Latar Belakang.

Penyakit mata kering (DED) adalah salah satu komplikasi paling umum setelah
pembedahan refraktif. Tujuan. Mengevaluasi efektivitas tetes mata osmoprotektif (Optive®) untuk
pengelolaan DED yang diinduksi pada pasien bedah refraktif. Desain. Uji coba terkontrol acak bertopeng
ganda. Metode Dua puluh dua pasien bedah refraktif berorientasi untuk menerapkan FreshTears (FT; n =
13) atau Optive (Op; n = 9), secara topikal, QID, selama 3 bulan. Pemeriksaan mata dilakukan sebelum
operasi (T0) dan follow-up 1 bulan (T1) dan 3 bulan (T3) dan terdiri dari osmolaritas film air mata, tes
Schirmer 1, waktu putus film air mata (TBUT), pewarnaan floresoresin, dan okular. indeks penyakit
permukaan (OSDI) dan kuesioner gejala pasien. Ukuran Hasil Utama. Nyeri dan osmolaritas. Hasil. Nyeri
meningkat secara signifikan untuk FT di T3 (p <005). Penurunan osmolaritas diamati pada T1 dan T3
untuk kelompok Op (p <001) dan pada T3 untuk kelompok FT (p <005). TBUT menunjukkan penurunan
antara T0 dan T1 untuk FT (p <005). Nilai Schirmer 1 meningkat secara signifikan untuk Op di T1.
Kesimpulan. Op lebih unggul dari FT dalam hal rasa sakit, osmolaritas, TBUT, dan Schirmer 1. Zat terlarut
osmoprotektan, seperti L-karnitin, dapat melemahkan peradangan dan DED sekunder. Pelumas
osmoprotektif dapat diaplikasikan secara efektif untuk pencegahan gejala dan tanda mata kering terkait
pembedahan.

1. Perkenalan

Penyakit mata kering (DED) adalah penyakit yang kompleks dan multifaktorial, yang dilaporkan sebagai
komplikasi pada 40 hingga 60% pasien bedah refraktif [1-3]. Mengurangi sensasi kornea diusulkan
sebagai dasar berkurangnya sekresi air mata yang berkedip setelah operasi in situ keratomileusis (LASIK)
yang dibantu laser, dan keduanya dapat berkontribusi pada keadaan defisiensi air [4]. Selain itu,
diusulkan bahwa kondisi simtomatik seperti itu disebabkan oleh gangguan input sensorik trofik ke
daerah denervasi. Ini dinamakan LASIK-induced neuroepitheliopathy (LINE) [5]. Situasi serupa dapat
terjadi setelah fotorefraksi

keratektomi (PRK) [6]. Ketidaknyamanan pasca operasi telah digambarkan sebagai kelemahan dari PRK,
karenanya memerlukan manajemen nyeri dan ketidaknyamanan dengan NSAID topikal, gabapentin,
oxycodone dan acetaminophen, diklofenak, atau lainnya [7]. Penggunaan air mata artifisial dan pelumas
nonpreserved telah disarankan sebagai berguna untuk pengobatan gejala mata kering dan untuk
mengurangi dampak pada kepadatan sel goblet setelah LASIK [8]. Beberapa penelitian yang sampai saat
ini telah menyelidiki osmolaritas air mata setelah LASIK telah menemukan bahwa osmolaritas turun
segera setelah operasi dan meningkat secara signifikan dan tetap jauh lebih tinggi selama setidaknya 6
bulan [9-11]. Hyperosmolarity film air mata mengaktifkan MAP kinase dan jalur pensinyalan NF-κB
dalam sel epitel permukaan okular [12, 13] dan generasi sitokin inflamasi [14]. Oleh karena itu, tujuan
dari penelitian ini adalah untuk memverifikasi efek terapi tetes mata osmoprotektif (Optive) untuk
pengelolaan DED defisiensi air yang diinduksi pada pasien yang menjalani operasi bias.

