Overlap syndrome: Pernyataan The International Autoimmune

Hepatitis Group (IAIHG) pada Isu Kontroversial

Kirsten Muri Boberg1,⇑, Roger W. Chapman2, Gideon M. Hirschfield3, Ansgar W. Lohse4,
Michael P. Manns5, Erik Schrumpf1, on behalf of the International Autoimmune Hepatitis Group
1Clinic for Specialized Medicine and Surgery, Oslo University Hospital, Oslo, Norway; 2Gastroenterology Unit, John Radcliffe Hospital,
Headington, Oxford, United Kingdom; 3Liver Centre, Toronto Western Hospital, Department of Medicine, University of Toronto,
Toronto, Canada; 4Department of Medicine, University Medical Centre Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany;
5Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Medical School of Hannover, Hannover, Germany

Beberapa pasien dengan penggunaan tersebut dan belum

penyakit hati autoimun hadir dengan terbukti sebagai alat efisien untuk
keadaan overlap/tumpang tindih tujuan ini. Beberapa pasien dengan
(mis. hepatitis autoimun (AIH), kondisi overlap antara gangguan
primary biliary cirrhosis (PBC), dan kolestatik dan hepatitis menunjukkan
primary sclerosing cholangitis manfaat dengan pengobatan
(PSC)), dan secara umum kombinasi asam ursodeoxycholic dan
diklasifikasikan memiliki overlap imunosupresan, tetapi strategi ini
syndrome atau tumpang tindih. tidak berdasarkan bukti, dan
Definisi standar dari overlap tampaknya tidak adil untuk
syndrome sendiri masih kurang. menentukan kelompok diagnostik
Tujuan dari penulisan ini oleh baru dalam hal ini.
International Autoimmune Hepatitis IAIHG menunjukkan bahwa
Group (IAIHG) adalah untuk pasien dengan penyakit hati
mengevaluasi jika perlunya alasan autoimun harus dikategorikan sesuai
yang penting dalam dengan kondisi yang mendominasi
mengklasifikasikan keadaan sebagai AIH, PBC, dan PSC/ PSC
overlapping antara penyakit hati saluran kecil, dan keadaan overlap
autoimun sebagai suatu diagnosis ping pada penyakit tersebut tidak
yang terpisah. dianggap sebagai sebuah diagnosis
Sistem penilaian IAIHG untuk yang berbeda. Sistem penilaian
diagnosis AIH telah banyak IAIHG seharusnya tidak digunakan
digunakan untuk mendiagnosis untuk membentuk subkelompok
overlap syndrome, tetapi ternyata pasien.
tidak dimaksudkan untuk
 Pasien PBC dan PSC dengan menerbitkan tiga laporan kriteria
gejala AIH harus dipertimbangkan untuk diagnosis AIH. Laporan awal
untuk pengobatan imunosupresif. menyediakan satu set kriteria
Karena prevalensi yang rendah dari deskriptif dan juga sistem penilaian
overlap syndrome, uji terapeutik untuk digunakan bersama dengan
intervensi prospektif tidak dapat kriteria deskriptif pada kasus yang
diharapkan untuk masa mendatang. sulit atau ketika penilaian yang lebih
obyektif diperlukan [6]. Kriteria
Pendahuluan
tersebut kemudian direvisi untuk
Beberapa pasien penyakit hati meningkatkan spesifisitas diagnostik
autoimun memiliki karakteristik AIH [7]. Overlap AIH dengan PBC,
penyakit liver kolestatik dan primary PSC, atau penyakit Wilson diakui
billiary cirrhosis (PBC) atau primary sebagai suatu hal yang menarik dan
sclerosing cholangitis (PSC) dan merupakan suatu masalah diagnostik
hepatitis autoimun (AIH). Hal yang sulit dan harus ditangani oleh
tersebut dapat menyulitkan kolaborasi internasional [6,7].
klasifikasi dan umumnya ditetapkan Kriteria diagnostik sederhana untuk
sebagai Overlap syndrome. AIH baru-baru ini diterbitkan, tetapi
Meskipun kriteria overlap masih perlu divalidasi [8]. Sementara itu,
kurang akan tetapi berbagai definisi sistem penilaian IAIHG telah
telah ditetapkan istilah AIH – PBC diterapkan secara luas untuk
overlap, kolangitis autoimun, dan menentukan overlap meskipun
AIH – PSC overlap sebagian besar sebenarnya tidak ditujukan untuk
digunakan sebagai entitas diagnostik, penggunaan seperti itu.
dibedakan dari AIH, PBC, dan PSC Tujuan dari laporan ini oleh
klasik. Dikarenakan kurangnya IAIHG adalah untuk mengevaluasi
standarisasi dan variasi pada jika memang ada alasan penting
penelitian ini, karakteristik yang untuk mengklasifikasikan kondisi
digunakan beragam. overlap antara penyakit hati
International Autoimmune autoimun sebagai suatu sindrom
Hepatitis Group (IAIHG) diagnostik terpisah, atau alternatif
lain yang seharusnya dianggap AIH: diagnosis dan gejala yang
sebagai varian dari penyakit klasik. mungkin overlap dengan PBC atau
PSC
Diagnostik dan heterogenitas dari
AIH terjadi pada semua
AIH, PBC dan PSC
kelompok umur. Pasien umumnya
AIH, PBC, dan PSC semuanya usia muda atau setengah baya, tetapi
memiliki gejala yang sekitar 20% orang dewasa dengan
menggambarkan pola dasar pasien AIH hadir setelah usia 60 tahun [10-
dalam setiap gangguan. Di sisi lain, 12]. Mayoritas (60-75%) dari pasien
gangguan klasik tidak bersifat adalah perempuan. Pasien AIH khas
homogen, dan pasien dalam setiap dengan peningkatan level serum
diagnosis dapat memiliki berbagai aminotransferase (sering meningkat
macam klinis, biokimia, serologis, 3-10 kali lipat), ditandai
dan temuan histologis (Tabel 1). hypergammaglobulinemia (biasanya
Berbagai variasi dalam setiap IgG), titer auto-antibodi positif, dan
gangguan tersebut dapat membuat temuan histologis dari Hepatitis
diagnosis banding dan mengarahkan interfaces dan infiltrasi sel plasma
dokter untuk menggunakan diagnosis portal [10,11]. Gejala mungkin tidak
overlap syndrome. Hal tersebut spesifik dengan berbagai tingkat
perlu diperhitungkan bahwa ada keparahan, termasuk kelelahan,
batasan untuk kekuatan, validitas, malaise, anoreksia, mual, dan sakit
dan reproduktifitas sebuah tes perut. Beberapa pasien mengalami
diagnostik dan gejala penyakit pada ikterus dan pruritus [11,13]. Temuan
satu pasien dapat berubah dari waktu klinis mungkin normal atau terdiri
ke waktu dan berubah setelah dari ikterus, hepatomegali,
pengobatan. [9]. Kemudian, kelainan splenomegali, dan tanda-tanda sirosis
hati yang diinduksi obat bisa hati.
dikaitkan dengan berbagai presentasi Peningkatan serum
yang harus dipertimbangkan dalam aminotransferase merupakan temuan
