PENDAHULUAN

Di asumsikan bahwa sekitar 10 % pasien yang dirumah sakit dengan

kanker berkembang menjadi sindroma paraneoplastik dengan perbedaan klinis
yang tampak, terutama neurologi, endokrin, hematologi, rhematologi dan
dermatologi. Banyak kondisi hematologi termasuk anemia (anemia hemolitik
atau penyakit anemia kronis), leukositosis, trombositopenia, atau trombosis,
coagulopati (venus tromboemboli, Trousseau’s syndrome, disseminated
intravascular coagulation (DIC) di laporkan mempunyai hubungan dengan
kanker. Sindroma paraneoplastik merupakan kelainan yang jarang terjadi yang
dipicu oleh suatu perubahan respon sistem imun terhadap neoplasma.
Sindroma paraneoplastik di definisikan sebagai suatu sindroma klinik yang
melibatkan efek sistemik nonmetastase yang menyertai panyakit maligna.
Sindroma paraneoplastik ini sering ditemukan pada pasien dengan carcinoma
paru, sistem urinari dan carcinoma di bidang gynecologi, lymphoma, melanoma
maligna, carcinoma mamae, thymoma dan tumor mesenchymal. Beberapa
literature menyebutkan bahwa kriteria diagnostik dan pemeriksaan penunjang
laboratorium pada sindrom paraneoplastik sangat membantu pada praktik klinis
sehari-hari.
Sindrom Paraneoplastik
Definisi
Sindrom paraneoplastik adalah gangguan klinik dengan tanda dan gejala
yang mengenai jauh dari tempatntumor primer dan metastasis (remote effect).
Sindrom paraneoplastik paling sering berhubungan dengan kanker paru,
lambung dan payudara atau dengan keganansan darah terutama Hodkin dan
limfoma non- Hodkin. Beberapa sindrom paraneoplastik seperti cancer – related
anemia dan anorexia- cachexia sering terjadi pada berbagai jenis keganasan.
Insiden sindroma paraneoplastik adalah sekitar 50 %. Keberhasilan penanganan
tumor yang mendasari akan menghilangkan sindrom paraneoplastik.
Patogenesis
penyebab terbanyak sindrom paraneoplastik tidak diketahui. Tapi secara
umum ada 4 mekanisme, yaitu : 1). Sekresi hormon yang tidak wajar ;2 ).
Konversi metabolik hormon steroid; 3). Produksi dan sekresi sitokin; 4).
Stimulasi produksi antibodi autoimun.
Sindrom endokrin seperti hiperkalsemia dan SIADH (syndrome of
inappropriate secretion of antidiuretic hormone ) umumnya disebabkan oleh
produksi peptide hormone yang tidak wajar oleh sel tumor. Banyak sel nnormal
dan nonendokrin maligna produksi sejumlah protein hormone yang berfungsi
autokrin atau parakrin.
Beberapa kanker produksi dalam jumlah banyak hormon atau mempunyai
kemampuan mengubah suatu molekul menjadi bentuk aktif yang mengakibatkan
timbul manifestasi klinik sistemik. Sarkoma dan hepatoma dapat
mengekspresikan peningkatan aktivitas aromatase yang mengubah androgen
menjadi estradiol , sehingga terjadi ginekomastia . Beberapa keganasan
hematologic mengekspresikan peningkatan vitamin D hidrolase sehingga terjadi
peningkatan kalsitriol dan hiperkalsemia . Produksi dan sekresi sitokin
bertanggung jawab terhadap beberapa syndrome paraneoplastik seperti
lekositosis , demam , anoreksia – kakeksia. Beberapa sindrom paraneoplastik
terutama dengan manifestasi neurologi umumnya akibat terbentuknya
autoantibody.

PARANEOPLASTIC HEMATOLOGIC SYNDROMES

Sindrom hematologi paraneoplastik yang paling umum adalah anemia
(anemia hemolitik atau anemia penyakit kronis), leukositosis, trombositopenia
atau trombositosis, coagulopathy ( tromboemboli vena dan trousseau’s
syndrome, disseminated intravascular coagulation (DIC) ) 11,12,13. Sindrom
hematologi paraneoplastik jarang menunjukan gejala. Kondisi ini biasanya
terdeteksi setelah diagnosa cancer ditegakkan, biasanya terlihat pada penyakit
yang sudah lanjut, jarang sekali memerlukan terapi spesifik dan dapat membaik
dengan pengobatan dari keganasan yang mendasarinya. 137-140 Sindroma
hematologi paraneoplastik pada pasien menderita dengan solid tumor kurang
bagus dikarateristikan dengan sindroma endokrin karena hormone ektopic atau
kemampuan sitokin tidak mampu di identifikasi. Sindroma hematologi
paraneoplasik sangat jarang memberikan keluhan. Kondisi ini biasanya
terdeteksi setelah kanker terdiagnosis.

