39 ~ 2,22, P = 0,87)
(Gbr. 3).
Waktu untuk sputum konversi Tidak ada waktu untuk sputum
Konversi smear (HR 1,07, 0,83 ~ 1,37, P = 0,62) juga
waktu untuk konversi budaya (HR 0,97, 0,76 ~ 1,23, P =
0,77) ditemukan dengan signifikansi statistik dalam vitamin
D lengan dibandingkan dengan lengan plasebo (Gambar. 4 dan 5).