diagnosis banding. biokimia utama, peningkatan kadar
bilirubin dan aktivitas alkalin
fosfatase (ALP) yang cukup tinggi konvensional dan kemudian sangat
mungkin dapat juga dilihat [14,15]. berguna untuk menegakkan
Sirkulasi auto-antibodi mewakili diagnosis. pANCA ditemukan pada
tanda AIH dan termasuk antibodi 50-96% pasien dengan AIH-1.
antinuklear (ANA), antibody otot Sekitar 10% pasien AIH tidak
halus (SMA), anti-aktin antibodi, memiliki antibodi tersebut namun
antibodi terhadap mikrosom hepar tidak menghalangi diagnosis [6,11].
ginjal 1 (anti-LKM-1), antibodi Sebagian besar antibodi juga dapat
terhadap antigen sitosol hepar tipe 1 dideteksi pada pasien dengan
(anti-LC1), antibodi terhadap antigen penyakit hati lainnya [10]. Bahkan
hepar terlarut/hepar pankreas (anti- anti-SLA/LP tidak sepenuhnya
SLA/LP), dan perinuclear spesifik untuk AIH dan juga telah
antineutrophil cytoplasmic terdeteksi dalam kasus PBC atau
antibodies (pANCA) (sering atipikal: PSC, meskipun berhubungan dengan
perinuclear anti-neutrophil antibody gejala AIH [19-23].
(pANNA)) [11,16]. Perbedaan pola Diagnosis definitif AIH tidak
antibodi telah menyebabkan dapat ditegakkan tanpa biopsi hati
diskriminasi antara dua subtipe AIH [7,10]. Bagaimanapun, tidak ada
[7,10,11,15,17,18]. Titer yang teman histopatologi yang spesifik
signifikan (P1: 40) ANA dan/atau dan hepatitis interface dapat menjadi
SMA ada pada 70-80% pasien (AIH bagian dari sprektum penyakit hati
tipe 1). Anti-LKM-1 terdeteksi dalam lain [6,10]. Diagnosis AIH tidak bisa
3–4% kasus AIH (AIHtipe 2) ditegakkan ketika ditemukan
bersama dengan anti-LC1, tetapi gambaran patologis atau granuloma
biasanya tidak ada ANA dan SMA. saluran empedu [7], tetapi beberapa
Anti-SLA/LP terdeteksi pada 10- cedera bilier dapat diamati
30% kasus. Anti-SLA/LP paling [5,7,15,24-26]. Dalam histologis
sering ditemukan pada kasus AIH-1 kelainan saluran empedu, adanya
atau AIH-2, tetapi bisa juga dilihat di fibrosa atau pleomorfik kolangitis
antara 20-30% pasien AIH yang tidak membedakan pasien dengan
negatif terhadap antibodi hepatitis kronis dari pasien dengan
PBC atau PSC [27]. Apalagi PBC: diagnosis dan kondisi yang
sebanyak 20 pasien (24%) dari 84 mungkin overlap dengan AIH
pasien yang dianggap AIH klasik, Tipe khas pasien PBC adalah
mengalami perubahan biliaris, perempuan dalam kelompok usia 30–
termasuk kolangitis destruktif pada 6 65 tahun, dengan tanda-tanda
pasien (30%), duktopenia pada 4 biokimia kolestasis dan AMA positif,
pasien (20%), dan kolangitis non- menjadi asimtomatik atau menderita
destruktif pada 10 pasien (50%) [28]. kelelahan atau pruritus [30]. PBC
Pasien-pasien tersebut tidak didiagnosis pada anak-anak.
memiliki anti-mitochondrial Diagnosis dapat dibuat pada pasien
antibody (AMA) negatif dan tidak yang mengalami peningkatan kadar
menunjukkan ciri klinis yang khas ALP minimal 6 bulan dan kombinasi
atau respon pengobatan. Ketika dengan kehadiran AMA (P1: 40)
kemungkinan mengarahkan PBC [31,32]. Biopsi hati tidak diperlukan,
pada pasien AIH dengan cedera tetapi mungkin berguna untuk
saluran empedu, namun setelah menilai aktivitas inflamasi dan
ditatalaksana, kemudian disimpulkan staging penyakit [31]. Serum
bahwa pasien tersebut tidak memiliki aminotransferase biasanya hanya
gambaran dari PBC [29]. sedikit lebih tinggi, sedangkan
Adanya keterlibatan biliaris konsentrasi IgM biasanya meningkat.
pada AIH tidak harus mengubah AMA dengan titer yang tinggi
diagnosis [10,29], tetapi pemeriksaan muncul sekitar 95% dari pasien PBC.
kolangiografi yang memadai AMA ini diarahkan terhadap
seharusnya dipertimbangkan pada acetyltransferases dari membran
pasien seperti itu. Perubahan mitokondria bagian dalam; lebih dari
histologis bilier, termasuk kerusakan 90% dari serum memiliki spesifisitas
saluran empedu, kolangitis akut dan / untuk subunit E2 dari dehidrogenase
atau kronis, dan pola biliaris hepatitis piruvat kompleks (PDC-E2). Pola
periportal, juga telah dicatat pada AMA ini sangat spesifik untuk PBC.
31% anak-anak dengan AIH [13]. Titer ANA
Karakteristik AIH PBC PSC
Jenis Kelamin Perempuan 60-70 % Perempuan > 90 Perempuan :30-
% 35 %
Usia Semua usia Usia 30-65 Khususnya usia
Usia rata-rata 45 tahun 30-50 tahun,
tahun Tidak semua usia
didiagnosis
pada anak-anak
Aminotransferase Meningkat, seringnya Normal atau Normal atau
3-10 kali, bisa normal sedikit sedikit
atau meningkat meningkat meningkat
sedikit
Alkalin Penigkatan dapat sedang-sangat sedang-sangat
Phospatase dilihat meningkat meningkat,
biasnya 3x ULN
tapi variabel
levelnya dapat
normal
Billirubin Peningkatan variabel Variabel Variabel
meningkat tapi meningkat tapi
normal dalam normal dalam
mayoritas mayoritas
diagnosis diagnosis
Immunoglobulin Hipergammaglobulin, IgM sering IgG meningkat
khususnya meningkat hingga ^1 %
peningkatan IgG IgM meningkat
(biasanya meningkat hingga 45 %
1.2-3.0 x ULN)
Autoantibodi
ANA Titer signifikan (≥1: ANA > 30% ANA pada 8-
40) ANAdan / atau (anti-gp210 dan 77%
SMA di 70-80% anti-Sp100
sangat spesifik)
SMA Mungkin ada 0-83 %
Anti-LKM 3-4%
Anti-SLA/P 10-30% Mungkin Mungkin
terdeteksi terdeteksi
pANCA pANCA dalam 50- 26-94%
96%(sering atipikal,
pANNA)Autoantibodi
konvensionaltidak
terdeteksi hingga 10%
AMA AMA dalam titer AMA dalam 90- Biasanya positif
rendah kadang- 95% (AMA
kadang terlihat(Pola anti-PDC-E2
AMA anti-PDC-E2 yang sangat
jarang terdeteksi) spesifik)
Biopsi Hati
Hepatitis Biasanya ada Pada kasus Beberapa kasus
Interface tertentu tertentu
Inflamasi Portal Infiltrasi sel plasma Infiltrasi sel Infiltrasi sel
portal plasma portal plasma portal
Perubahan bilier Pada kasus tertentu tipikal Tipikal
Granuloma Atipikal Cenderung PBC Atipikal tapi
perlu diobservasi
Cholangiografi Normal atau tanda Normal atau Temuan
sirosis hati tanda sirosis karakteristik,
hati diagnostikPSC.
Kolangiografi
normal
padasaluran kecil
PSC
IBD Jarang terkait dengan Jarang Ada hingga 80%
AIH.PSC harus berhubungan
dikecualikan dengan PBC

