Stress oksidatif dan penyembuhan luka yang terganggu

Dalam ulasan ini, peran ROS dalam penyembuhan luka dibahas bersama dengan potensi
manipulasi ROS sebagai terapi yang menjanjikan. Tujuan kami adalah untuk fokus pada
efek positif yang dapat diberikan ROS dalam proses penyembuhan luka dan untuk
membahas strategi yang relevan untuk peningkatan proses berbasis ROS. Namun,
penting untuk dicatat bahwa selain pengaruh positif yang dapat dimiliki oleh kadar ROS
yang rendah terhadap penyembuhan luka (dibahas di bawah), produksi ROS yang
berlebihan menyebabkan stres oksidatif yang dapat memiliki efek merugikan pada
penyembuhan luka. ROS yang meningkat dan berkelanjutan telah terdeteksi in vivo dan
telah dikaitkan dengan gangguan perbaikan luka pada luka kronis yang tidak sembuh.
Pada tingkat molekuler, selain transkripsi yang dimediasi ROS yang dapat menyebabkan
sekresi sitokin pro-inflamasi yang berkelanjutan dan induksi matriks metaloprotease,
ROS dan RNS yang berlebihan dapat secara langsung dan tidak langsung (melalui
aktivasi proteolisis) memodifikasi dan / atau mendegradasi protein ECM dan juga
menyebabkan kerusakan fungsi fibroblast kulit dan keratinosit. Faktanya, jelas bahwa
keseimbangan yang tepat antara level ROS rendah dan tinggi sangat penting dalam
menentukan hasil fungsional: kadar ROS rendah sangat penting dalam merangsang
penyembuhan luka yang efektif, sedangkan pelepasan ROS yang berlebihan
menghasilkan kerusakan sel dan kerusakan perbaikan luka. Salah satu pendekatan
untuk memanipulasi ROS secara tidak langsung, sebagai strategi penyembuhan luka,
bisa dengan memanipulasi sistem antioksidan. Commented [AW1]: © 2015 Medicalhelplines.com Inc
and John Wiley & Sons Ltd 91
Menariknya, N-asetil sistein (NAC), antioksidan yang mengandung thiol yang Reactive oxygen species and wound healing C. Dunnill et al.

berkarakter baik, menurunkan kadar ROS dan mendukung pembentukan NO dan telah
disarankan sebagai entitas yang sangat menjanjikan untuk peningkatan penyembuhan
luka (11,20). Dampak negatif dari tingkat ROS yang tinggi dan berkelanjutan di
penyembuhan luka dan pentingnya ROS dalam luka kronis serta pencegahan tingkat
ROS yang berlebihan dan pemanfaatan sistem antioksidan sebagai strategi untuk
meningkatkan penyembuhan luka yang terhenti, telah banyak diulas dalam literatur.
dan tidak dalam cakupan ulasan ini. Commented [AW2]: .(Reactiveoxygenspecies(ROS)andw
oundhealing: thefunctionalroleofROSandemergingROS-
Roles of ROS in Wound Healing modulating technologiesforaugmentationofthehealingprocess
Christopher Dunnill1,2, Thomas Patton3, James Brennan3,
Peran ROS dalam penyembuhan luka John Barrett3, Matthew Dryden4,5, Jonathan Cooke6,7,
David Leaper1,† & Nikolaos T Georgopoulos1,2,†
Oksigen memainkan peran penting dalam proses penyembuhan luka, seperti (International Journal ISSN 1742-480,December 2015)

pembunuhan bakteri oksidatif, sintesis kolagen, angiogenesis, dan epitelisasi; karenanya

proses penyembuhan luka terganggu jika hipoksia. Namun, peran akurat oksigen dalam
penyembuhan luka belum sepenuhnya dipahami. Sementara oksigen digunakan untuk
menghasilkan energi melalui fosforilasi oksidatif, ROS diproduksi dan menyebabkan
cedera oksidatif. Sel dalam organisme aerob secara konstan menghasilkan ROS selama
proses metabolisme normal, dan produksinya meningkat pada kondisi patologis.
Sementara ROS mendukung berbagai proses fisiologis, mereka sering memberikan
kerusakan yang mengancam jiwa. Dalam proses penyembuhan luka, peran fisiologis dan
mekanisme molekuler dari reaksi yang melibatkan ROS telah diselidiki untuk isu
individu Secara khusus, peran patologis ROS dalam fase inflamasi dipahami dengan
baik. Dalam fase inflamasi, neutrofil dan makrofag tiba di lesi luka mulai mengeluarkan
sejumlah besar ROS bersama dengan sitokin pro-inflamasi dan enzim proteolitik seperti
matrix metalloproteinase (MMP) [9]. NADPH oksidase (NOX2) diekspresikan pada level
tinggi dalam membran plasma sel inflamasi dan diaktifkan selama fagositosis, yang
menghasilkan produksi sejumlah besar anion radikal superoksida.
ROS yang dihasilkan langsung menyerang patogen, dan akhirnya membunuh mereka
untuk membantu fagositosis. Namun, superoksida yang diproduksi berlebihan merusak
jaringan di sekitarnya. Superoksida diuraikan menjadi hidrogen peroksida (H2O2) dan
molekul oksigen oleh superoksida dismutase (SOD) atau reaksi spontan. H2O2
didetoksifikasi oleh peroxidases seperti katalase, glutathione peroxidase (GPX), dan
peroxiredoxin (PRDX) untuk menghindari reaksi Fenton yang terjadi karena adanya ion
logam transisi seperti besi atau tembaga dan menghasilkan radikal hidroksil, ROS yang
paling berbahaya (Gambar 1).
Dibandingkan dengan sel-sel imun, ROS diproduksi oleh sel-sel lain pada tingkat yang
jauh lebih rendah. Kadar ROS yang rendah memainkan peran fisiologis, terutama
sebagai pensinyalan seluler sebagai respons terhadap rangsangan. Peran pensinyalan
ROS dalam angiogenesis telah dipelajari dengan baik. Tingkat H2O2 yang moderat
meningkatkan produksi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), kunci dari
faktor pertumbuhan angiogenik, dalam keratinosit, dan menghasilkan percepatan
angiogenesis. Baik Nox2 dan Nox4 memainkan peran penting dalam memodulasi
proliferasi sel endotel vaskular, tetapi mereka berfungsi secara berbeda dalam
vasculogenesis melalui pembentukan ROS. ROS juga terlibat dalam epitelisasi ulang.
H2O2 memicu aktivasi reseptor untuk faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan faktor
pertumbuhan keratinosit (KGF) dan menginduksi produksi TGFα (anggota EGF) dalam
fibroblas.
Dengan demikian, H2O2 dapat mendukung migrasi dan proliferasi sel-sel epidermis
(Gambar 1). Peran pensinyalan H2O2 sebenarnya sudah ditunjukkan oleh studi in vivo.
Produksi H2O2 pada margin luka sirip ekor diamati sebelum perekrutan leukosit di ikan
zebra/ zebrafish, yang mengekspresikan probe fluorogenik selektif-H2O2. Jadi asal dari
H2O2 dikaitkan dengan aktivitas dual oksidase (Duox) dalam sel epitel. Dihilangkannya
Duox1 mengurangi produksi H2O2 di sekitar lokasi luka dan secara bersamaan merusak
perekrutan leukosit ke lokasi luka.
Namun, ROS yang berlebihan memiliki efek perlambatan pada angiogenesis. Dalam
beberapa enzim yang terlibat jalur pensinyalan, seperti phosphotyrosine phosphatase,
residu sulfhydryl yang bertindak sebagai pusat katalitik, sangat sensitif terhadap
modifikasi oksidatif, dan cenderung mendapatkan inaktivasi oksidatif. Dengan
demikian, jaringan pensinyalan ROS berlebih dengan menciptakan homeostasis redoks
yang tidak seimbang mengakibatkan gangguan penyembuhan luka. Diabetes, penuaan,
defisiensi imun, dan malnutrisi adalah penyebab khas untuk penyembuhan luka yang
tertunda. Di bawah kondisi patologis ini, terjadi ketidakseimbangan redoks, dan
peningkatan cedera oksidatif.