2. Pasien dan Metode

Protokol penelitian ini disetujui menurut Komite Etika dalam Penelitian, UNIFESP, dengan nomor
1346/08 dan terdaftar di http://ClinicalTrials.gov (nomor ID NCT01741987). Kunjungan ditetapkan
sebelum operasi (T0) dan 1 bulan (T1) dan 3 bulan (T3) pasca perawatan dengan osmoprotektif dan
pelumas nonmoprotektif. Dua puluh dua pasien dipilih dari Departemen Bedah Refraktif, UNIFESP, yang
dirujuk untuk LASIK bilateral (11 pasien) atau PRK (11 pasien). Jumlah pasien dihitung oleh studi
percontohan sebelumnya dengan nyeri sebagai hasil utama, di mana 100% pasien op melaporkan
peningkatan setelah 3 bulan. Posisi penyisipan flas LASIK lebih unggul dan dilakukan dengan
mikrokeratom Moria ™. Film ini berdiameter 9 mm dan tebal 130μm. Operasi yang rumit menggunakan
laser excimer argon fluoride (193nm) (LADAR Vision 4000, Alcon). Suspensi steroid topikal dan antibiotik
(moksifloksasin 0,5% dan deksametason fosfat 0,1%) diresepkan pasca operasi untuk pasien QID selama
1 minggu (LASIK) dan 2 minggu (PRK). Berturut-turut, tiga belas pasien diacak oleh alat alokasi acak
online untuk menerima pemberian topikal QID dari FreshTears (FT, Allergan Inc.) (6 LASIK dan 7 PRK)
sementara sembilan pasien diberikan pemberian topikal QID of Optive (Op, Allergan Inc.) (5 LASIK dan 4
PRK). Label dikeluarkan, dan kedua tetes dikemas kembali dalam kantong plastik gelap untuk menutupi
merek tersebut dengan pasien dan penyelidik utama. Optive mengandung natrium
karboksimetilselulosa (CMC), gliserin, erythritol, dan kompleks natrium klorit yang distabilkan (Purite ™).
Komponen osmoprotektan utama adalah L-karnitin, dan osmolaritasnya adalah 328mOsm / L [15].
FreshTears mengandung CMC, natrium klorida, kalium klorida, kalsium klorida dihidrat, magnesium
klorida heksahidrat, asam borat dan natrium borat yang didekahidratasi (sebagai bahan pengikat), air
murni, dan Purite. Osmolaritas FT adalah 280mOsm / L. Subjek diajukan ke tes berikut, persis dalam
urutan yang dikutip, selama kunjungan pertama (T0) dan pada kunjungan tindak lanjut (T1 dan T3):
ketajaman visual terkoreksi tontonan terbaik (BSCVA) dikonversi untuk skala LogMar, film air mata
osmolaritas dengan konduktivitas listrik [16], biomikroskopi [17], tes Schirmer 1 tanpa anestesi [18],
waktu putus film air mata (TBUT) [18], pewarnaan fluororesin [19], pengisian kuesioner gejala pasien
dan indeks penyakit permukaan okular (OSDI). ) [20], pewarnaan lissamine green [18], dan
impressioncytology (IC) dan pewarnaan dengan periodicacidSchi ff hematoxylin (PAS-H). Total skor IC
didefinisikan sebagai jumlah skor untuk setiap perubahan morfologis, seperti seluler, kohesivitas, rasio
nuklir / sitoplasma, kromatin seperti ular, kepadatan sel goblet, dan peradangan [21]. Berturut-turut,

Tabel 1: Data pemeriksaan demografi dan opthalmologis awal pasien secara acak ke dalam perawatan
FT dan Op.

Nilai p FT (n = 1326) Op (n = 918)

Usia (tahun) 38.21 ± 11.52 33.00 ± 7.75 0.4425

Jenis kelamin (sebagai perempuan%) 71,4% 54,5% 0,4108 OSDI (skor) 14,48 ± 3,26 24,95 ± 5,99 0,1176

Schirmer 1 (mm / 5 menit) 21,22 ± 10,47 25,77 ± 10,85 0,0961

TBUT (dtk) 8.18 ± 4.02 8.28 ± 3.89 0.9758

Fluorescein (skor) 0,15 ± 0,36 0,32 ± 0,68 0,1644

Lissamine (skor) 1,04 ± 0,61 0,82 ± 0,66 0,2342

BSCVA (LogMar) 0,002 ± 0,052 0,036 ± 0,072 0,109

Osmolaritas (mOsm / L) 359,5 ± 9,52 383,3 ± 8,33 0,0781

Setara bulat (D) −4,02 ± 2,8 −3,56 ± 1,7 0,5745

Pengguna lensa kontak (%) 42,86% 44,44% 0,7219

Penggunaan lensa kontak (tahun) 9.2 ± 10.2 8.5 ± 4.2 0.6689

Nilai mewakili mean ± standar deviasi.