Eritrositosis
Produksi ektopik dari eritropoetin oleh sel kanker menyebabkan eritsitosis
paraneoplastik. Sel ektopik diproduksi dari stimulasi eritropoetin yang berasal
dari produksi sel darah merah (RBC) dalam sumsum tulang dan menaikan
hematokrit. Limphokinesis dan hormone lainya yang di produksi oleh sel kanker
akan menstimulasi terlepasnya ertropoetin, namun belum terbukti
menyebabkan eritrositosis.
Kebanyakan pasien dengan eritrositosis mempunyai peningkatan
hematocrit (> 52 % pada laki- laki, > 48 % pada wanita) yang dideteksi pada
pemeriksaan darah rutin. Sekitar 3% pasien dengan kanker sel ginjal, 10 %
pasien dengan hepatoma, dan 15% pasien dengan cerebellar hemangioblastoma
mempunyai eritrositosis. Kebanyakan kasus eritrositosis asimtomatis. Pasien
dengan eritrositosis yang disebabkan oleh ca sel ginjal, hepatoma, atau tumor
otak harus diukur jumblah masa sel darah merah. Jika masa sel darah merah
meningkat , serum eritropoetin harus di ukur. Penanganan dengan reseksi pada
kanker/ tumor biasanya menyelesaikan eritrositosis. Jika tumor tidak mampu
direseksi atau di terapi dengan radiasi atau kemoterapi, phlebotomy akan
mengontrol setiap keluhan yang berhubungan dengan eritrsitosis.
Granulositosis
Sekitar 30 % pasien dengan tumor yang padat mempunyai garnulositosis
( granulocyte > 8000/µL). Sekitar setengah dari pasien dengan granulositosis
dan kanker, memiliki etiologi nonparaneoplastik yang dapat di indentifikasi
(infeksi, tumor necrosis, pemberian glucocortikoid). Jumlah sel darah putih
sekitar 12 sampai 13 x 109/L namun pada kasus tertentu melebihi 50x 109/L
159. Saat ini lebih dari 750 pasien kanker dengan jumlah sel darah putih
melebihi 40 x109/L yang diikuti penyebab yang sudah di identifikasi seperti
hematopeotik growth factor (69%), infeksi (15%), paraneoplastik (10%),
glucocorticoid atau vasopressor (5 %) dan yang terbaru terdiagnosis leukemia
(1%).160 Granulocitosis paraneoplastik di hubungkan dengan kanker paru (
terutama kanker sel paru yang luas),161 dan juga gastrointestinal, otak, payu
dara, ginjal, kanker gynecologi. Pada pasien lainya terdapat protein dalam urin
dan serum yang menstimulasi pertumbuhan sel bone marrow. Sel tumor dari
pasien dengan ca paru, ovarium, dan ca buli- buli terbukti memproduksi
granulocyte colony- stimulating faktor (G-CSF), granulocyte- macrophage colony
stimulating factor (GM-CSF), dan atau interleukin 6 (IL-6). Namun penyebab dari
garnulositosis tidak dapat di karakteristikan pada kebanyakn pasien.
Pasien dengan granulocytosis sering kali asimtomatis, dan defferential
hitung sel darah putih tidak menimbulkan pergeseran ke bentuk neutrophil.
Granulositosis terjadi 40% pada pasien dengan kanker paru dan GIT, 20% ca
mamae, 30 % ca otak dan ovarium, 20% pasien dengan Hodgkin’s disease dan 10
% pada pasien dengan ca ginjal. Granulositosis paraneoplastik tidak
membutuhkan terapi. Granulositosis mereda ketika kanker yang mendasari di
tangani.
Trombositosis
Terkadang 35 % pasien dengan trombositosis (hitung platelet >
400,000/µL) terdiagnosis kanker. IL-6 merupakan kandidat melekul untuk
etiologi trombositosis paraneoplastik yang menstimulasi produksi platelet in
vitro dan in vivo. Beberapa pasien kanker dan trombositosis mempunyai
peningkatan IL-6 dalam plasma. Kandidat melekul lainnya ialah
thrombopoetin, hormon peptide yang menstimulasi proliferasi magekariosit
dan produksi platelet. Etiologi trombositosis tidak mampu di jelaskan dalam
banyak kasus. Pada kondisi lainya umumnya dihubungkan dengan reaktif
trombositosis termasuk infeksi, post splenectomy, kehilangan darah akut, dan
defisiensi besi. 165,166. Saat ini dikarakteristikan mutasi JAK2 V617F,
menunjukan 50% kasus esensial trombositemia, namun tidak menujukan
kasus trombositosis reaktif167, akan tetapi mungkin juga membantu dalam
evalwasi peningkatan jumlah platelet. Gejala vasomotor dan
trombohemorrhagic merupkan komplikasi yang terjadi dalam sebagian pasien
dengan trombositosis paraneoplastik dan terapi spesifik tidak diperlukan.
Namun trombositosis dihubungkan dengan panyakit yang berat dan
memberikan klinis yang buruk.
Pasien dengan trombositosis hampir selalu asimtomtis. Trombositois
tidak jelas dikaitkan pada trombosis dalam pasien kanker. Trombositosis
menunjukan 40 % pasien dengan ca paru dan GIT, 20 % pasien dengan ca
mamae, endometrial, dan ca ovarium, dan 10 % pasien dengan limfoma.
Prognosis pasien kanker dengan trombositosis lebih buruk dari pada pasien
dengan kanker tanpa trombositosis. Trombositosis paraneoplastik tidak
membutuhkan terapi.
EOSINOPHILIA
Eosinophilia terjadi<1% padapasienkanker. Paraneoplastic eosinophilia
mewakilibagiandari secondary eosinophilia yang munculkarenaperkembangan tumor
dari eosinophil growth factors interleukin (IL)-3, IL-5, dan GM-CSF.Sebaliknya,
eosinofilia primer merupakan diagnosis terpisah yang ditemukan dalam praktik
onkologi hematogi, seringkalimewakili clonal phenomenon yang
secaralangsungdisebabkanolehhematologi neoplastic proses.Clonal eosinophilia
terkaitdengan gene rearrangement involving F1P1L1, PDGFR αdanβdan
FGFR1.Pasiendenganparaenoplasticdanbentuk lain dari secondary eosinophilia
mungkinmemilikipeningkatankadar serum dari IL-3, IL-5, dan GM-CSF
,sepertipeningkatan IL-2, dan eosinophilia chemoatractant. Eosinophilia terjadipada
10% pasiendengan lymphoma, 3% padapasienkankerparu, dansesekalipasiendengan
cervical, gastrointestinal, renal dankankerpayudara. Pasiendengan eosinophilia
biasanyaasimptomatik,tapiseringmenyebabkansesakdan wheezing, yang
biasanyamerespondenganpengobatankortikosteroid. Kerusakan organ
akhirkadangterlihatpada clonal eosinophilia, seperti infiltrative cardiomyopathy,
tidaktampakpadaparaneoplastic eosinophilia.