Gambar 1. Hubungan antara penyembuhan luka dan spesies oksigen reaktif (ROS), dan
menghasilkan reaksi yang dikatalisis oleh enzim antioksidan.
Pada fase inflamasi, sejumlah besar superoksida dihasilkan dari molekul oksigen
terutama oleh NADPH oksidase yang diekspresikan dalam sel imun. Sebagian dari
superoksida bereaksi dengan oksida nitrat di dekatnya, menghasilkan peroksinitrit.
Superoksida dan peroksinitrit menyerang bakteri yang menginvasi dan membantu
fagositosis. Superoksida diuraikan menjadi hidrogen peroksida (H2O2) dan molekul
oksigen oleh superoksida dismutase (SOD), sehingga menghindari menghasilkan ROS
yang sangat merusak, seperti peroxynitrite (ONOO−) atau radikal hidroksil (･ OH).
Kadar H2O2 yang rendah dapat berfungsi sebagai molekul pensinyalan yang
memodulasi berbagai jalur pensinyalan yang mengatur pembekuan darah, trombosis,
migrasi, proliferasi, fibrosis, angiogenesis, dan seterusnya, dalam fase hemostasis, fase
proliferatif, dan dalam fase maturasi dan remodeling. H2O2 kemudian didetoksifikasi
oleh serangkaian enzim seperti katalase, glutathione peroxidase (GPX), dan
peroxiredoxin (PRDX) untuk menghindari menghasilkan radikal hidroksil berbahaya
melalui reaksi Fenton. Peran fisiologis dari NO dan CO dihilangkan dalam gambar ini.
Baik antioksidan non-enzimatik dan antioksidan enzimatik terlibat dalam fine tuning
ROS [24]. Senyawa dengan berat molekul rendah — mis., Glutathione, bilirubin,
ubiquinone, vitamin C (asam askorbat; AsA), vitamin E, karotenoid, dan senyawa fenolik
— berfungsi sebagai antioksidan non-enzimatik. Enzim antioksidan termasuk SOD,
GPX, PRDX, dan katalase. Selain itu, heme oksigenase (HO) juga memberikan peran
perlindungan tidak langsung terhadap ROS (Gambar 1). Dibandingkan dengan senyawa
antioksidan kecil, enzim antioksidan memiliki beberapa keuntungan. Sebagai contoh,
efisiensi antioksidan makanan sangat tergantung pada jumlah asupan dan tingkat
konversi ke bentuk aktif melalui konsumsi . Selanjutnya, antioksidan non-enzimatik
bereaksi dengan ROS secara stoikiometrik dan dikonversi menjadi bentuk tidak aktif
setelah reaksi. Memang, pada luka kulit pada tikus, kadar vitamin E, AsA, dan
glutathione menurun secara signifikan dibandingkan dengan kulit yang sehat. Di sisi lain,
enzim antioksidan yang banyak terdapat di kulit, terutama SOD, PRDX, GPX, dan
katalase, memainkan peran utama dalam detoksifikasi ROS di kulit selama proses
penyembuhan luka. Seperti dijelaskan di bawah ini, kami fokus pada enzim antioksidan
dan fungsinya dalam proses penyembuhan luka
Antioxidative Enzymes and Their Roles in Wound Healing
Enzim enzim Antioksidan dan peran mereka dalam penyembuhan luka
3.1. Superoxide Dismutases (SOD)
Anion superoksida adalah ROS primer yang dihasilkan dari oksigen molekuler (Gambar
1). Jika nitric oxide (NO), yang diproduksi oleh nitric oxide synthase, ada di dekatnya,
anion superoksida bereaksi dengannya, menghasilkan generasi peroxynitrite.
Peroxynitrite digunakan untuk membunuh bakteri oksidatif untuk melindungi luka
tetapi juga merupakan agen pengoksidasi yang kuat dan beracun. Untuk menghindari
reaksi yang merusak, anion superoksida yang diproduksi berlebihan dibuang ke H2O2
dengan cepat oleh SOD. SOD memiliki tiga anggota keluarga; SOD1 terletak di ruang
sitoplasma dan intermembran mitokondria, SOD2 terletak di matriks mitokondria, dan
SOD3 terletak di ruang ekstraseluler dan merupakan sistem pertahanan utama terhadap
stres oksidatif pada posisi subselular yang sesuai (Gambar 2). Karena kulit terus menerus
terpapar toksisitas oksigen, SOD telah menarik banyak perhatian dari sudut pandang
penyembuhan luka. SOD1 dan SOD2 mRNA terdeteksi pada tingkat tinggi di lesi luka,
sebagaimana dibuktikan oleh uji perlindungan RNA dan hibridisasi in situ.
Sebaliknya, aktivitas SOD menurun selama penyembuhan luka pada tikus. Kami juga
menemukan bahwa kadar protein SOD1 menurun dalam proses penyembuhan luka.
Hasil ini konsisten dengan aktivitas SOD total yang berkurang pada lesi luka. Oleh
karena itu, muncul pertanyaan apakah aktivitas SOD diperlukan untuk penyembuhan
luka. Untuk menjawab pertanyaan itu, kami membuat luka di kulit belakang tikus SOD1
dan melakukan analisis terhadap mereka. Hasil penelitian menunjukkan bahwa waktu
penyembuhan luka tertunda pada tikus yang kekurangan SOD1 dibandingkan dengan
tikus tipe liar pada usia 20 minggu. Namun, pada tikus yang lebih muda (5-6 minggu),
tidak ada perbedaan yang diamati dalam waktu penyembuhan antara tikus yang
kekurangan SOD1 dan tikus tipe liar. Waktu penyembuhan yang tertunda pada tikus
yang kekurangan SOD1 yang lebih lama menunjukkan bahwa potensi proses
penyembuhan terganggu dan menyamai percepatan penuaan kulit pada tikus yang
kekurangan SOD1. Konsisten dengan hasil pada tikus, hilangnya SOD1 menginduksi
penuaan pada fibroblast manusia. Untuk menekan fibrosis yang diperburuk, p16INK4a,
penghambat cyclin-dependent kinase (CDK), yang diinduksi dalam proses penyembuhan
luka . Sebaliknya, kami mengamati bahwa induksi p16INK4a lebih rendah pada tikus
yang kekurangan SOD1 daripada tikus tipe liar, yang mungkin menyiratkan
penyimpangan siklus sel pada lesi luka pada tikus yang kekurangan SOD1.
. Commented [AW3]: J. Dev. Biol. 2015, 3 62