positif ditemukan setidaknya 1/3 membran glikoprotein pori nuklir

dari kasus [31,33]. Antibodi melawan (antigp210) dan melawan protein
nuklir Sp100 (anti-Sp100) yang
memiliki spesifisitas tinggi (> 95%) PSC: diagnosis dan gejala yang
untuk PBC [34]. Biopsi hati mungkin overlap dengan AIH
diperlukan untuk diagnosis PBC Pasien PSC khasnya adalah
[35]. laki-laki berusia 30-40 tahun dengan
Pasien PBC dengan AMA inflammatory bowel disease (IBD)
negatif identik dengan pasien AMA yang memperlihatkan penanda serum
positif [36]. AMA positif pada titer kolestasis [31,45]. Sekitar setengah
yang rendah dianggap tidak spesifik dari pasien tidak menunjukkan gejala
meski pasien yang diamati memiliki [46]. Ketika muncul, gejala paling
kriteria diagnostik AIH [37-41]. umum adalah kelelahan, pruritus,
AMA spesifik seperti pada anti- nyeri perut kanan atas, dan penyakit
PDH-E2, dapat dideteksi pada kasus kuning. PSC berbeda dari AIH dan
AIH minor. [15] PBC pada 2/3 pasien dengan
Generasi epitel duktus biliaris mayoritas laki-laki. Usia rata-rata
dengan obliterasi fokal dan saat diagnosis adalah antara 30 dan
granuloma disebut sebagai “florid 40 tahun, tetapi PSC dapat
duct lesion” yang menandakan PBC, didiagnosis pada semua usia
namun tidak muncul beragam. termasuk masa kanak-kanak [46].
Granuloma kolangitis muncul hanya Diagnosis ditegakkan
pada 32% dari 258 biopsi pada berdasarkan karakteristik
pasien PBC [42]. limfosit hepatitis kolangiografi [45]. Magnetic
interface yang berat terdapat sekitar resonance cholangiography (MRC)
25-30% dari kasus PBC [15,43,44]. direkomendasikan sebagai prosedur
Gambar histologis mungkin tidak diagnostik awal [31,47]. PSC
selalu berbeda dengan kondisi lain dikaitkan dengan IBD, paling sering
seperti AIH dan PSC. Dalam adalah kolitis ulseratif, sekitar 80%
penilaian biopsi hati, keterbatasan kasus ditemukan pada pasien di utara
karena ukuran biopsi dan kesalahan Eropa. IBD juga telah dijelaskan
pengambilan sampel harus selalu pada pasien denganAIH dan PBC,
diperhatikan. jadi asosiasi tidak sepenuhnya terkait
dengan PSC [48-50]. Namun, PSC Fibrosis periduktal mengarah
harus dicari secara hati-hati pada pada PSC, tetapi tidak selalu ada,
pasien dengan IBD dan memiliki dalam beberapa kasus, biopsi hati
kelainan hati. mungkin normal. Hepatitis interface
Peningkatan serum ALP meningkatkan kemungkinan
(biasanya peningkatan 3 kali lipat) diagnosis AIH. Ketika biopsi hati
merupakan temuan biokimia di PSC dari 105 pasien PSC dinilai
[45,46,51]. Aminotransferase sering menggunakan sistem penilaian
meningkat. Konsentrasi bilirubin IAIHG, perubahan biliaris sangat
normal pada sebagian besar pasien dominan. Namun, 35 (33%) kasus
saat diagnosis, tetapi biasanya mencapai skor positif untuk
meningkat atau berfluktuasi selama gambaran histologis yang mirip
perkembangan penyakit. IgG dan dengan AIH [52]. Biopsi hati tidak
IgM meningkat hingga 61% dan 45% dibutuhkan untuk mendiagnosis PSC
kasus [45,52]. Titer auto-antibodi pada pasien dengan abnormalitas
positif merupakan hal umum, cholangiogram [31,47].
termasuk ANA (8–77%), SMA (0– PSC berhubungan dengan
83%), dan pANCA (26-94%) IBD, tersering adalah kolitis
[45,53,54]. Titer antibodi biasanya ulseratif, hampir 80% kasus pada
lebih rendah daripada AIH, tetapi pasien di Eropa Utara. IBD juga
kehadiran mereka dapat ditemukan pada pasien dengan AIH
menyebabkan dilema diagnostik, dan PBC [48-50]. PSC harus
setidaknya hingga konfirmasi dari diperhatikan pada pasien dengan
kolangiografi atau mengecualikan patologi hepar dan yang sedang
PSC. mengalami IBD.
Temuan histologi pada PSC Peningkatan serum ALP ()
biasanya terdapat inflamasi traktuus merupakan karakteristik biokimiawi
portaldengan inflitasi limfosit pada yang ditemukan pada pasien PSC
saluran empedu dan duktus [45,46,51]. Aminotransferase sering
proliferasi [55]. mengalami peningkatan. Konsentrasi
bilirubin normal pada sebagian
pasien, tetapi meningkat selama mendiagnosis PSC dengan adanya
perjalanan penyakit. IgG dan IgM abnormalitas cholangiogram [31,47].
meningkat pada 61%-45% kasus.
Gangguan terkait AIH, PBC, dan
Sering ditemukan auto-antibodi
PSC
positif termasuk ANA (8-77%), SMA
(0-83%) dan pANCA (26-94%) Penyakit lain dengan
[45,53,54]. Titer antibodi biasanya autoimun umumnya berhubungan
lebih rendah pada AIH, namun hal dengan AIH [11], tetapi juga dapat
tersebut dapat menjadi suatu dilema didiagnosis bersamaan dengan PBC
dalam diagnosis, sampai dapat [30] atau PSC [56] dan karena itu,
dikonfirmasi dengan kolangiografi tidak memberikan petunjuk diagnosis
untuk menyingkirkan PSC. diantara tiga gangguan tersebut.
Temuan histologi pada PSC Fenomena Raynaud’s, sindrom sicca,
adalah inflamasi pada traktus porta scleroderma, dan CREST sindrom
dengan infiltrasi limfosit pada duktus sebagian besar terkait dengan PBC
biliaris dan proliferasi duktus [55]. [5].
Fibrosis periductal bersifat sugestif
Karakteristik overlap dijelaskan
pada pasien PSC, tetapi tidak selalu
dalam kelompok pasien
ada, dalam beberapa kasus, biopsi
hati mungkin normal. Apalagi, Dalam sebagian besar kasus,
hepatitis interface ditemukan maka yang disebut overlap syndrome
meningkatkan kemungkinan adalah antara AIH dan PBC atau AIH
diagnosis AIH. Biopsi hati dari 105 dan PSC (Gbr. 1). Hal yang tumpang
pasien PSC dinilai menggunakan tindih berupa gejala, temuan klinis,
yang sistem penilaian IAIHG, tes biokimia, berbagai temuan
perubahan biliaris sangat dominan, imunologi, serta histologi. Beberapa
namun, 35 (33%) kasus mencapai jenis hubungan antara gangguan hati
skor positif untuk gambaran autoimun pada pasien yang sama
histologis yang mirip dengan AIH dijelaskan sebagai berikut:
[52]. Biopsi hati tidak perlu dalam 1. Presentasi berurutan dari dua
gangguan: hal ini didukung oleh
 laporan kasus secara konsekutif
pada karakteristik dua penyakit.
2. Kehadiran dari dua penyakit
yang berbeda secara bersamaan:
penyakit autoimun sering
dikaitkan satu sama lain (sekitar
5–10% kasus), dan dapat
Gambar. 1. Hubungan antara klinis
dikatakan bahwa seseorang yang
PBC, PSC, dan AIH. Tergantung
menderita satu penyakit
pada kriteria diagnostik dan populasi
autoimun rentan untuk terkena
penelitian, * 2–19% pasien dengan
sakit yang lainnya.
PBC dan ¤7-14% pasien dengan PSC
3. Adanya perubahan patologis
telah dilaporkan memiliki gambaran
antara dua gangguan, tanpa
yang overlap dengan AIH. Overlap
batasan yang jelas dan overlap
tersebut terkait dengan gejala,
diposisikan di sentral
temuan klinis, tes biokimia, berbagai
4. Overlap syndrome memiliki
temuan imunologi, serta histologi.
perbedaan tersendiri dengan
berbagai manifestasi autoimun Overlap antara PBC dan AIH
pada individu yang rentan.
Pasien dengan gambaran
5. Kehadiran satu gangguan utama
overlap pada PBC dan AIH telah
yang juga memiliki satu atau
lama diketahui [57,58]. Seri pasien
lebih karakteristik dari gangguan
selanjutnya telah dideskripsikan dari
yang lain: hal tersebut telah
berbagai belahan dunia
didukung oleh mayoritas
[22,23,44,59–71]. Para pasien telah
peneliti.
diidentifikasi dengan beberapa cara.
Beberapa penelitian telah
mensyaratkan kehadiran setidaknya
dua dari tiga kriteria spesifik dari
setiap gangguan [61]. Kriteria PBC
termasuk(i) Level ALP setidaknya
dua kali - atau level c-glutamyl
transpeptidase (cGT) setidaknya
lima kali dari batas atas normal, (ii)
positif AMA, dan (iii) biopsi hati
menunjukkan lesi saluran empedu,
dan kriteria AIH terdiri dari (i)
tingkat alanine transaminase
(ALT)setidaknya lima kali batas atas
normal, (ii) tingkat IgG setidaknya
dua kali batas atas dari anti-SMA
normal atau positif, dan (iii) biopsi
hati dengan periportal sedang atau
periseptal limfositik dengan sedikit
nekrosis.
Kriteria ini dimasukkan
dalam European Association for the
Study of the Liver (EASL) sebagai
manajemen penyakit hati kolestatik,
tetapi dengan penekanan pada bukti
histologis hepatitis interface adalah
hal wajib dalam diagnosis PBC-AIH
overlap [31].

