Abstrak

Meskipun pengenalan vaksin hepatitis B telah berkontribusi pada pengurangan prevalensi

pembawa virus hepatitis B (HBV) di seluruh dunia, pengobatan anak-anak dengan infeksi HBV
kronis merupakan tantangan yang harus ditangani. Serokonversi HBeAg, yang menginduksi
replikasi HBV yang rendah, diterima secara luas sebagai tujuan pertama dari pengobatan
antivirus pada anak-anak dengan hepatitis B kronis. Namun, serokonversi HBeAg spontan
sangat diharapkan pada anak-anak dengan infeksi HBV kronis. Oleh karena itu, identifikasi
anak-anak yang memerlukan pengobatan antivirus untuk menginduksi serokonversi HBeAg
sangat penting dalam pengelolaan infeksi HBV kronis. Pedoman dan pendapat para ahli
menunjukkan bagaimana mengidentifikasi anak-anak yang harus diperlakukan dan
bagaimana memperlakukan mereka. Jika sirosis dekompensasi tidak ada, interferon-alfa
adalah pengobatan antivirus lini pertama. Nucleos (t) ide analogues (NAs), seperti lamivudine,
adefovir, entecavir dan tenofovir, juga tersedia untuk perawatan anak-anak, meskipun usia
persetujuan berbeda di antara mereka. Jika sirosis dekompensasi hadir, NAs adalah antivirus
lini pertama. Ketika munculnya varian HBV yang resistan terhadap obat dipertimbangkan,
entecavir (disetujui untuk usia 2 tahun atau lebih) dan tenofovir (usia 12 tahun atau lebih),
yang memiliki hambatan genetik yang tinggi, akan memainkan peran sentral dalam
pengobatan HBV infeksi. Namun, durasi optimal pengobatan NAS dan efek samping dari
pengobatan NAS jangka panjang tetap tidak jelas pada anak-anak. Di negara dan wilayah yang
terbatas sumber daya, beban keuangan mengunjungi rumah sakit, menerima pemeriksaan
darah rutin dan membeli obat antivirus sangat berat. Selain itu, tidak ada bukti yang jelas
bahwa induksi serokonversi HBeAg dengan pengobatan antivirus mencegah perkembangan
penyakit hati menjadi sirosis dan karsinoma hepatoseluler pada anak-anak dengan infeksi
HBV kronis. Karena itu sangat penting untuk mengklarifikasi dampak klinis pengobatan
antivirus pada anak-anak dengan infeksi HBV.

Pengantar
Tidak seperti pada orang dewasa, efektivitas jangka panjang dari pengobatan antivirus untuk
infeksi HBV (virus hepatitis B) kronis pada anak-anak belum sepenuhnya terbukti. Interferon
(IFN) telah digunakan untuk anak-anak dengan infeksi HBV kronis sejak 1980-an (1). Namun,
tidak jelas apakah terapi IFN untuk anak-anak dengan infeksi HBV kronis akan mencegah
perkembangan penyakit menjadi sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler (HCC). Dalam
dekade terakhir, beberapa nukleos (t) ide analog (NAs) telah tersedia untuk perawatan pada
anak-anak. Selain pendapat konsensus dari panel ahli AS (2), pedoman telah diterbitkan oleh
Masyarakat Eropa untuk Pediatrik Gastroenterologi Hepatologi dan Nutrisi (ESPGHAN) 2013
(3), Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati (AASLD) ( 4,5) dan Asosiasi Pasifik Asia untuk
Studi Hati (APASL) 2015 (6). Mempertimbangkan rekomendasi ini, kami di sini membahas
potensi pengobatan antivirus untuk anak-anak dengan infeksi HBV.