Baru-baru ini, kami mengungkapkan bahwa SOD1 sangat penting untuk

mempertahankan fibroblast embrionik tikus (MEFs) dalam kondisi kultur. MEF yang
berasal dari tikus SOD1-knockout tidak dapat tumbuh di bawah kondisi kultur
normoksik (20% oksigen), dan akhirnya mati. Di bawah kondisi oksigen 2%, yang dekat
dengan kondisi oksigen perifer dalam tubuh, MEF yang kekurangan SOD1 tidak mati
tetapi mengalami penahanan siklus sel, mungkin melalui aktivasi p53 dan induksi
inhibitor CDK. Hasil-hasil ini bersama-sama dengan aktivitas β-galaktosidase (SA-β-gal)
terkait penuaan meningkat secara karakteristik mirip dengan penuaan seluler. Produksi
ROS yang berasal dari oksigen akan meningkat pada kondisi kultur karena siklus sel
teraktivasi, yang akan mempengaruhi MEF yang kekurangan SOD1, lebih parah
daripada MEF tipe liar. Meskipun pasokan oksigen melalui neovaskularisasi sangat
penting dalam penyembuhan luka, tikus yang kekurangan SOD1 tidak dapat secara
efektif mendetoksifikasi anion superoksida yang dihasilkan selama metabolisme sel.
Selain itu lesi luka terpapar oksigen atmosfer, yang akan sangat mempengaruhi kondisi
redoks seluler dan mengganggu proses penyembuhan. Secara keseluruhan,
penyembuhan luka yang tertunda diamati pada tikus yang kekurangan SOD1 mungkin
sebagian terkait dengan siklus sel menyimpang dalam fibroblas dan sel kulit lainnya.

Gambar 2. Isoform dan lokalisasi dominan subselular dari enzim antioksidan. Enzim
antioksidan dan isoformnya merupakan sistem pertahanan seluler terhadap stres
oksidatif pada posisi subselular yang sesuai. Pada saat yang sama, mereka
memungkinkan konsentrasi rendah ROS untuk diseimbangkan, berfungsi sebagai jalur
pensinyalan untuk mengatur proses penyembuhan luka. Misalnya, PRDX1 terlibat
dalam jalur pensinyalan fosforilasi yang dimediasi faktor-faktor pertumbuhan dan
PRDX4 terlibat dalam pelipatan protein oksidatif (Lihat teks untuk perincian).
Tikus yang kekurangan SOD1 menunjukkan kerusakan kulit wajah dengan kelopak
mata yang membengkak sebagai gejala awal setelah usia empat bulan. Latar belakang
genetik tampaknya memengaruhi timbulnya gejala. Degradasi kolagen dan elastin
terjadi pada kulit atrofi pada tikus yang kekurangan SOD1 walaupun peningkatan kadar
ROS sulit diamati pada kulit. Hasil ini menyiratkan bahwa SOD1 memainkan peran
tidak hanya dalam perbaikan luka tetapi juga dalam pembangunan kulit baru selama
tahap perkembangan. Menariknya, atrofi kulit yang diamati pada tikus yang
kekurangan SOD1 sepenuhnya disembuhkan dengan pemberian transdermal turunan
AsA. Dalam penelitian lain, AsA ditemukan menekan tingkat superoksida yang tinggi
pada sel DT40 SOD1- atau SOD2 yang habis, menunjukkan bahwa AsA berperan dalam
detoksifikasi superoksida. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa SOD tampaknya
bermanfaat dalam meningkatkan laju penyembuhan luka. Khususnya, satu rejimen
tunggal terapi gen kulit untuk SOD2 dilaporkan untuk menyelamatkan penyembuhan
yang tertunda pada tikus diabetes tipe I yang diinduksi streptozotocin. Dalam model ini,
overekspresi SOD2 memang menyebabkan supresi tingkat superoksida.
3.2. Peroxiredoxins (PRDX)
PRDX adalah enzim yang mengkatalisis reduksi H2O2, spektrum luas peroksida
organik, dan peroksinitrit menggunakan thioredoxin sebagai donor elektron yang lebih
dianjurkan. Enam anggota keluarga protein PRDX diekspresikan dalam mamalia dan
menunjukkan lokalisasi diferensial dalam sel dan jaringan, yang juga secara unik
menetapkan fungsi individu untuk masing-masing anggota. Karena penggunaan sistem
pengujian yang salah dalam studi awal, diasumsikan bahwa aktivitas peroksidase PRDX
lebih rendah dari GPX dan katalase. Sekarang, bagaimanapun, PRDX diakui sebagai
enzim pengurang peroksida dominan. PRDX berfungsi untuk mempertahankan H2O2
pada tingkat sel yang sesuai dan melakukan fine-tuning/penyetelan dari sinyal ROS
selama stimulasi reseptor dengan aktivitas tyrosine kinase (RTK). PRDX1 terutama
terlokalisasi dalam sitosol dan nukleus. Kami, dan yang lainnya, melaporkan bahwa
kadar protein PRDX1 menurun selama fase awal proses penyembuhan luka .Sementara
itu residu tirosin dari PRDX1 difosforilasi, yang menyebabkan inaktivasi sementara
aktivitas peroksidase.
Akibatnya, akumulasi lokal H2O2 terjadi dan mempertahankan pensinyalan fosforilasi
dari tirosin kinase untuk reseptor faktor pertumbuhan melalui inaktivasi oksidatif
fosfatase fosfotyrosin (Gambar 2). Akibatnya pertumbuhan sel berlangsung untuk waktu
yang lama sebagai akibat dari peningkatan H2O2 selama inaktivasi PRDX1. PRDX4
adalah unik di antara keluarga PRDX karena memiliki peptida sinyal terminal N
hidrofobik yang mengarah ke sekresi dari sel dan lokalisasi dominan dalam retikulum
endoplasma (ER) (Gambar 2). Kami menunjukan tikus PRDX4-knockout dan
menemukan atrofi testis pada tikus jantan. Namun, karena kelainan fenotipik tikus yang
kekurangan PRDX4 ini moderat, fungsi fisiologis dan mekanisme molekuler yang terkait
dengan PRDX4 kurang dipahami. Zito et al. mengungkapkan bahwa PRDX4 terlibat
dalam pematangan prokolagen. PRDX4 berpartisipasi dalam lipatan protein oksidatif di
ER bersamaan dengan ER oksidoreduktin 1 (ERO1) dan protein keluarga protein
disulfida isomerase (PDI) (Gambar 2). Kekurangan ERO1 dan PRDX4 menyebabkan
deplesi AsA dan akibatnya mengarah pada pengembangan penyakit scurvy atipikal.
Selain itu, sedikit induksi mRNA PRDX4 yang terjadi pada hari ke 5 hingga hari ke 8
dari penyembuhan luka menunjukkan bahwa PRDX4 terlibat dalam penyembuhan luka.
Akan menarik untuk mengamati apakah tikus yang kekurangan PRDX1 atau PRDX4
menunjukkan fenotip abnormal seperti gangguan penyembuhan luka. PRDX6, enzim
monomerik, termasuk kelas PRDX 1-Cys atipikal yang menunjukkan struktur yang
lebih berbeda. Meskipun ekspresi mRNA PRDX6 diinduksi dalam cara KGF-dependen
selama proses penyembuhan luka, kadar protein berkurang sama dengan PRDX1 dan
SOD1.
. Commented [AW4]: J. Dev. Biol. 2015, 3 64