Tabel 2. Studi terpilih mengenai Overlap PBC-AIH dan PSC-AIH.

Kriteria diagnosis Referensi Nomor Pasien Proporsi (%)
untuk kondisi pasien
overlap
Setidaknya 2 dari [61] [63] 130 - 331 4.8 – 9.2% PBC-
3 kriteria PBC AIH
dan AIH
Kriteria IAIHG [23] [44] [66] [70] 137 - 368 2.1 – 19% PBC-
yang direvisi [71] AIH
diterapkan pada
pasien PBC
Kriteria IAIHG [7]*[70] [82] [83] 113 - 221 7.4 – 14% PSC-
yang direvisi AIH
diterapkan pada
pasien PSC
* Menyajikan hasil penerapan sistem penilaian IAIHG yang telah direvisi ke
kelompok pasien PSC yang sebelumnya diberi skor [52] sesuai dengan sistem
IAIHG yang asli.

Dalam dua penelitian terbesar Kriteria PBC, prevalensi PBC-AIH

menggunakan kombinasi AIH- dan tumpang tindih di antara pasien
PBC berada di kisaran 4,8-9,2% suatu klinis yang berbeda. Dalam
[61,63] (Tabel 2). Dalam penelitian sebuah studi dari Jerman,20 pasien
menerapkan sistem penilaian IAIHG yang memiliki overlap syndrome dari
yang sudah direvisi, temuan PBC– PBC dan AIH, dibandingkan dengan
AIH tumpang tindih sangat 20 pasien dengan tipikal AIH dan
bervariasi, dari 2,1% hingga 19% PBC [22]. Kasus tumpang tindih
(Tabel 2). Setelah penghapusan skor dipilih berdasarkan temuan biokimia
untuk jenis kelamin perempuan atau dan serologis, atau pada gambaran
kehadiran gangguan autoimun histologis. Penulis menyimpulkan
lainnya pada salah satu penelitian bahwa semua kasus overlap adalah
telah diidentifikasi 19% dengan kasus PBC yang telah berkembang
overlap, prevalensi berkurang menjadi gambaran hepatitis dan
menjadi 4% [44]. Pengamatan ini kondisi ini harus diistilahkan sebagai
mengilustrasikan bahwa beberapa PBC dengan AIH sekunder [22].
parameter dalam sistem penilaian Perubahan diagnosis dapat
memberikan skor positif untuk diamati selama masa follow-up. Di
gambaran yang umum untuk AIH antara 35 pasien dengan jenis PBC
dan PBC. yang diidentifikasi dalam studi di
Beberapa laporan Swedia, transisi antara varian PBC
menunjukkan bahwa kasus overlap dari waktu ke waktu telah diamati,
tidak menggambarkan perbedaan tetapi diagnosis tetap tidak berubah
secara signifikan dari gangguan pada 16 dari 25 kasus AIH-PBC
klasik. Dalam penilaian sindrom overlap [69]. Sebaliknya, dalam studi
varian sesuai dengan sistem penilaian di Jepang, kebanyakan pasien dengan
IAIHG dimana diantara 225 pasien AIH-PBC overlap berevolusi jadi
dengan AIH, PBC, atau PSC, 18% AIH atau PBC, dengan hanya 0,8%
pasien memiliki karakteristik pasien yang didiagnosis sebagai
penyakit hati autoimun kedua [62]. strict AIH – PBC overlap [66].
Namun, tidak ada karakteristik Sistem penilaian IAIHG yang
spesifik yang dapat diidentifikasi disederhanakan didasarkan pada
serta membedakan jenis ini sebagai kehadiranauto-antibodi, IgG,
gambaran histologis AIH, dan bisa diprediksi dari karakteristik awal
pengecualian hepatitis virus [8]. dan respon awal untuk asam
Dengan menerapkan skor ini ursodeoxycholic (UDCA). Atau,
pada368 pasien PBC, proporsi PBC dapat terjadi setelah diagnosis
klasifikasi PBC-AIH overlap AIH [74].
berkurang dari 12% dengan kriteria
AMA negatif PBC
IAIHG yang direvisi [7] hingga
6%[71]. Hal Ini merupakan contoh Beberapa pasien memiliki
lain tentang bagaimana frekuensi gambaran klinis dan histopatologi
tumpang tindih tergantung pada dari PBC, tetapi negatif AMA dan
definisi penyakit. Prognosis lebih paling sering memiliki ANA.
buruk pada pasien yang memenuhi Kelompok ini, oleh beberapa orang,
kriteria baru dibandingkan dengan telah diklaim mewakili entitas yang
mereka yang hanya memenuhi terpisah, sering disebut kolangitis
kriteria lama, dan penulis autoimun. Namun, pandangan
menyarankan bahwa sistem penilaian mayoritas bahwa pasien ini memiliki
yang disederhanakan lebih spesifik varian PBC, paling baik dianggap
dalam mengenali pasien dengan sebagai AMA negatif PBC
PBC-AIH overlap syndrome. [3,31,61,75–77].
Sebuah sistem penilaian untuk PBC
Overlap antar PSC dan AIH
yang dapat digunakan dalam
kombinasi dengan Skor IAIHG yang Diagnosis PSC saluran besar
direvisi untuk membedakan PBC dari harus selalu ditetapkan dengan
PBC-AIH overlap juga telah temuan kolangiografi. Gambaran
diusulkan [64]. lainnya mungkin kurang khas. Pada
Pada pasien PBC, gambaran AIH pasien dengan diagnosis pasti PSC,
juga telah dijelaskan secara berurutan gambaran yang menyerupai AIH
[9,72,73]. Di antara 282 pasien PBC, dapat menyebabkan klasifikasi PSC-
AIH berkembang pada 12 pasien AIH overlap. Kondisi ini sering
(4,3%) setelah 6 bulan menjadi 13 terjadi pada anak-anak. Pasien
tahun [73]. Perkembangan AIH tidak mungkin mendapat manfaat dari
terapi imunosupresif saluran besar pasien mendapat skor untuk
PSC. gambaran AIH (Tabel 2).
Penderita dengan diagnosis
Overlap Saluran Besar PSC-AIH
asli AIH yang nantinya menjalani
Gambaran overlap antara
cholangiography dan terbukti
PSC dan AIH telah dijelaskan dalam
memiliki PSC, juga sering
laporan kasus kecil [78–81], tetapi
dipertimbangkan sebagai Overlap
juga dalam kelompok yang lebih
syndrome [83–85]. Kami akan
besar pada pasien PSC [23,52,62,82–
merekomendasikan penggolongan
84] (Tabel 2). Ketika 114 pasien PSC
pasien ini sebagai PSC, sebagai
dinilai menggunakan sistem
awalnya, gambaran kolangiografi
penilaian IAIHG asli,2% diberi skor
PSC tidak dikecualikan. AIH lebih
sebagai pasti dan 33% sebagai
jarang didiagnosis pada pasien
kemungkinan AIH [52]. Setelah
dengan diagnosis asli PSC [83,86].
penerapan sistem penilaian yang
direvisi untuk hal yang sama pada
Tumpang tindih PSC duktus minor-
pasien, 2% masih dinilai sebagai AIH
AIH
yang pasti, tetapi diagnosis Pasien yang datang dengan
kemungkinan AIH dikurangi menjadi gejala klinis dan biopsi hepar yang
9% [7]. Hasil serupa diperoleh dari kompatibel dengan PSC namun
penelitian terhadap 211 pasien PSC pemeriksaan cholangiogram
yang, menggunakan sistem nilai didapatkan hasil normal
original dimana AIH yang pasti ada diklasifikasikan sebagai PSC duktus
2% kasus dan kemungkinan dalam minor (intrahepatik) [87]. Mayoritas
19%, sedangkan dengan sistem yang pasien-pasien ini mengalami IBD
direvisi, kemungkinan diagnosis AIH (50-88% kasus). Pada penelitian
