PEMBUATAN PRODUK STERIL

PRINSIP
Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan memperkecil risiko
pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari ketrampilan,
pelatihan dan sikap personil yang terlibat.
Pemastian Mutu sangatlah penting dan pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti
secara ketat metode pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan
tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai
satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.
Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:
Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah tutup karet,
ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis. Umumnya kondisi ini dicapai dengan
memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara laminar
hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai
acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. Keadaan laminar yang selalu terjaga
hendaklah dibuktikan dan divalidasi. Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah dapat
digunakan pada isolator tertutup dan kotak bersarung tangan.
Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini adalah lingkungan latar
belakang untuk zona Kelas A.
Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang mengandung
risiko lebih rendah.
KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH
Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 14644-1.
Klasifikasi hendaklah dibedakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan pada saat
operasional. Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap Kelas
kebersihan adalah sebagai berikut
Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A, perlu diambil sampel udara minimum 1 m3 per lokasi
pengambilan sampel. Untuk Kelas A klasifikasi partikulat udara adalah ISO 4.8 ditentukan
oleh batas jumlah partikel dengan ukuran > 5,0 µm. Untuk Kelas B (nonoperasional)
klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5 untuk kedua ukuran partikel. Untuk Kelas C,
klasifikasi partikulat udara adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan ISO 8 untuk operasional.
Untuk Kelas D (nonoperasional), klasifikasi partikulat udara adalah ISO 8. Untuk tujuan
klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 menjelaskan jumlah lokasi minimal untuk
pengambilan sampel udara dan volume sampel berdasarkan batas ukuran partikel terbesar
bagi Kelas kebersihan terkait serta metode untuk mengevaluasi data yang terkumpul.
PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH
Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada saat kegiatan
berlangsung dan penentuan lokasi pengambilan sampel hendaklah berdasarkan studi analisis
risiko yang dilakukan secara formal dan dari data yang diperoleh selama penentuan
klasifikasi ruangan dan/atau sarana udara bersih.
Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis
berlangsung, termasuk perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi bahwa kontaminasi yang
terjadi dalam proses dapat merusak alat penghitung partikel atau menimbulkan bahaya, misal
organisme hidup dan bahan berbahaya radiologis. Frekuensi pengambilan sampel dan ukuran
sampel dalam pemantauan zona Kelas A hendaklah ditetapkan sedemikian rupa sehingga
mudah diintervensi.
Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel dapat
dikurangi. Pemantauan Kelas B hendaklah dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel yang
memadai sehingga perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem dapat terdeteksi dan
memicu alarm bila batas waspada terlampaui.
Pada zona Kelas A dan B, pemantauan jumlah partikel ukuran > 5,0 μm menjadi penting
karena merupakan sarana untuk deteksi dini kegagalan.
Pemantauan area Kelas C dan D pada saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan sesuai dengan
prinsip manajemen risiko mutu. Persyaratan batas waspada ataupun batas bertindak
tergantung pada jenis proses yang dilakukan, tetapi “waktu pemulihan” yang
direkomendasikan hendaklah tercapai.
Parameter lain misal suhu dan kelembaban udara akan tergantung pada jenis produk dan
proses yang dilakukan. Parameter ini hendaklah tidak memengaruhi kelas kebersihan yang
dipersyaratkan.
Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas (lihat juga Butir 28 - 35):

Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan berlangsung

TEKNOLOGI ISOLATOR
Penggunaan teknologi isolator dimaksudkan untuk memperkecil intervensi manusia pada area
proses yang mungkin dapat mengakibatkan penurunan risiko pencemaran mikroba, dari
lingkungan, secara signifikan terhadap produk yang dibuat secara aseptis. Isolator hendaklah
digunakan hanya setelah dilakukan validasi yang sesuai. Validasi hendaklah
mempertimbangkan semua faktor kritis dari teknologi isolator, misal mutu udara di dalam
dan di luar (latar belakang) isolator, sanitasi isolator, proses transfer dan kekedapan isolator.
Pemantauan hendaklah dilakukan secara rutin dan mencakup uji kebocoran isolator dan
sistem sarung tangan/lengan yang sering.
TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/ PENYEGELAN
Mesin peniup/pengisi/penyegel me-rupakan satu rangkaian mesin, dimana, dalam suatu
operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari granulat termoplastis, diisi dan kemudian
disegel, semua ini dilakukan oleh satu unit mesin otomatis.
Mesin peniup/pengisi/penyegel yang digunakan untuk produksi aseptis yang dilengkapi
dengan air shower yang efektivitasnya sama dengan Kelas A dapat dipasang dalam
lingkungan minimal Kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja Kelas A/B. Mesin
yang digunakan untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir hendaklah dipasang dalam
lingkungan minimal Kelas D.
Lingkungan kerja hendaklah memenuhi persyaratan jumlah partikel dan mikroba pada
kondisi “nonoperasional” dan persyaratan jumlah mikroba hanya pada saat beroperasi.
PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR
Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir hendaklah dilakukan di lingkungan minimal
Kelas C.
Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi umumnya hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas C sebelum disterilisasi akhir.
PEMBUATAN SECARA ASEPTIS
Komponen, setelah dicuci, hendaklah ditangani di lingkungan minimal Kelas D. Penanganan
bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk disterilisasi atau
disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A
dengan latar belakang Kelas B.
Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.
PERSONALIA
Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih; hal ini
penting khususnya pada proses aseptis.
Untuk tiap personil yang bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi
dengan memadai) hendaklah disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarung tangan hendaklah
secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan hendaklah diganti paling
sedikit pada tiap sesi kerja.
Penggantian dan pencucian hendaklah mengikuti prosedur tertulis yang didesain untuk
meminimalkan kontaminasi pada pakaian area bersih atau membawa masuk kontaminan ke
area bersih.
Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah sebagai berikut:
- Kelas D : Rambut - dan jika relevan – janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung
reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil
tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari
bagian luar area bersih.
- Kelas C: Rambut dan – jika relevan – janggut dan kumis hendaklah ditutup. Pakaian
model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat,
 memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah dikenakan.
Pakaian kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat.
- Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut serta – jika relevan –
janggut dan kumis;penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju; penutup
muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau model
celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki leher tinggi,
hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas
serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana hendaklah diselipkan ke
dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian
pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu
menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.
BANGUNAN DAN FASILITAS
Pasokan udara yang disaring hendaklah dapat menjaga perbedaan tekanan positif dan aliran
udara ke area sekelilingnya yang berkelas kebersihan lebih rendah pada seluruh kondisi
“operasional” dan hendaklah dapat membilas area tersebut dengan efektif. Ruang
bersebelahan dengan kelas kebersihan yang berbeda hendaklah mempunyai perbedaan
tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan).
STERILISASI
Sterilisasi dapat dicapai dengan penggunaan panas basah atau panas kering, dengan radiasi
pengionan, dengan etilen oksida atau dengan filtrasi yang dilanjutkan dengan pengisian
secara aseptis ke dalam wadah akhir yang steril.
- Sterilisasi akhir : Produk yang ditujukan untuk menjadi steril, bilamana memungkinkan,
hendaklah diutamakan disterilisasi akhir dengan cara panas dalam wadah akhir. Bila
sterilisasi cara panas tidak memungkinkan karena stabilitas dari formula produk hendaklah
dipakai metode sterilisasi akhir yang lain setelah dilakukan filtrasi dan/atau proses aseptis.
- Sterilisasi Cara Panas : Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah dicatat pada suatu lembar
pencatat waktu/suhu dengan skala yang cukup besar atau dengan alat perekam yang
mempunyai akurasi dan presisi yang dapat diandalkan.
- Sterilisasi Cara Panas Basah : Produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan
disterilkan hendaklah dibungkus dengan bahan yang memungkinkan penghilangan udara
dan penetrasi uap, tapi dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua bagian
muatan hendaklah bersentuhan dengan agen pensteril pada suhu dan waktu yang
disyaratkan.
- Sterilisasi Cara Panas Kering : Sterilisasi cara panas kering cocok untuk cairan nonair atau
serbuk kering. Proses ini hendaklah dilakukan dengan menyirkulasikan udara dalam
 chamber dan menjaga tekanan positif untuk mencegah udara nonsteril masuk. Udara yang
masuk hendaklah melalui filter HEPA. Bila proses ini juga digunakan untuk
menghilangkan pirogen, uji tantang menggunakan endotoksin hendaklah dilakukan
sebagai bagian dari validasi.
- Sterilisasi Cara Radiasi : Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan
dan produk yang peka terhadap panas. Banyak obat dan bahan pengemas peka terhadap
radiasi, sehingga metode ini hanya dipakai jika terbukti tidak berdampak merusak yang
dibuktikan melalui eksperimen. Biasanya radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai metode
sterilisasi.
- Sterilisasi dengan Etilen Oksida : Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklah dibuat catatan
yang mencakup waktu yang digunakan untuk menyelesaikan siklus sterilisasi, tekanan,
suhu dan kelembaban chamber sterilisasi selama proses dan konsentrasi gas serta jumlah
gas yang digunakan. Suhu dan tekanan hendaklah dicatat pada lembar pencatat selama
siklus berlangsung. Catatan ini hendaklah merupakan bagian dari catatan bets.
PENGAWASAN MUTU
Kepastian sterilitas dari produk jadi diperoleh melalui validasi siklus sterilisasi untuk produk
yang disterilisasi akhir, dan melalui “media fill” untuk produk yang diproses secara aseptis.
Catatan pengolahan bets dan, dalam hal proses aseptis, catatan mutu lingkungan, hendaklah
diperiksa sejalan dengan hasil uji sterilitas. Prosedur pengujian sterilitas hendaklah divalidasi
untuk produk yang berkaitan. Metode farmakope harus digunakan untuk validasi dan kinerja
pengujian sterilitas.
Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi (WFI), produk antara dan produk jadi hendaklah
dipantau terhadap endotoksin dengan menggunakan metode farmakope yang diakui dan
tervalidasi untuk tiap jenis produk. Untuk larutan infus volume-besar, pemantauan air atau
produk antara hendaklah selalu dilakukan sebagai pengujian tambahan terhadap pengujian
yang dipersyaratkan dalam monografi produk jadi yang disetujui. Bila terdapat kegagalan uji
sampel, penyebab kegagalan hendaklah diinvestigasi dan dilakukan tindakan perbaikan bila
diperlukan.