Meskipun ada pemisahan antara mRNA PRDX6 dan tingkat protein, PRDX6 tampaknya
terlibat dalam proses penyembuhan luka. Memang, pada tikus transgenik tua yang
mengekspres PRDX6 berlebih dalam keratinosit, penutupan luka meningkat
dibandingkan dengan tikus tipe liar tua. Meskipun hasilnya menunjukkan bahwa
PRDX6 mungkin memainkan peran penting dalam penyembuhan luka, tidak ada efek
yang diamati selama epitelisasi ulang kulit yang terluka pada tikus yang kekurangan
PRDX6. Ketidakabsahan kekurangan PRDX6 dalam penyembuhan luka dapat
disebabkan oleh kompensasi oleh sistem antioksidan lainnya. Sementara itu, pada tikus
yang kekurangan PRDX6, jaringan granulasi mengalami pendarahan hebat. Fenotip
perdarahan ini tampaknya disebabkan oleh augmentasi tingkat ROS dalam sel-sel
inflamasi dan endotel sebagai akibat dari kurangnya PRDX6.
3.3. Glutathione Peroxidase (GPX)
Kelompok protein GPX mengurangi H2O2 dan berbagai peroksida organik dengan cara
yang bergantung pada glutathione. Sampai saat ini, ada delapan produk gen berbeda
yang diketahui untuk keluarga GPX (GPX1–8) pada manusia. GPX1-4 adalah
selenoprotein yang mengandung residu selenocysteine (SeCys) di pusat katalitik, dan
GPX6 juga merupakan selenoprotein yang diekspresikan hanya pada manusia. Karena
GPX membutuhkan glutathione sebagai donor elektron, penurunan kadar glutathione
dalam lesi luka diharapkan untuk menekan aktivitas GPX in vivo. Meskipun mRNA
GPX1 diregulasi dalam lesi luka, kami menemukan bahwa kadar protein GPX1 menurun
pada fase awal kulit yang terluka. Konsisten dengan penurunan kadar protein, aktivitas
GPX juga menurun pada luka pada tikus normal. Hasil yang serupa telah dilaporkan
dalam kasus tikus immunocompromised. Sementara alkilasi atau oksidasi tergantung
oksida SeCys mengurangi aktivitas GPX, stres oksidatif yang kuat seperti kelebihan
H2O2 dan kekurangan SOD1 menyebabkan konversi SeCys menjadi dehydroalanine,
yang mengakibatkan inaktivasi dan degradasi yang tidak dapat diubah. Berbeda dengan
pengamatan ini, penelitian lain menunjukkan bahwa kadar protein GPX1 meningkat
antara hari 3 dan 7 setelah cedera kulit.
. Commented [AW5]: J. Dev. Biol. 2015, 3 65

Dengan demikian, informasi kami yang tersedia tentang kadar protein GPX1 setelah
cedera saling bertentangan, dan saat ini tidak jelas apa yang menyebabkan perbedaan di
antara laporan. Biosintesis SeCys menggunakan selenium dan penggabungan translasi
SeCys sangat penting untuk produksi beberapa anggota keluarga GPX. Khususnya,
ketersediaan selenium membatasi kelimpahan protein GPX1. Hampir seperempat pasien
trauma dengan gangguan penyembuhan luka kulit menunjukkan status selenium serum
yang tidak mencukupi, menunjukkan kemungkinan keterlibatan GPX dalam
patogenesis. Suplemen selenium untuk makrofag in vitro dapat mengubah makrofag dari
M1, yang menghasilkan ROS, menjadi M2, yang mempromosikan proliferasi sel.
Kemampuan untuk beralih M1 ke M2 dalam makrofag hadir pada tikus yang
kekurangan GPX1. Dengan demikian, selenium juga dapat berfungsi secara independen
dari pembentukan protein GPX dan aktivitasnya. Meskipun mekanisme yang mendasari
dan bertanggung jawab untuk ini perlu klarifikasi lebih lanjut, selenium dapat berlaku
untuk tujuan terapeutik dalam pengobatan gangguan penyembuhan luka.
3.4. Catalase
Katalase adalah enzim terkenal yang secara unik terlokalisasi dalam peroksisom
(Gambar 2) dan mengkatalisis pelepasan H2O2 ke molekul oksigen dan air. Meskipun
tingkat ekspresi mRNA katalase tidak berubah selama penyembuhan luka, tingkat
protein katalase menurun . Tanpa diduga, overekspresi yang dimediasi adenovirus dari
katalase merusak penyembuhan luka pada tikus. Kelompok yang sama kemudian
menyiratkan bahwa H2O2 terlibat dalam induksi ekspresi VEGF dalam keratinosit.
Temuan ini menunjukkan bahwa sejumlah H2O2 penting untuk proses penyembuhan
luka (Gambar 3). Bahkan, waktu penyembuhan tidak tertunda dalam kasus akatalasia,
yang merupakan gangguan peroksisom resesif autosom yang dihasilkan dari cacat pada
katalase. Jadi katalase tampaknya bukan merupakan enzim antioksidan yang
diperlukan dalam proses penyembuhan. Lokalisasi subseluler katalase berbeda dari
enzim pemulung H2O2 lainnya, yang dapat menyebabkan respons yang berbeda dalam
proses penyembuhan luka.