berkurang hingga 6% [82]. Dalam terdahulu 17 pasien yang didiagnosis
kelompok pasien PSC terbesar dengan AIH dan kolitis ulseratif,
dievaluasi menurut sistem yang diagnosis PSC ditegakkan pada 5
direvisi, secara keseluruhan 7-14% (42%) di antara 12 kasus yang
menjalani pemeriksaan kolangiografi
[49]. Pasien dengan dan tanpa
kelainan kolangiografi sebaliknya
tidak dapat dibedakan. Dapat
diperkirakan bahwa 7 kasus tanpa
cholangiografi PSC merupakan PSC
duktus minor (intrahepatik) dengan
ciri yang tumpang tindih dengan AIH
[48]. Atau, dapat dikatakan bahwa
penyakit tersebut adalah AIH dengan
beberapa perubahan pada saluran
empedu dan berhubungan dengan
kolitis ulserativa. Sebuah penelitian
baru-baru ini menyimpulkan bahwa
PSC duktus minor lazim ditemukan
di antara pasien dengan AIH dan
PSC yang bertumpang tindih. Tujuh
(27%) di antara 26 pasien PSC yang
memenuhi kriteria diagnosis AIH
(sistem IAIHG yang direvisi tetapi
tidak dikurangi skor untuk perubahan
saluran empedu) mengalami PSC
duktus minor [88]. Diagnosis PSC
duktus minor didasarkan pada MRC
yang normal pada 6 dari 7 kasus
tersebut, dan tidak dapat
dikesampingkan bahwa hasil ERC
mungkin telah menegakkan
diagnosis PSC duktur mayor pada
beberapa pasien ini.
PSC sangat berhubungan
dengan IBD, tidak seperti AIH.
Prevalensi IBD pada pasien dengan
overlap PSC-AIH telah dilaporkan
lebih tinggi dibandingkan pada
pasien dengan AIH saja [62] dan
sesuai dengan pasien dengan PSC
[82,83,89], membuat PSC menjadi
kemungkinan gangguan utama dalam
kasus-kasus ini. Munculnya AIH dan
kolitis ulseratif secara bersamaan
harus meningkatkan kemungkinan
diagnosis PSC. Studi MRC pada
pasien AIH telah menjadi hal yang
kontroversial karena membuktikan
jarangnya temuan perubahan yang
mencurigakan dari pemeriksaan
kolangiografi PSC [90] namun juga
ada yang sering (10%) [91]. PSC
harus dipertimbangkan pada pasien
AIH dengan pruritus, tes hepar
kolestatik, perubahan histologis
saluran empedu, dan pada mereka
yang menunjukkan respon yang
buruk terhadap terapi.
PSC dan AIH pada anak-anak
Karakteristik AIH tampak jauh
lebih sering pada PSC yang muncul
pada masa kanak-kanak dan remaja
dibandingkan pada orang dewasa.
Beberapa kesamaan dengan AIH
tercatat pada 13 anak dengan PSC
dalam laporan kasus sebelumnya berada dalam spektrum proses
[92] dan kemudian dijelaskan pada 9 penyakit yang sama [13]
ASC tampaknya menjadi
(28%) di antara 32 anak dengan PSC
diagnosis dampingan masa kanak-
[93]. Dalam sebuah studi prospektif
kanak dari kondisi tumpang tindih
termasuk 55 anak-anak yang
AIH-PSC pada orang dewasa, tetapi
menunjukkan hasil berupa bukti
memiliki prevalensi yang sama
penyakit hepar dan tes positif untuk
seperti AIH tipe 1 pada anak-anak
satu atau lebih auto-antibodi yang
[94]. Peneliti lain telah
bersirkulasi, 27 (49%) pasien
mengklasifikasikan pasien anak-anak
terbukti memiliki kelainan saluran
sebagai “sindrom tumpang tindih
empedu yang sesuai dengan PSC,
AIH-PSC” [95]. Dalam studi
dan sisanya 28 (51%) didiagnosis
lanjutan jangka panjang dari 52
dengan AIH [13]. Dari catatan yang
anak-anak dengan PSC, 35% (14/40
ada, 35% di antara pasien PSC tidak
dengan biopsi) memenuhi kriteria
memiliki perubahan histologis bilier
definite IAIHG atau probable AIH
dan kemungkinan besar akan
[96]. Para penulis ini menyarankan
didiagnosis dengan AIH jika
bahwa ekspresi PSC pada anak-anak
pemeriksaan kolangiografi belum
condong ke arah presentasi
dilakukan. Setengah (52%) dari 27
hepatikdaipada profil yang
pasien PSC secara pasti memenuhi
didominasi kolestatik pada orang
kriteria IAIHG dan setengah lainnya
dewasa. Meskipun demikian,
(49%) kemungkinan AIH. IBD lebih
kemungkinan PSC harus
sering terjadi pada kelompok ini
dipertimbangkan pada semua anak
dibandingkan pada pasien dengan
dengan AIH.
AIH saja. Para penulis
memperkenalkan istilah kolangitis Tumpang tindih antara PBC dan
sklerotik autoimun (ASC) untuk PSC
menunjuk kelompok anak-anak
Tumpang tindih antara PBC
dengan PSC yang juga memiliki
dan PSC hanya dijelaskan pada
temuan sesuai dengan AIH. Mereka
beberapa pasien [97,98]. Kedua
menyarankan bahwa AIH dan ASC
kondisi tersebut dapat dibedakan sebelumnya [100]. Berdasarkan
secara jelas dalam sebagian besar sistem skoring IAIHG, perbedaan
kasus. Namun, histologi hepar pada spesifik antara sindrom klinis
keduanya mungkin serupa [42], tumpang tindih dan pasien lain dalam
termasuk granuloma sebagai fitur spektrum penyakit heparautoimun
PSC [99], dan AMA kadang-kadang dengan diagnosis tunggal tidak dapat
bisa bernilai positif pada PSC. ditentukan, dan penelitian ini tidak
mendukung adanya anggapan
Studi internasional pasien dengan
overlap syndrome sebagai diagnosis
gangguan hepar autoimun
entitas yang berbeda. Sebuah
Atas nama IAIHG, sebuah penelitian baru-baru ini [101]
kelompok kerja internasional menyimpulkan bahwa kriteria yang
menerapkan sistem skoring IAIHG sebelumnya diajukan oleh
pada sekelompok besar pasien (n = Chazouillères et al. [61] dapat
479) dalam spektrum penyakit hepar mengidentifikasi pasien dengan
autoimun dari empat negara yang diagnosis klinis overlap syndrome
berbeda [70]. Di antaranya, 7% dari PBC-AIH dengan sensitivitas (92%)
PBC, dan 14% pasien PSC dinilai dan spesifisitas (97%) yangtinggi dan
sebagai AIH probable atau definite, bahwa kriteria ini lebih baik daripada
meskipun mereka tidak secara klinis kriteria yang telah yang direvisi [7]
dianggap sebagai kasus yang dan disederhanakan [8], yang dalam
tumpang tindih. Di sisi lain, hanya 7 hal ini adalah sistem skoring IAIHG.
(29%) pasien dengan sindrom Namun, kriteria ini tidak dapat
tumpang tindih yang didefinisikan mewakili konsensus internasional.
secara klinis dari AIH – PBC (n =
Adakah faktor patogenetik
18) atau AIH – PSC (n = 6) dinilai
bersama yang mempengaruhi fitur
sebagai AIH probable atau definite.
tumpang tindih antara penyakit-
Sensitivitas rendah dari sistem
penyakit hepar autoimun?
skoring untuk overlap syndrome
yang didefinisikan secara klinis Kesemua AIH, PBC, dan PSC
sesuai dengan hasil-hasil penelitian adalah bersifat kompleks yang mana