THROMBOPHLEBITIS

Deep-vein thrombosis (DVT) dan emboli paruadalahkondisi yang paling

umumpadapasienkanker. Hamper 15 % daripasien DVT dan emboli parumemiliki
diagnosis kanker. Koekistensidari thrombosis vena primer dengan visceral carcinoma,
particularly pancreatic cancer disebutTrousseau’s syndrome.

Pathogenesis
Pasien dengan akan kercenderung menjadi trombo emboli karena mereka sering bed
rest atau imobilisasi, dan obstruksi karena tumor atau lambatnya aliran darah IV
cateter yang lama bisa menjadi predisposisi pembekuan darah. Sebagai tambahan,
pembekuan darah didorong oleh keluarnya pro koagulan atau cytokine dari sel tumor
atau yang berhubungan dengan sel inflamasi atau dari adeshi atau agregasi platelet.
Molekul spesifik yang menyebabkan tromboemboli belum dapat di identifikasi.
Sebagai tambahan kanker menyebabkan secondary thrombosis, dasar dari
penyakit trombopilik di kaitkan dengan kanker. Sebagai contoh sindrom antibody
antiphospolipid di kaitkan dengan luasnya jaringan patologi yang muncul. Diantara
pasien dengan kanker dan antibody antiphospholipid, 35- 45 % berkembang menjadi
thrombosis.
Menifestasi Klinis
Pasien dengan kanker yang bekembang menjadi DVT biasanya
menjadi bengkak atau nyeri pada kaki, dan pemeriksaan fisik didapatkan
panas saat palpasi dan kemerahan pada warna kulit. Pasien dengan emboli
pulmonal berkembang menjadi sesak, nyeri dada, dan syncope. Pada
pemeriksaan fisik ditemukan takikardi, cyanosis, dan hipotensi. Terkadang 5
% pasien tanpa adanya riwayat kanker yang terdiagnosis DVT atau emboli
pulmonal akan terdiagnosis kanker dalam 1 tahun. Umumnya kebanyakan
kanker dikaitkan dengan tromboemboli termasuk paru- paru, pancreas, GIT,
mamae, ovarium, atau kanker genitourinary, limfoma dan tumor otak.
Diagnosis
Diagnosis DVT pada pasien dengan kanker dengan cara plenthysmography
atau bilateral compression ultrasonography pada vena tungkai. Jika
compression ultrasonography normal dan pasien menunjukan klinis yang
dicurigai DVT, venography seharusnya dilakukan untuk melihat kerusakan
pada pengisian luminal. Pasien dengan keluhan dan gejala emboli pulmonal
di lakukan evaluasi dengan pemeriksaan foto thorak, elektrocardiographi,
analisa blood gas arterial dan ventilation- perfusion scan.