Gambar 3. Keseimbangan redoks dipertahankan oleh enzim antioksidan. Karena ROS

yang berlebihan bersifat sitotoksik, keseimbangan redoks harus dikontrol secara ketat
untuk mencapai penyembuhan luka yang normal. ROS yang dihasilkan oleh beberapa
oksidase dan respirasi mitokondria harus dikurangi terutama oleh enzim antioksidan
seperti SOD, PRDX, GPX, dan katalase. Level ROS yang optimal berbeda dalam setiap
proses penyembuhan luka. Oleh karena itu, setiap enzim antioksidan perlu ditingkatkan
atau ditekan, sesuai kebutuhan, untuk mempertahankan tingkat ROS yang sesuai untuk
setiap proses penyembuhan luka.
3.5. Heme Oxygenases (HO)
HO mendegradasi heme menjadi biliverdin, besi, dan karbon monoksida dan berfungsi
secara sitoprotektif terhadap stres oksidatif. Biliverdin kemudian direduksi menjadi
bilirubin oleh biliverdin reductase. Meskipun bilirubin yang berlebihan merupakan agen
penyebab penyakit kuning, jumlah bilirubin yang tepat berfungsi sebagai antioksidan
kuat dalam darah (Gambar 1). HO memiliki tiga isoform di mana HO-1 diinduksi
sebagai respons terhadap stres oksidatif dan hipoksia. HO-1 mRNA dan protein yang
sesuai secara signifikan meningkat pada luka, yang menunjukkan bahwa HO-1
memberikan efek perlindungan terhadap ROS melalui menghasilkan bilirubin
antioksidan yang kuat. Konsisten dengan ini, tikus yang kekurangan HO-1 menunjukkan
gangguan epitelisasi ulang dan angiogenesis, menghasilkan penyembuhan luka yang
tertunda. Ekspresi HO-1 yang berlebihan dalam sel myoblast murine menurunkan
regulasi gen lin-28 yang mengkode protein pengikat RNA. Protein lin-28 berikatan
dengan let7 pre-microRNA dan mengatur waktu perkembangan embrio. Lin28a
diekspresikan dalam epidermis embrionik dan menghilang setelah lahir. Pada tikus
transgenik Lin-28a yang dapat diinduksi doksisiklin, Lin28a diekspresikan secara
konstitutif pada level rendah dan mendorong perbaikan jaringan pada jari dan telinga
setelah terluka. Dengan demikian, HO-1 juga memainkan peran penting dengan
mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam pengembangan dermal dan remodeling
jaringan.

Propolis adalah salah satu produk lebah yang paling signifikan. Propolis mengandung zat dengan
aktivitas biotik tinggi yang sangat berharga dalam merangsang proses rekonstruksi jaringan yang
rusak. Aktivitas ekstrak propolis terstandarisasi mengacu pada proses perbaikan dan regenerasi.
Propolis merangsang faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah dan secara signifikan
mengintensifkan proliferasi sel yang dikonfirmasi oleh pertumbuhan histone H3. Propolis adalah zat
resin yang dikumpulkan oleh lebah dari berbagai spesies pohon dan diperkaya dengan sekresi
kelenjar tenggorok mereka. Ini terdiri dari sekitar 300 senyawa sinergis, dengan peran paling
penting dimainkan oleh senyawa fenolik dan sifat anti-oksidasi, anti rematik dan desinfektan;
flavonoid dan sifat anti-inflamasi, anti-mikroorganisme, dan anti-neoplastik; terpene dengan
antibiotik dan sifat merangsang kekebalan tubuh; dan zat lilin-lemak yang menurunkan fraksi LDL
kolesterol dalam darah. Elemen penting lain yang ada dalam propolis termasuk kalsium, mangan,
magnesium, seng, tembaga, silikon dan besi.

Propolis juga kaya akan pro-vitamin A ( -karoten), vitamin A (retinol), vitamin B1, B2, B5, B6, C, E,
D dan juga protein dan karbohidrat. Sejumlah penelitian ilmiah telah membuktikan berbagai sifat
biotik multidirectional dari propolis dan juga produk lebah lainnya, seperti antibakteri, anti-mikotik,
antivirus, anti-protozoa, anti-oksidasi, anti-inflamasi, anti-inflamasi, anestesi, hipotensi, anti
agregasi , regeneratif, kolepoietik, anti-neoplastik dan modulasi imun. Beberapa penulis menyebut
propolis sebagai antibiotik abad ke-21 karena aktivitas sinergisnya dengan antibiotik lain seperti
oxytetracyclines, gentamisin, dan bacitracin. Aktivitas antibakteri dari propolis dihasilkan dari fakta
bahwa ia mengandung flavonoid dan ester asam fenolik. Commented [AW6]: Molecules 2013, 18 14399

Propolis berhasil melawan Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin, streptokokus,
Moraxella catarrhalis dan beberapa jenis mikobakteri tuberkulosis. Ini menetralkan perkembangan
jamur Candida, Sporothrix dan Paracoccidoides dan menekan multiplikasi virus influenza dan
herpes yang merupakan faktor etiologi virus paling sering di rongga mulut dan hidung, paru-paru
atau radang selaput otak serebrospinal, dan juga menghancurkan protozon yang menyebabkan
trikomoniasis, toksoplasmosis dan lambliasis. Madu dan balsem ekstrak propolis terstandarisasi
telah ditemukan paling efektif dalam pengobatan luka bakar karena ketika digunakan bersama-
sama, kedua zat ini menunjukkan semua fungsi perawatan luka bakar yang diperlukan: antibakteri,
reparatif dan anestesi . Mereka tidak hanya mempercepat pembuatan granulasi tetapi juga
memfasilitasi pembentukan bekas luka. Madu terdiri dari air, gula, asam organik, senyawa nitrogen,
bio-elemen, flavonoid, karotenoid, minyak ethereal, fosfolipid, vitamin, dan unsur mikro.
Karbohidratnya terutama mengandung monosakarida (glukosa, fruktosa, dan sedikit polisakarida:
sukrosa dan maltosa) sedangkan senyawa proteinnya adalah sebagian besar enzim, protein
sederhana — albumin dan globulin dan asam amino bebas yang berasal dari kelenjar bee fauces.
Mereka mengkondisikan aktivitas farmakologis.

The only variety of honey used in the treatment of burn wounds is the one produced from the nectar
of entomophilous plants [17–20]. The best known pharmacological property of honey is its
antibacterial activity [21,22] which results from its rich chemical composition, low pH, high
concentration of carbohydrates and release of hydrogen peroxide—a by-product of glucose
oxidation under the influence of glucose oxidase—the enzyme synthesized in bee fauces glands.
Other anti-microorganic compounds of honey include lysozyme, apidicine, terpenes, flavonoids,
organic acids and substances from oil plants nectar and honeydew of coniferous trees – eucalyptol,
thymol, menthol, camphene and other [23].

Satu-satunya varietas madu yang digunakan dalam pengobatan luka bakar adalah yang dihasilkan
dari nektar tanaman entomophilous. Sifat farmakologis madu yang paling terkenal adalah aktivitas
antibakterinya yang dihasilkan dari komposisi kimianya yang kaya, pH rendah, konsentrasi tinggi
karbohidrat dan pelepasan hidrogen peroksida — produk sampingan oksidasi glukosa di bawah
pengaruh glukosa oksidase - Enzim yang disintesis dalam kelenjar lebah. Senyawa anti-mikroorganik
lain dari madu termasuk lisozim, apidisin, terpene, flavonoid, asam organik dan zat-zat dari nektar
tanaman minyak dan melon dari pohon konifer - eucalyptol, thymol, mentol, camphene dan lainnya.