OSDI: indeks penyakit permukaan mata; TBUT: waktu putus film air mata; BSCVA: ketajaman visual
terkoreksi terbaik.

deltaICtotalcoreswerdikalkulasidengandibeda antara skor T0 dan skor total T3. Data nyeri dan
osmolaritas yang dilaporkan dianggap sebagai ukuran hasil utama. Parameter keamanan dinilai melalui
pemeriksaan mata dan pengamatan efek samping selama penelitian. Jika seorang
penganiayapelindungdakmemiliki dampak terhadap kualitas hidup pasien, pengobatan akan terganggu.
Distribusi data kontinyu dianalisis dengan uji normalitas Kolmogorov-Smirnov. Nilai diwakili oleh mean
sampel dan standar deviasi atau standard error of the mean (SEM). Data demografi dan opthalmologis
awal dianalisis dengan uji Studentpunpairedt ketika parametrik dan Mann-Whitney uji ketika
nonparametrik. Ketika lebih dari 2 sampel dan 2 periode dibandingkan, tindakan ANOVA berulang
dengan posttest Tukey diterapkan. Data nonparametrik diwakili oleh median kuartil inferior dan
superior, dengan perbandingan Wilcoxon ketika 2 periode dianalisis dan Friedman ketika lebih dari 2
periode dianalisis. Nilai p kurang dari 0,05 diterima secara statistik signifikan. GrafPad Prism versi 5
digunakan untuk analisis statistik.

3. Hasil

Data pemeriksaan demografis dan oftalmologis awal dirangkum dalam Tabel 1. Tidak ada parameter
statistik yang signifikan secara statistik di antara kelompok pengelompokan yang dinilai lebih tinggi.

3.1. Kuisioner Gejala dan OSDI. Setelah operasi refraktif dilakukan, perawatan pasien dimulai dengan
administrasi FT dan Op dan dievaluasi pada follow-up 1 dan 3 bulan. Perbandingan skor OSDI rata-rata
tidak mengungkapkan perubahan apa pun dalam periode yang dievaluasi (tindakan berulang ANOVA, p>
005).

Gambar 1: Nilai rata-rata dan SEM skor kuesioner dibandingkan antara kelompok FT dan Op sebelum
operasi (T0) dan 1 bulan (T1) dan 3 bulan (T3) setelah perawatan. (a) Skor kekeringan. Skor secara
signifikan lebih tinggi untuk kelompok Op di T1 dibandingkan dengan T0 (uji Friedman, ∗∗ p <001). (B)
Skor nyeri. Ada peningkatan yang signifikan antara T0 dan T3 untuk kelompok FT (uji Friedman, ∗ p
<005).

Gambar 2: (a) Rata-rata osmolaritas air mata dan nilai SEM dibandingkan antara kelompok FT dan Op
sebelum operasi (T0) dan 1 bulan (T1) dan 3 bulan (T3) pengobatan. Kelompok FT menyajikan
penurunan yang signifikan dalam nilai osmolaritas setelah 3 bulan pengobatan (∗ ANOVA-Tukey, p
<005). Pada kelompok Op, penurunan osmolaritas tercatat antara T0 dan T1 dan T0 dan T3 (∗∗ ANOVA-
Tukey, p <001). (b) Nilai rata-rata tes Schirmer 1 dan nilai SEM. Peningkatan diamati untuk kelompok Op,
pada T1 saja (uji Friedman, ∗∗ p <001).

Sehubungan dengan gejala kuesioner, pasien yang dirawat dengan op melaporkan lebih banyak
kekeringan pada kunjungan T1 (uji Friedman, p <001), meskipun kedua perawatan menunjukkan
kembali ke nilai awal di T3 (Gambar 1 (a)). Gejala nyeri meningkat secara signifikan untuk kelompok FT
antara T0 dan T3 (Friedmantest, p <005) tetapi cenderung keobendowerthanbaseline dalam kelompok
Op untuk T1 dan T3 (Gambar 1 (b)). Namun, gejala terbakar (ANOVA-Tukey, p> 005), sensasi benda asing
dan penglihatan kabur (Friedman, p> 005), dan fotofobia dan jumlah semua gejala (tindakan berulang
ANOVA, p> 005) tidak menunjukkan perbedaan antara perawatan untuk semua periode.