beberapa gen berperanserta bersama
dengan faktor lingkungan hingga
meningkatkan risiko penyakit [102].
Penyakit dengan faktor kerentanan
genetik bisa lebih cenderung
berkembang pada individu yang
sama. Atau, gen yang terkait dengan
satu gangguan tertentu dapat
mempengaruhi ekspresi klinis ketika
juga hadir pada pasien dengan
penyakit primer lain.
AIH, PBC, dan PSC terkait
dengan gen antigen leukosit manusia
(HLA) pada kromosom 6 [11.103-
105]. Dikarenakan kurangnya
klasifikasi yang tepat untuk pasien
dengan sifat tumpang tindih dan
langkanya kondisi seperti itu,
penelitian genetik sistematis dengan
jumlah yang cukup tidak mungkin
dilakukan. Temuan dari penelitian
sebelumnya menghasilkan hasil yang
sangat beragammaka karenanya
kesimpulan yg kuat tidak dapat
ditegakkan. Karakteristik HLA
haplotype AIH, HLA-B8, DR3, atau
DR4, ditemukanpada 17 dari 20
orang pasien dengan sifat tumpang
tindih antara PBC dan AIH, tetapi
hanya 4 dari 20 orang pasien dengan
PBC yangkhas [22]. Interpretasinya
bisa jadi bahwa HLA haplotype yang
biasa terlihat pada AIH dapat
memprovokasi respon hepatik yang
lebih kuat ketika hadir pada PBC
[22]. Di sisi lain, sebuah penelitian
terhadap 271 orang pasien dengan
AIH, PBC, atau PSC, menunjukkan
bahwa faktor risiko HLA umumnya
terbagi dan tidak mempengaruhi
manifestasi klinis penyakit primer
[106]. Jadi, pasien dengan asosiasi
HLA yang terbagi tidak memiliki
karakteristik “sindrom tumpang
tindih”. Dalam sebuah penelitian
pada anak-anak, HLA-DR3 lebih
sering pada AIH daripada pada
pasien yang ditandai sebagai ASC,
tetapi temuan itu secara statistik
tidak signifikan (p = 0,07) [13].
Karakteristik genetik penyakit
hepar autoimun akan lebih lanjut
diklarifikasi oleh asosiasi penelitian
genome [107.108]. Penyakit
kemudian dapat dibandingkan
dengan cara yang jauh lebih canggih
dan secaratepat. Dianggap adalah
sesuatu yang masuk akal untuk
berspekulasi bahwa overlap memang
mewakili entitas klinis yang
independen, dimana kerentanan
genetik mereka akan berbeda dari memastikan signifikansi dari
AIH, PBC atau PSC. pengamatan di atas atau untuk
Profil serologis yang unik pada
memperjelas lagiadanya
pasien yang dianggap mengalami
kemungkinan perbedaan lain dalam
tumpang tindih dapat mendukung
kerusakan yang diperantarai
gagasan bahwa mereka adalah entitas
kekebalan terhadap sel hepar
penyakit pada mereka sendiri, dan
dan/atau epitel bilier.
profil antibodi bisa berfungsi sebagai
penanda diagnostik. Dalam Apakah “sindrom tumpang
penelitian terbaru, antibodi anti- tindih” penting untuk dikenali
dsDNA secara signifikan lebih sering agar dapat menentukan terapi?
ditemukan dalam 15 kasus PBC-AIH
Imunosupresi (terutama
yang tumpang tindih (60%)
kortikosteroid oral) adalah terapi
dibandingkan pada 120 orang pasien
standar dan sangat efektif pada AIH,
PBC (4%) - dan 120 orang pasien
dan UDCA dianjurkan untuk
AIH (26%) (masing-masing <0,0001
mengurangi perkembangan penyakit
dan 0,01,) [ 109]. Kehadiran AMA
pada PBC [31]. UDCA belum
dan anti-dsDNA sangat spesifik
terbukti memiliki efek yang
(98%) untuk kondisi yang tumpang
menguntungkan pada prognosis PSC
tindih, diamati pada 47% yang
[31]. Tidak ada penelitian
mengalami tumpang tindih
randomized treatment yang luas pada
dibandingkan dengan hanya 2% dari
pasien dengan ciri PBC- atau PSC
kontrol. Perbedaan dalam
dan AIH, hanya terdapat laporan
imunoreaktivitashingga subset yang
retrospektif pada percobaan dalam
berbeda dari AMA antara pasien
sampel pasien kecil. Saat ini, tidak
dengan PBC dan overlap syndrome
ada rekomendasi berbasis bukti
PBC-AIH juga telah
untuk pengobatan kondisi tumpang
dianjurkansebagai potensi penting
tindih PBC-AIH atau PSC-AIH.
dalam membedakan kelompok-
kelompok ini [110]. Penelitian Pengobatan pasien PBC dengan
serologi lebih lanjut diperlukan untuk fitur AIH
 Beberapa penelitian telah selama rata-rata 18 bulan, yang
menunjukkan respon positif terhadap kemudian menghasilkan peningkatan
terapi imunosupresif pada pasien secara keseluruhan. Dalam penelitian
dengan sifat tumpang tindih antara lain, 20 orang pasien PBC dengan
PBC dan AIH ciri AIH diikuti selama rata-rata 6,4
[22,61,62,73,109,111,112], namun tahun, 16 orang di antaranya dirawat
penelitian juga telah menyarankan dengan steroid ± azathioprine di
bahwa pengobatan hanya dengan samping UDCA dengan respon
UDCA saja sudah cukup [63]. biokimia yang sangat baik [22].
Dalam sebuah penelitian
Respon biokimia yang
terhadap 12 orang pasien yang
menguntungkan untuk kombinasi
didefinisikan sebagai overlap
UDCA dan agen imunosupresif juga
syndrome PBC-AIH, sembilan orang
telah dilaporkan oleh penelitian lain
mengalami remisi selama terapi
[69,73,112,113]. Hasil sebuah
kortikosteroid [62]. Respon ini
laporan kasus memberikan kesan
sebanding dengan pada pasien AIH
efek menguntungkan dari terapi
definite. Pasien PBC-AIH bahkan
siklosporin A pada pasien yang
memiliki frekuensi perkembangan
resisten terhadap UDCA dan
yang lebih rendah ke arah sirosis
prednisolon [114].
dibandingkan dengan kasus AIH. Regimen pengobatan yang
Respon terhadap kortikosteroid berbeda secara retrospektif
dikaitkan dengan tingkat serum ALP dibandingkan dalam penelitian
kurang dari 2 kali lipat nilai lanjutan jangka panjang (median 7,5
referensi. Di antara 5 orang pasien tahun) dari 17 orang pasien PBC-
awalnya diobati dengan UDCA saja AIH yang tumpang tindih, ditentukan
dan 6 orang dengan prednisolon saja, secara ketat oleh kriteria yang
9 orang pasien (3 UDCA, 6 sebelumnya diusulkan oleh
prednisolon) memiliki hasil tes hepar kelompok ini [61.111]. Pengobatan
yang abnormal secara persisten [61]. lini pertama adalah UDCA sendiri
Mereka kemudian diberikan (11 orang pasien) atau UDCA
kombinasi UDCA dan prednisolon dikombinasikan dengan agen
imunosupresif (6 orang pasien, 4
orang menerima azathioprine sebagai
tambahan untuk kortikosteroid). Pada
kelompok UDCA, respon biokimia
dan fibrosis yang stabil atau menurun
diamati pada 3/11 pasien, sedangkan
sisanya 8/11 pasien adalah non-
responden dengan peningkatan
fibrosis. Pada kelompok yang
menerima kedua UDCA dan