Madu memiliki efek sinergis dengan mengintensifkan aktivitas antibakteri antibiotik yang diketahui
terhadap mikroorganisme multi-resisten. Ini mengungkapkan aktivitas bakterisidal kuat yang lebih
kuat terhadap bakteri G +, itu menghasilkan efek pada Staphylococcus aureus, streptococci:
Streptococcus pyogenes dan Strep. Pneumonia, tetapi memiliki efek lebih lemah pada bakteri G dari
keluarga Enterobacteriacae: E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Salmonella, Shigella
atau batang non-fermentasi dari keluarga Pseudomonas.

Selain itu, madu adalah produk energetik yang berharga dengan sifat-sifatnya seperti anti-oksidasi,
detoksikasi, modulasi kekebalan tubuh, anti-alergi, regenerasi dan penenang. Konsentrasi madu 1%
merangsang monosit untuk melepaskan sitokin IL-1 dan IL-6 dan TNF-α yang mengaktifkan respon
imunologis. Khasiat madu yang tercantum di atas memungkinkan aplikasi yang luas di berbagai
bidang kedokteran, misalnya, dalam kedokteran gigi, ginekologi, urologi, dermatologi, penyakit
dalam, dalam pengobatan luka yang sulit disembuhkan, luka bakar, luka baring, trofik ulkus crural,
ulserasi mukosa lambung, radang saluran udara bagian atas, rongga mulut dan penyakit
parodontium, dan terutama dalam mengobati dry socket. Sementara literatur memang
mencantumkan kegiatan terapi dari ekstrak madu standar dan propolis, belum ada publikasi
tentang efek penggunaan simultan mereka sebagai campuran. Tampaknya persiapan seperti itu
harus mengkondisikan aktivitas sinergis dan, akibatnya, mempersingkat waktu penyembuhan dan
juga meningkatkan estetika dari bekas luka yang muncul.

Tujuan utama dari penelitian ini adalah analisis histopatologis dan biokimiawi dari proses
pembentukan jaringan parut/skar pada luka bakar yang ditimbulkan secara eksperimental pada
babi putih, diobati dengan ekstrak madu standar dan balsem propolis, Sepropol 1% dan 3%, dan
perbandingannya dengan efek yang diperoleh dengan cara terapi konvensional — dermazin. Selain
itu, kadar kolagen, yang berdampak pada percepatan proses penyembuhan dan kualitas bekas luka
yang muncul juga ditentukan dan dibandingkan. Commented [AW7]: Molecules 2013, 18 14400

Patofisiologi Luka kronis tidak mengikuti kaskade yang jelas. Mereka sering terkunci dalam kondisi
peradangan yang menghalangi proliferasi. Antara lain, hipoksia jaringan lokal, trauma berulang dan
beban bakteri yang berat, dikombinasikan dengan gangguan respon seluler dan sistemik host
terhadap stres menahan siklus merusak yang mencegah perkembangan ke fase proliferasi
penyembuhan. Tingginya tingkat aktivitas mitogenik yang terlihat pada luka akut tidak ada pada
luka kronis. Stimulus yang sering multifaktorial menciptakan dan memperkuat lingkungan mikro
yang bertentangan di mana sedikit keseimbangan antara sitokin pro-inflamasi, kemokin, protease,
dan inhibitornya yang ada pada luka akut terganggu. Commented [AW8]: Molecules 2013, 18, 14397-14413;
Article Biological Activity of Propolis-Honey Balm in the
Treatment of Experimentally-Evoked Burn Wounds Żaneta
Dengan demikian, cedera gagal sembuh dalam jangka waktu yang sesuai secara fisiologis. Jastrzębska-Stojko 1, Rafał Stojko 2,*, Anna Rzepecka-
Stojko 3, Agata Kabała-Dzik 4 and Jerzy Stojko 5 1
Keterlambatan penyembuhan luka ini juga memperburuk jaringan parut karena peradangan
berkepanjangan, dan cenderung mengalami perkembangan neoplastik. Infiltrasi neutrofil yang
berlebihan nampaknya menjadi penyebab penting dalam siklus peradangan kronis ini, dan penanda
secara biologis dari luka kronis. Kelimpahan neutrofil menyebabkan kelebihan produksi ROS,
menyebabkan kerusakan langsung pada ECM, membran sel dan selanjutnya, penuaan sel prematur
. Selain itu, neutrofil melepaskan protease serin seperti elastase dan MMPs seperti neutrofil
kolagenase (MMP-8); elastase mendegradasi faktor pertumbuhan penting seperti PDGF dan TGF-β,
sementara collagenase mendegradasi dan menonaktifkan komponen ECM.

Oleh karena itu, meskipun produksi faktor pertumbuhan sering meningkat pada luka kronis,
bioavailibilitas mereka berkurang. Baik neutrofil dan makrofag teraktivasi juga menghasilkan
sitokin proinflamasi seperti IL-1β dan TNF-α yang tidak hanya meningkatkan produksi MMP tetapi
juga mengurangi inhibitor jaringan MMP (TIMPs); ketidakseimbangan ini menambah degradasi
ECM, merusak migrasi sel, dan mengurangi proliferasi fibroblast dan sintesis kolagen. Produk
pemecahan ECM lebih lanjut mempromosikan peradangan, menciptakan proses mandiri. Respon
inflamasi yang tidak tepat seperti itu bergabung dengan gangguan respon seluler dan sistemik host
terhadap stres, mengabadikan siklus buruk yang harus diputuskan melalui debridemen dan
pembersihan luka agar penyembuhan terjadi. Meskipun penyebab yang berbeda, banyak luka
kronis berperilaku dan berkembang dengan cara yang sama, seperti dirangkum dalam Gambar 1.
Mustoe mengusulkan bahwa keseragaman ini sebagian besar dijelaskan oleh koeksistensi beberapa
komponen yang konsisten: perubahan penuaan sel dan sistemik, cedera iskemia-reperfusi berulang
dalam konteks hipoksia lokal, dan kolonisasi bakteri . Mereka merusak berbagai proses
penyembuhan — peradangan di antara mereka — yang memicu kronisitas. Commented [AW9]: Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2085 6 of
14 Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2085 6 of 13
Gambar 1. Peran peradangan dalam patofisiologi luka kronis umum. ROS = spesies oksigen reaktif,
ECM = matriks ekstraseluler.