3.2. Ujian Oftalmologis. Ketajaman visual, sebagaimana dievaluasi oleh skala LogMar, tidak
menunjukkan perbedaan antara kelompok perlakuan, untuk periode T1 dan T3 (Wilcoxon, p> 005).
Penurunan yang signifikan dalam nilai osmolaritas antara T1 dan T3 dibandingkan dengan T0 untuk
kelompok Op diamati (ANOVA-Tukey, p <001), sedangkan untuk kelompok FT, perbedaan diobservasi
hanya antaraT0andT3 (ANOVA-Tukey, p <005) (Gambar 2 (Sebuah)).

Telah diperhatikan bahwa Op secara signifikan meningkatkan Schirmer 1 di T1 dan kembali ke nilai awal
di T3 (uji Friedman, p <001) (Gambar 2 (b)). Selain itu, analisis TBUT tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan secara statistik antara periode untuk kedua kelompok (uji Friedman, p> 005).
Mempertimbangkan pewarnaan vital, tidak ada perubahan yang diamati untuk pewarnaan lissamine
green (tindakan berulang ANOVA, p> 005) dan fluororesin (uji Friedman, p> 005). 3.3. Sitologi Kesan. Itu
dinilai apakah kelompok FT dan Op menunjukkan perbedaan antara skor T0 dan T3 dari perubahan
permukaan mata seperti yang ditunjukkan oleh pewarnaan PAS-H dalam sampel sitologi impresi.
Analisis skor total Delta menunjukkan tidak ada perubahan yang signifikan untuk superior, temporal,
dan kedua wilayah dikelompokkan (Mann-Whitney, p> 005) (Gambar 3).

4. Diskusi

Menurut Dry Eye WorkShop (DEWS) [22], mata kering yang diinduksi LASIK adalah bentuk sindrom non-
Sjögren (SS) defisien DED. Setelah LASIK atau PRK, pasien dapat melaporkan mata kering yang signifikan
selama beberapa bulan, efek yang disebabkan oleh bagian saraf kornea selama operasi [23].

Gambar 3: Mean dan SEM delta skor sitologi tayangan dihitung oleh perbedaan antara 3 bulan (T3) nilai
dan sebelum operasi (T0) nilai. Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara perawatan FT dan Op
(Mann-Whitney, p> 005).