imunosupresi, 4/6 pasien (semuanya
non-sirosis) mencapai respon
biokimia yang sempurna bersama
dengan fibrosis yang tidak berubah,
menunjukkan bahwa terapi
kombinasi adalah pilihan terbaik.
Dalam analisis histopatologi
biopsi hepar dari pasien PBC yang
diperoleh sebelum dan setelah 4
tahun terapi dengan UDCA, tingkat
keparahan bagian nekrosis limfositik
dan peradangan lobular pada entri
secara bermakna dikaitkan dengan
perkembangan fibrosis [43]. Hasil ini
menunjukkan bahwa pasien PBC
yang memiliki fitur histologis AIH
dan PBC lebih mungkin memiliki
perkembangan fibrosis yang cepat
dibandingkan mereka yang
tidak,serta bahwa pasien ini mungkin
memerlukan kombinasi UDCA dan
kortikosteroid. Laporan-laporan lain
juga mendukung efek dari hubungan
hepatitis dan tingkat serum aspartat
transaminase (AST) pada prognosis
pasien dengan PBC [115.116]. Hasil
klinis yang buruk pada pasien
dengan tumpang tindih ciri PBC dan
AIH (n = 26; rata-rata tindak lanjut
6,1 tahun) dibandingkan dengan
pasien dengan PBC saja (n = 109;
rata-rata tindak lanjut 5,4 tahun) juga
telah diamati [117] . Sebaliknya,
Joshi dkk. [63] menemukan bahwa
12 orang pasien PBC yang memiliki
ciri AIH menunjukkan respon
biokimia dan serologis yang mirip
dengan UDCA sebagai pasien PBC
biasa yang diobati dengan cara yang
sama selama 24 bulan. Mereka juga
mencatat bahwa ciri AIH di PBC
mungkin bersifat sementara pada
beberapa pasien. Dalam
perbandingan antara pasien dengan
PBC-AIH (n = 10) dengan kelompok
murni AIH (n = 238), kasus PBC-
AIH merespon kurang baik terhadap
terapi AIH standar, namun, hal ini
tidak mempengaruhi tingkat
kelangsungan hidup. [68].
Dengan dasar bahwa strategi
ini tidak berbasis bukti, pedoman
EASL terbaru merekomendasikan campuran AIH dan PSC mengalami
terapi kombinasi dengan UDCA dan remisi yang secara signifikan lebih
kortikosteroid pada pasien dengan jarang (2/9 pasien) dan mencapai
tumpang tindih PBC-AIH [31]. tahap akhir kematian berupa gagal
Sebagai pendekatan alternatif, hepar atau transplantasi hepar secara
disarankan bahwa UDCA dapat signifikan lebih sering [62].
menjadi terapi awal dan Kegagalan pengobatan juga sering
kortikosteroid ditambahkan jika (4/5 pasien) ditemukan dalam
belum diperoleh respon biokimia laporan lain [49]. Dalam sebuah
yang adekuat dalam jangka waktu 3 penelitian terhadap 9 orang pasien
bulan. AIH-PSC, semua dilaporkan
merespon terapi imunosupresif.
Pengobatan pasien PSC dengan
Remisi jangka panjang diperoleh
ciri AIH
dalam 3 kasus, tetapi 3 orang
Berbagai hasil terapi telah diantaranya menjalani transplantasi
dilaporkan pada pasien dengan ciri hepar setelah masing-masing 4
gabungan PSC dan AIH. bulan, 7 tahun, dan 9 tahun [83].
Perkembangan peningkatan klinis Dalam penelitian lain, respon parsial
dan biokimia setelah pengobatan diperoleh pada 3 dari 4 orang pasien
dengan kortikosteroid dan PSC-AIH yang diobati dengan
azathioprine, kadang-kadang steroid [82]. Menilai berdasarkan
dikombinasikan dengan UDCA, efek pada aminotransferase, respon
tercatat pada sejumlah kecil pasien yang baik juga disimpulkan dalam
dalam laporan sebelumnya 16/24 kasus tumpang tindih yang
[78,80,81]. Satu pasien tidak diobati dengan kortikosteroid dan
memiliki efek yang signifikan azathioprine (tacrolimus) [88].
terhadap prednison dan azathioprine, Dalam penelitian prospektif dari 7
namunmerespon pemberian orang pasien dengan overlap
siklosporin A [79]. Dibandingkan syndrome AIH-PSCdiobati dengan
dengan pasien dengan AIH klasik, prednisolon (dosis awal 0,5
bagaimanapun, pasien dengan mg/kg/hari, meningkat menjadi 10-
15 mg/hari) dan azathioprine (50-75 penyakit progresif diamati pada 16
mg/hari) plus UDCA (15-20 orang pasien dengan ciricampuran
mg/kg/hari), tercatat adanya respon kedua PSC dan AIH meskipun
biokimia yang menguntungkan [84]. terdapat perbaikan respon terapi
Selain itu, pasien mengalami kombinasi imunosupresif dan UDCA
peningkatan kelangsungan hidup dan biokimia awal [119]. Singkatnya,
dibandingkan dengan kelompok penelitian akan menunjukkan bahwa
paralel 34 orang pasien dengan PSC prognosis pasien PSC-AIH mungkin
klasik pada terapi UDCA (tindak lebih baik daripada pada pasien
lanjut 7-8 tahun). Sebuah penelitian dengan PSC klasik, tetapi lebih
retrospektif dari pasien PSC yang buruk daripada pada pasien dengan
diobati dengan kortikosteroid juga AIH saja [91.119.120].
Respon terhadap terapi
menyimpulkan bahwa subkelompok
imunosupresif tampaknya lebih baik
tampaknya merespon dengan baik
pada anak-anak dengan tumpang
dan dapat memperoleh efek
tindih PSC-AIH (atau ASC)
peningkatan kelangsungan hidup
dibandingkan pada orang dewasa
jangka panjang [118]. Dibandingkan
[13,121]. Pada 23/27 anak-anak
dengan pasien AIH dan AIH – PBC
dengan ASC yang diobati dengan
pada terapi imunosupresif serupa,
imunosupresi (sebagian besar juga
pasien PSC-AIH memiliki ketahanan
menerima UDCA) respon terhadap
hidup yang berkurang secara
terapinya memuaskan dan serupa
signifikan (masing-masing rasio
dengan yang diamati pada AIH.
hazard 2,08 dan 2,14), meskipun
Pedoman EASL
mayoritas memiliki respon awal yang
merekomendasikan bahwa pasien
baik [68]. Pengamatan serupa juga
dengan “sindrom tumpang tindih”
dilakukan dalam sebuah penelitian
AIH-PSC diobati dengan UDCA dan
yang mengidentifikasi 8 kasus
terapi imunosupresif, tetapi
dengan temuan konsisten dengan
menekankan bahwa hal ini bukan
PSC berdasarkan MRC yang
berdasarkan bukti [31]. Pedoman
dilakukan pada 79 orang pasien AIH
pada PSC dariThe American
dewasa [91]. Demikian juga,
Association untuk studi Penyakit Pengenalan seperangkat klasifikasi
Hepar (AASLD) juga baru membutuhkan alasan, misalnya
merekomendasikan penggunaan dalam hal mendefinisikan kelompok
kortikosteroid dan agen sesuai dengan sifat patogenetik
imunosupresif lainnya pada pasien khusus, tes diagnostik khusus,
dengan tumpang tindih PSC-AIH indikasi untuk terapi atau implikasi
[47]. untuk prognosis.
Telah ditetapkan bahwa
Diskusi dan kesimpulan beberapa pasien, yang memenuhi
kriteria yang ditetapkan untuk PBC
Kebanyakan penyakit memiliki
atau PSC, juga dapat memiliki ciri