4.1. Penuaan

Dengan populasi yang menua, lebih banyak penekanan harus diberikan untuk menjelaskan
gangguan terkait usia dalam penyembuhan luka. Penyembuhan luka yang tertunda pada lansia
menghadirkan masalah klinis dan ekonomi utama, terutama karena sebagian besar luka kronis
terjadi pada populasi ini. Meskipun respon penyembuhan pada subjek berusia lebih lambat,
penelitian pada hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa hasil akhir sebanding dalam kualitas
dengan subjek muda. Perubahan spesifik terkait usia dalam peradangan termasuk perubahan dalam
adhesi sel, migrasi, dan respon fungsiona. Penuaan dikaitkan dengan masuknya neutrofil awal, yang
secara signifikan mengurangi aktivitas pembakaran respiratorik, berkurangnya kemampuan bakteri
fagositosis, berkurangnya ekspresi CD16, dan gangguan kemotaksis. Kelimpahan neutrofil
menghasilkan protease berlebih, khususnya elastase, yang juga mendegradasi protein struktural
dan fungsional yang penting seperti proteoglikan, kolagen, dan fibronektin — yang mengarah ke
penurunan tingkat fibronektin lokal yang khas pada luka terkait usia. Bukti menunjukkan bahwa
sementara adhesi makrofag ke substrat meningkat dengan bertambahnya usia, ada penundaan
infiltrasi dengan rasio yang berubah dari populasi dewasa ke populasi yang belum matang, yang
dapat menjelaskan pengurangan keseluruhan dalam kapasitas fagositik. Lebih lanjut, aktivasi dan
proliferasi limfosit dikompromikan pada orang yang lebih tua. Perubahan-perubahan ini semua
terjadi pada latar belakang inflamasi yang mendasari sebagai bagian dari proses penuaan, dengan
upregulasi sitokin inflamasi termasuk faktor nuklir (NF) -kB, IL-1β, IL-6 dan TNF-α.

4.2. Hipoksia

Banyak luka kronis terjadi dengan latar belakang hipoksia jaringan lokal akibat vaskulopati seperti
aterosklerosis dan hipertensi vena, atau fibrosis sekitar luka yang mengurangi perfusi. Hipoksia
jaringan lokal dikenal sangat mengganggu penyembuhan luka. Melalui berbagai mekanisme
molekuler, hipoksia menyebabkan gangguan membran sel, mempromosikan kaskade inflamasi.
Ekstravasasi berikutnya dari neutrofil dan makrofag dibantu oleh ekspresi yang jelas dari molekul
adhesi endotel dalam jaringan hipoksia; neutrofil dan makrofag yang direkrut kemudian
mensintesis sitokin proinflamasi seperti IL-1α, IL-1β, IL-6 dan TNF-α dengan cara autokrin. Seperti
yang disebutkan sebelumnya, ini mengganggu keseimbangan antara protease dan penghambatnya,
melanggengkan peradangan. Keseimbangan antara ROS dan antioksidan juga terganggu. Berbagai
antioksidan seperti oksida nitrat (NO) diproduksi dalam cara yang bergantung pada oksigen, dan
dengan demikian menurunkan keadaan hipoksia. NO lebih jauh terlibat dalam mematikan NF-κB,
aktivator transkripsi penting dari peradangan. Produksi ROS yang tidak diperiksa tidak hanya
menyebabkan kerusakan oksidatif, tetapi juga menstimulasi jalur transduksi sinyal yang mengarah
pada peningkatan ekspresi protease serin, MMP, dan sitokin inflamasi. Hasil dari hipoksia adalah
potensiasi dari kondisi peradangan, yang menghambat penyembuhan. Hipoksia juga memengaruhi
aktivitas metabolik lain selain peradangan — epitelisasi terganggu, seperti proliferasi fibroblast dan
sintesis kolagennya.
4.3 Cedera iskemia-reperfusi

Cedera iskemia-reperfusi telah terlibat dalam patofisiologi myocardia linfarction, syok hemoragik,
stroke, dan transplantasi organ. Hal ini juga dipostulatkan sebagai peristiwa pencetus untuk ketiga
tipe luka kronis yang disebutkan di atas. Pasien vasculopathic dengan sirkulasi suboptimal
mengalami interval siklik iskemia pada tungkai bawah selama penggunaan tungkai, diikuti oleh
reperfusi selama peningkatan tungkai. Iskemia dengan hipoksia jaringan selanjutnya menginduksi
keadaan proinflamasi, seperti yang dinyatakan di atas. Selama reperfusi, kelebihan leukosit
termasuk neutrofil bermigrasi ke jaringan luka; di sana, mereka menghasilkan sitokin inflamasi dan
ROS, diperparah oleh ROS dari reoksigenasi jaringan parsial. NO juga di downregulasi, yang semakin
menonjolkan peradangan. Siklus reperfusi iskemia ini berulang, efek buruknya sering timbul, dan
akhirnya cukup untuk menyebabkan nekrosis dan ulserasi jaringan.

4.4. Kolonisasi bakteri

Faktor patogen ketiga pada luka kronis adalah kolonisasi bakteri obligat. Patogen luka umum seperti
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa dan streptococci β-haemolytic secara spesifik
menyebabkan penyembuhan yang tertunda. Selain kerusakan langsung pada inang, bakteri menarik
leukosit dengan hasil amplifikasi sitokin inflamasi, protease, dan ROS yang dihasilkan - dengan
demikian memulai dan mempertahankan kaskade inflamasi. Inang dan bakteri yang menurunkan
protease dan ROS mendegradasi ECM dan faktor pertumbuhan, mengganggu migrasi sel dan
menghambat penutupan luka. Bakteri yang berkoloni pada luka kronis sering membentuk bio-film
polimikroba, berbeda dengan insiden minimal dalam luka akut. Sel-sel mikroba tertanam dalam
matriks polimer yang disekresikan, yang menyediakan lingkungan yang optimal bagi bakteri untuk
menghindari respon imun inang dan aksi antibiotik. Meskipun hubungan biofilm dengan luka kronis
telah dikonfirmasi, kausalitas tetap menjadi topik yang berkembang. Sinergi mikroba dengan suatu
film bio memberikan keuntungan kompetitif bagi organisme yang hidup bersama, tetapi sedikit
yang diketahui tentang bagaimana sinergi ini dapat meningkatkan patogenisitas bersih pada luka
kronis . Memang, bahkan telah disarankan bahwa bio film yang ditanamkan secara tepat
memerintahkan pemimpin respon inflamasi inang, melindunginya untuk mendapatkan sumber
nutrisi yang berkelanjutan dalam bentuk eksudat inflamasi. Hipoksia di dalam luka juga
berkontribusi terhadap kolonisasi bakteri. Sejumlah penelitian menunjukkan korelasi terbalik
antara infeksi dan oksigenasi luka, kemungkinan karena aktivitas yang bergantung pada oksigen
dari enzim antimikroba seperti myeloperoxidase dalam neutrofil. Oleh karena itu, periode iskemia
pada luka kronis menghambat mekanisme bakterisida inang. Beberapa studi telah menunjukkan
bahwa bioburden yang melebihi 105 bakteri per gram jaringan luka memiliki efek buruk pada
penyembuhan pada berbagai luka akut dan kronis, serta cangkok kulit.