Denervasi sensorik dari permukaan okular setelah LASIK bilateral mengganggu dinamika lachrymal dan
menyebabkan gejala iritasi [24]. Saraf sub-basal mulai pulih dari 3 hingga 6 bulan setelah operasi dan
50% dari kepadatan pra operasi dalam 2 tahun setelah operasi [25]. Dalam percobaan acak, gejala DED
tampaknya sembuh pada 1 tahun pasca operasi, baik untuk LASIK dan PRK [6]. Dalam penelitian ini,
pasien yang menjalani LASIK dan PRK dikelompokkan, dan menurut data yang dipublikasikan, sensitivitas
kornea berkurang dengan kedua teknik sampai 3 bulan pasca operasi [26]. Studi sebelumnya telah
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam gejala mata kering antara LASIK dan
PRK tanpa manajemen permukaan mata. [8]. Juga, Toda et al. mengevaluasi efek LASIK pada pasien
dengan dan tanpa mata kering sebelum operasi, dan waktu pemulihan sensitivitas kornea pada pasien
mata non-kering adalah 3 bulan [27]. Kami tidak melakukan tes esthesiometri karena variabilitas diurnal
sensitivitas kornea [28], dan sekitar 45% pasien adalah pengguna lensa kontak (seperti yang ditunjukkan
pada Tabel 1), suatu kondisi yang dilaporkan mengurangi sensitivitas kornea [24]. Evaluasi kekeringan
menunjukkan peningkatan skor yang signifikan untuk pasien yang dirawat dengan op di T1 dan menurun
di T3. Meskipun tidak signifikan, pola ini juga diamati untukFT. Pengaruh harga terhadap titik
LASIKdekonversi (1 bulan) dan peningkatan yang diberikan oleh FT dan Op (3 bulan), mungkin terkait
dengan sifat viskoelastik CMC dan pelumas. Tetes mata berbasis karboksimetil selulosa telah banyak
digunakan setelah LASIK untuk mempercepat pemulihan permukaan mata dan untuk meminimalkan
gejala [29]. Telah dijelaskan bahwa pengobatan Op mampu mengurangi gejala seperti kekeringan,
benda asing, dan pembakaran dibandingkan dengan nilai skor awal [30]. Perlu dicatat, bahwa sementara
skor nyeri memburuk secara signifikan untuk FT kelompok, pengobatan Op tampaknya mengurangi
keluhan nyeri, kemungkinan efek anti-inflamasi osmoproteksi. Sejauh pengetahuan penulis, ini adalah
laporan pertama dari obat non-antiinflamasi yang dapat diterapkan untuk manajemen rasa sakit dan
ketidaknyamanan operasi pasca-retraksi. Meskipun dengan jumlah pasien yang relatif kecil,
pengurangan nyeri tampaknya konsisten dan juga telah diamati pada pasien mata kering yang menguap
juga (data tidak dipublikasikan). Selain itu, operasi refraktif meningkatkan osmolaritas air mata, tanpa
perbedaan yang signifikan antara LASIK dan LASEK [10]. Pembedahan refraktif mengubah ujung saraf
kornea, dan stimulasi stimulasi semakin meningkat karena meningkatnya molekuler kelenjar getah
bening dengan penambahan protret, elektrolit, dan air [31]. Nilai osmolaritas posttreatment yang diukur
dalam penelitian kami dengan konduktivitas listrik mirip dengan nilai normal yang ditemukan oleh
Ogasawara et al. [16] Meskipun demikian, harus dicatat bahwa penggunaan lensa dapat menyebabkan
peningkatan osmolaritas film air mata, tanpa hubungan dengan gejala okular [32, 33], yang dapat
menjelaskan nilai osmolaritas baseline kami yang meningkat. Lee et al. mengevaluasi tearosmolarity
pasca-LASIK dan PRK dan telah menemukan bahwa itu memuncak setelah 3 bulan dan kembali ke nilai
dasar dalam 6 bulan dan menyarankan perawatan mata kering untuk pasien ini [11]. Di sini, kami
mengamati penurunan yang signifikan dalam nilai osmolaritas air mata untuk kelompok Op setelah 1
bulan pasca operasi, yang dipertahankan juga setelah 3 bulan. Namun, pengobatan kontrol FT menurun
osmolaritas hanya setelah 3 bulan, tetapi tidak setelah 1 bulan, seperti yang dilaporkan oleh Benelli et
al. [34]. Mempertimbangkan bahwa hyperosmolarity mengarah ke peradangan permukaan mata [35],
pengurangan osmolaritas sebelumnya ini bisa merupakan hasil dari zat terlarut yang kompatibel dengan
osmoprotectant yang terdapat dalam komposisi Op, seperti L-carnitine [36], dan ini, peradangan
mayattenuatein dan DED sekunder untuk LASIK dan PRK. Sekresi air mata (Schirmer 2 dengan anestesi)
menurun setelah LASIK atau LASEK dan kembali ke tingkat pra operasi antara 1 dan 6 bulan, ketika
pengobatan dengan air mata buatan dipimpin hingga dua minggu pascaoperasi [10, 37, 38]. Selain itu,
tanpa pengobatan apa pun, nilai Schirmer 1 menurun 1 minggu setelah LASIK, kembali ke baseline dalam
3 bulan [39]. Dalam penelitian kami, menggunakan Schirmer 1, hasil kami telah menunjukkan bahwa
sementara pasien FT tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan, pengobatan Op meningkatkan
sekresi air mata di T1, kembali ke baseline di T3. Kepadatan sel goblet telah terbukti menurun setelah 1
minggu dan 1 bulan LASIK [40] dan kembali ke tingkat pra operasi setelah 6 hingga 9 bulan [39],
sementara rasio nukleus / sitoplasma yang berkurang dapat diketahui hingga 6 bulan setelah operasi.
[40] Wedidnotperform ICat1month pasca operasi karena interval pendek untuk mengamati efek terapi.
Dalam hasil kami, meskipun tidak signifikan secara statistik, peningkatan skor total perubahan
morfologis oleh sitologi kesan di wilayah temporal setelah 3 bulan, untuk FT, diamati. Namun, bagi Op,
skor rata-rata setelah operasi refraksi tidak berubah, yang bisa dibenarkan oleh efek osmoproteksi yang
mungkin, yang menyebabkan kerusakan permukaan mata yang lebih sedikit. Op telah memberikan hasil
yang lebih baik daripada FT dalam hal parameter nyeri, osmolaritas film air mata, dan Schirmer 1,
sementara perawatan FT dan Op tampaknya memiliki efek terapi yang serupa pada keluhan kekeringan.
Tetes mata yang mana mengandung komponen osmoprotektan yang merupakan sumber farmakologis
yang menarik untuk secara aman dan efektif mencegah ketidaknyamanan pembedahan yang
berhubungan dengan gejala dan tanda mata kering.