spektrum manifestasi klinis dengan
biokimia, serologis, dan/atau
batas-batas yang tidak tepat, dan ciri
histologis yang tumpang tindih
yang tumpang tindih antara kondisi
dengan AIH pada skala kontinyu.
terlihat dalam semua bidang
Atas dasar pengetahuan saat ini,
kedokteran. Dalam beberapa kondisi,
sangat terbatas tentang
misalnya dalam hal tujuan penelitian,
etiopatogenesis dari 3 gangguan
klasifikasi yang ketat diperlukan
tersebut, hingga definisi kriteria
dengan memasukkan hanya pasien
diagnostik untuk kondisi tumpang
dengan diagnosis yang tidak perlu
tindih tersebut bersifat sewenang-
lagi dipertanyakan. Namun, dalam
wenang.
praktik klinis, lebih baik untuk
Sistem skoring IAIHG telah
memiliki jumlah kecil kategori
banyak diterapkan pada pasien PBC
berdasarkan kriteria diagnostik
dan PSC, dan ekspresi kesamaan
sederhana sehingga sebagian besar
numerik dengan AIH telah diperoleh.
pasien dapat dengan mudah dibagi
Namun, sistem skoring
menjadi beberapa kelompok besar,
dikembangkan untuk mendiagnosis
hingga membuat diagnosis mudah
AIH dan meningkatkan perbedaan
dilakukan dan dapat direproduksi.
AIH dari diagnosis diferensial yang
Akibatnya, beberapa tingkat
potensial. Oleh karena itu, penerapan
heterogenitas di antara pasien dalam
sistem skoring yang luas untuk
setiap kelompok harus diterima.
mengidentifikasi subkelompok kurangnya penelitian yang tepat,
pasien yang didefinisikan sebagai strategi ini tidak berbasis bukti, dan
“tumpang tindih” tidak tepat. Bahkan tampaknya tidak masuk akal untuk
jika sistem skoring dengan menentukan kelompok diagnostik
spesifisitas lebih tinggi untuk AIH baru pada bidang ini.
IAIHG menunjukkan bahwa
dapat dibuat dan jumlah pasien PBC
pasien dengan ciri tumpang tindih
dan PSC yang memperoleh tingkat
antara AIH, PBC, dan PSC tidak
skor tertentu berkurang,
dikategorikan sebagai entitas
pertanyaannya tetap apakah hasilnya
diagnostik yang terpisah, tetapi
akan relevan secara klinis.
dianggap sebagai bagian dari
Pengamatan bahwa pasien secara
penyakit “klasik” masing-masing.
klinis dianggap tumpang tindih
Namun demikian, pertimbangan
hanya mencapai skor diagnostik AIH
terapeutik spesifik mungkin
dalam jumlah terbatas kasus,
diperlukan pada pasien tersebut.
mendukung anggapan bahwa sistem
Algoritma untuk pendekatan
skoring IAIHG tidak boleh
terapi untuk pasien dengan ciriyang
digunakan untuk mendefinisikan
tumpang tindih telah diusulkan
kasus-kasus tersebut [70].
[122], tetapi berdasarkan kurangnya
Pasien dengan ciri tumpang
bukti saat ini sulit untuk menetapkan
tindih antara PBC- atau PSC dan
pedoman yang tegas. Dalam banyak
AIH sering diobati dengan kombinasi
kasus, bagaimanapun, harusnya
UDCA dan agen imunosupresif,
mungkin untuk mendefinisikan satu
berdasarkan beberapa laporan kasus
gangguan utama dan meresepkan
menunjukkan adanya efek yang
terapi yang tepat. Garis besar yang
menguntungkan. Penambahan
disarankan untuk penilaian klinis dan
kortikosteroid dan/ atau agen
pendekatan terapeutik pada pasien
imunosupresif lainnya baru-baru ini
dengan PBC atau PSC dengan ciri
direkomendasikan pada pasien PBC-
AIH disajikan pada Gambar. 2.
AIH dalam pedoman EASL dan pada
Pada pasien dengan dominasi
kasus PSC-AIH di kedua pedoman
temuan kolestasis yang mendukung
EASL dan AASLD [31,47]. Karena
diagnosis PBC, terapi UDCA harus
menjadi pilihan utama. PBC dengan subkelompok dalam spektrum
iri AIH dapat membaik dengan penyakit-penyakit hepar autoimun.
UDCA saja, tetapi penambahan obat
imunosupresif dapat meningkatkan
respon terapeutik. Pasien dengan
PSC duktus mayor harus diterapi
sesuai pedoman umum dengan
endoskopi bila terdapat indikasi
[31,47]. Di PSC dengan ciri AIH,
pengobatan imunosupresif juga harus
dipertimbangkan. Lazimnya, fitur
klinis yang dominan harus diterapi
terlebih dahulu dan terapi harus
bersifat individual, disesuaikan untuk
setiap individu pasien, dan
disesuaikan sesuai dengan respon
terapi yang ada. Yang penting, terapi
harus dilakukanbukan untuk
mengekspos gagasan pasien PBC-
atau PSC yang diduga mengalami
tumpang tindih AIH dengan risiko
efek samping steroid jika ini tidak
dapat dibenarkan dengan adanya efek
yang menguntungkan [123].
Penelitian selanjutnya harus
bertujuan untuk mengidentifikasi
subkelompok pasien yang akan
memperoleh manfaat dari
pengobatan imunosupresif. Mungkin
juga bahwa seseorang di masa depan
akan dapat mengidentifikasi
 Gambar 2. Penilainan klinis dan pendekatan terapi pasien dengan PBC atau
PSC dan ciri AIH*. *Pada dasarnya berdasarkan rekomendasi dalam pedoman
EASL [31]. ** Tidak ada definisi yang pasti tentang angka yang diperlukan
untuk peningkatan serum transaminase atau IgG. ALT setidaknya 5x ULN dan
IgG minimal 2x ULN, seperti yang sebelumnya disarankan sebagai kriteria
untuk AIH [61], dapat berfungsi sebagai pedoman. *** Pengobatan
imunosupresif tidak berdasarkan bukti. Dapat disarankan bahwa terapi awal
diberikan sesuai dengan pedoman untuk AIH. **** Panduan AASLD [47]
menentang pemakaian UDCA pada pasien dengan PSC, sedangkan pedoman
EASL [31] mengakui bahwaUDCA secara luas digunakan dalam PSC,
meskipun efikasi jangka panjang tetap tidak terbukti.

Kesimpulannya, kami mengusulkan skoring IAIHG seharusnya tidak

bahwa pasien dengan penyakit hepar digunakan untuk membentuk
autoimun harus dikategorikan subkelompok pasien. Pasien dengan
masing-masing sebagai AIH, PBC, PBC dan PSC dengan ciri AIH harus
dan PSC/PSC duktus minor. Sistem
dipertimbangkan untuk mendapatkan
pengobatan imunosupresif.

Konflik kepentingan

Para penulis yang berperan

dalam penelitian ini menyatakan
adanya hubungan dengan produsen
obat yang terlibat. GH telah
menerima hibah tidak terbatas dari
Axcan Pharma dan MM memiliki
kepentingan keuangan dengan Falk
Pharma: Consulting; Penasihat: biro
pembicara; Hibah/kontrak:
penelitian; Hibah/kontrak: tidak
terbatas. Para penulis lainnya tidak
memiliki pernyataan.

Ucapan terima kasih

Kami sangat berterima kasih

atas kontribusi Prof. Hans-Peter
Dienes, Institut Patologi, Pusat
Medik Universitas Cologne, Jerman,
mengenai diskusi tentang isu-isu
yang berkaitan dengan histopatologi.