5. Pengobatan terkini

Luka kronis bersifat kompleks dan meradang. Stimulasi pro-inflamasi seperti jaringan nekrotik,
beban bakteri yang berat, dan kerusakan jaringan menyebabkan jumlah eksudat yang berlebihan,
yang mengganggu penyembuhan normal dan mengganggu produk terapi yang canggih. Di sini, di
lingkungan luka lokal, perubahan seluler dan biokimia berfungsi sebagai target utama manajemen
luka kronis, terlepas dari penyebab yang mendasari. Pada tahun 2002, Dewan Penasihat Persiapan
Luka Internasional mengembangkan pendekatan sistematis dan terstruktur untuk manajemen
tersebut . Hambatan untuk penyembuhan diidentifikasi menurut akronim TIME untuk persiapan
luka yang memadai — jaringan, non-viabel, infeksi, peradangan kelembaban, dan margin epidermis
atau tepi epidermis yang tidak maju atau dirusak. Setelah diketahui, kondisi yang menyinggung
dapat dihilangkan melalui debridemen dari beban nekrotik, manajemen eksudat dengan pembalut,
dan penyelesaian ketidakseimbangan bakteri dengan antibiotik topikal dan sistemik. Ini dan prinsip
manajemen luka dasar lainnya seperti oksigenasi jaringan dan nutrisi yang memadai tetap
merupakan komponen penting untuk membantu respons penyembuhan yang tepat. Jelas, penilaian
komprehensif untuk mengatasi etiologi yang mendasarinya juga diperlukan.

Tujuan utamanya adalah penghentian peradangan dengan menghilangkan penyebab yang terus-
menerus, dan penyediaan lingkungan yang optimal untuk pembentukan granulasi yang sehat,
dengan tujuan untuk mengubah karakteristik peradangan luka kronis menjadi karakteristik
peradangan luka akut. Namun, kompleksitas dan heterogenitas luka telah menghambat upaya
farmakologis baru sebagai tambahan untuk persiapan dasar luka untuk memodifikasi karakteristik
luka. Oleh karena itu, perban dan peralatan tetap menjadi andalan perawatan luka, meskipun
banyak kekurangan bukti klinis. Minat awal dalam peran terapeutik dari faktor pertumbuhan
eksogen dan sitokin telah berkurang setelah kinerja yang loyo dalam uji klinis. Namun demikian,
ada potensi besar di bidang ini karena kemajuan ilmu pengetahuan dan teknik menjadi lebih
canggih. Kerotinosit, sel endotel, fibroblast dan sel imun residen disintesis, dan distimulasi oleh,
sitokin, dan faktor pertumbuhan. Upaya rumit dan terkoordinasi dari sel-sel kulit dalam kaskade
penyembuhan kulit diatur oleh jaringan pensinyalan yang sama rumitnya.

Ketika sel-sel mengalami perubahan pada luka, demikian juga profil faktor sitokin / pertumbuhan
mereka. Dengan demikian, memodifikasi level mereka dalam luka kronis untuk mennyamakan
mereka ke dalam luka akut dapat memadamkan peradangan dan memicu proliferasi. Banyak
penelitian eksperimental dan klinis telah mengungkapkan variasi, tetapi sebagian besar efek
menguntungkan dari sitokin eksogen dan faktor pertumbuhan. Karena perannya yang beragam,
biomolekul yang terlibat sering memengaruhi banyak jalur dan fase penyembuhan, lebih dari
sekadar mengurangi peradangan. Pada tahun 1997, PDGF, atau becaplermin, menjadi yang pertama
dan satu-satunya Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui faktor pertumbuhan
yang akan digunakan dalam penyembuhan luka dengan nama dagang Regranex, khususnya
untukulkus kaki diabetik. PGDF adalah chemotactic untuk neutrofil dan makrofag, dan karenanya
memainkan peran penting dalam respon inflamasi. Secara klinis, bagaimanapun, becaplermin
hanya menunjukkan perbaikan sederhana dalam penyembuhan ulkus diabetes dan tekanan, tetapi
itu dan faktor pertumbuhan lainnya telah digunakan off-label dalam berbagai luka akut dan kronis
untuk beberapa tingkat keberhasilan. Baru-baru ini, agonis reseptor angiotensin yang disebut
aclerastide - juga untuk pengobatan ulkus kaki diabetik - maju ke uji klinis fase III, di mana,
sayangnya, penelitian ini dihentikan setelah melakukan penentuan kemanfaatan. Faktor-faktor
pertumbuhan lain, seperti bFGF dan VEGF, telah menunjukkan hasil klinis yang sama meskipun
menjanjikan penelitian in vitro dan hewan.

Prospek Masa Depan

Meskipun jelas, kebutuhan klinis yang belum terpenuhi untuk terapi target baru, kerumitan luka
kronis dan penyebab multifaktorial mereka telah mempercepat kenyataan saat ini yang relatif
mandul dalam obat penyembuhan luka daripada yang diperkirakan. Kurangnya dana, keterbatasan
model hewan praklinis, dan sifat yang melekat sulit dari penutupan lengkap luka kronis sebagai
satu-satunya hasil utama dalam uji klinis semua berkontribusi pada kemajuan penelitian yang
lambat. Mungkin tidak mungkin bahwa target terapi tunggal akan sangat efisien; tantangannya
mungkin terletak pada terapi kombinasi dan kendaraan pengiriman yang tepat untuk menghindari
masalah waktu paruh pendek dalam lingkungan mikro peradangan yang kaya akan protease. Kelas
lain dari zat biokimia dicirikan oleh fungsi pleiotropiknya. Tidak seperti sitokin dan faktor
pertumbuhan yang mengaktifkan atau menonaktifkan berbagai proses, biomolekul tersebut
memiliki beragam efek yang memodulasi jalur masing-masing. Alih-alih menyesuaikan tingkat
hanya satu jenis sel, sitokin atau faktor pertumbuhan dalam sistem yang sangat kompleks dalam
berinteraksi proses seluler, humoral dan molekuler, mungkin modulasi inilah yang memberikan
jawaban untuk meningkatkan penyembuhan luka. Contoh penting adalah protein aktif (APC), yang
pertama kali ditemukan untuk aktivitasnya yang lebih terkenal dalam antikoagulan tetapi sejak itu
menunjukkan efek antiinflamasi dan sitoprotektif pleiotropik yang poten . Sejumlah uji klinis
praklinis dan uji coba telah menunjukkan hasil yang sangat menjanjikan untuk mendukung
penggunaan APC pada luka kronis. Namun, berdasarkan pertanyaan yang diajukan tentang potensi
efek samping perdarahan APC, telah ada perkembangan yang mendorong dalam rekayasa APC yang
meminimalkan efek sampingnya, dan peptida yang meniru tindakan positif mereka . Commented [AW10]: Review Inflammation in Chronic
Wounds
Ruilong Zhao 1, Helena Liang 1, Elizabeth Clarke 2,
Christopher Jackson 1 and Meilang Xue 1,* 1 Sutton
Arthritis Research Laboratory, Kolling Institute of Medical
Research, University of Sydney, NSW 2065, Australia;
rzha9073@uni.sydney.edu.au (R.Z.);
helena.liang@sydney.edu.au (H.L.);
chris.jackson@sydney.edu.au (C.J.) 2 Murray Maxwell
Biomechanics Laboratory, Kolling Institute of Medical
Research, University of Sydney, NSW 2065, Australia;
elizabeth.clarke@sydney.edu.au
Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2085