Pendahuluan
Kemungkinan kronisitas infeksi HBV tergantung pada usia infeksi HBV primer. Infeksi HBV
kronis terjadi pada lebih dari 90% bayi yang terinfeksi secara perinatal. Di antara anak-anak
yang terpapar HBV sebelum usia 5 tahun, 25-50% mengembangkan infeksi HBV kronis. Pada
individu dengan infeksi HBV primer di masa dewasa, 5% hingga 10% akan mengalami infeksi
HBV kronis (2,7,8). Di Asia, salah satu sumber utama infeksi adalah penularan dari ibu ke anak.
Karena genotipe C lazim di Asia, dan serokonversi HBeAg cenderung terjadi kemudian pada
individu dengan genotipe ini dibandingkan dengan genotipe HBV lainnya (9), ibu hamil
dengan infeksi HBV kronis memiliki viral load yang tinggi. Dan karena viral load yang tinggi
pada ibu adalah faktor risiko penularan dari ibu ke anak, infeksi perinatal sering terjadi di Asia.
Di sisi lain, genotipe A, E, dan D dominan di Afrika. Karena tingkat kepekaan untuk HBeAg
rendah pada wanita hamil di Afrika, kemungkinan penularan dari ibu-ke-bayi tidak tinggi.
Dengan demikian, penularan horizontal melalui anggota keluarga dan rumah tangga dengan
infeksi HBV kronis selama awal masa bayi dan anak sering terjadi (10).
Perjalanan klinis infeksi HBV kronis dipengaruhi oleh usia pada infeksi primer, jenis kelamin,
rute penularan, genotipe HBV dan faktor lingkungan. Infeksi HBV kronis diklasifikasikan
menjadi empat fase imunologis: (I) fase toleran imun; (II) fase kekebalan reaktif (hepatitis B
kronis positif HBeAg); (III) fase replikasi rendah; dan (IV) fase reaktivasi (HBeAg-negative
hepatitis B kronis) (2,6,7,11).
Fase toleran imun adalah fase pertama pada anak yang terinfeksi HBV. Pada fase ini, imun
inang dianggap toleran terhadap HBV. Oleh karena itu, fase toleran imun ditandai dengan
adanya HBeAg, tingkat tinggi serum DNA HBV, dan level ALT yang normal atau sedikit
meningkat. Biopsi hati menunjukkan histologi normal atau perubahan histologis minimal.
Durasi fase toleran kekebalan bervariasi dan dapat berlangsung selama lebih dari 30 tahun
pada anak yang terinfeksi perinatal. Sebaliknya, fase ini mungkin pendek atau tidak dikenali
pada anak-anak yang terinfeksi setelah masa kanak-kanak. Pengobatan antivirus tidak efektif
dan tidak direkomendasikan pada fase toleran imun (2).
Fase imun-reaktif adalah fase kedua dan ditandai dengan kadar DNA HBV serum yang
berfluktuasi tinggi atau berangsur-angsur, adanya HBeAg, dan peningkatan ALT yang
persisten atau intermiten. Flare-up ALT ini mendahului serokonversi HBeAg. Setelah HBeAg
serokonversi, level ALT menjadi normal dalam 6 bulan (12). Namun, peningkatan tingkat DNA
HBV dan tingkat ALT dapat tetap setelah serokonversi HBeAg spontan (13). Histologi hati
menunjukkan nekroinflamasi aktif pada fase kekebalan-reaktif, ketika sistem imun inang
mulai mengenali HBV sebagai target dan menyerang hepatosit yang terinfeksi. Respon
imunologis dicerminkan oleh peningkatan kadar ALT, penurunan kadar DNA HBV serum dan
pembersihan HBeAg dengan serokonversi ke anti-HBe. Durasi yang lebih lama dari fase ini
dikaitkan dengan sirosis dan HCC (6-8). Nekroinflamasi aktif selama serokonversi HBeAg
menjadi anti-HBe diduga menyebabkan cedera hati dan meningkatkan risiko sirosis dan HCC.
Tingkat serokonversi HBeAg spontan kurang dari 2% per tahun di antara mereka yang berusia
3 tahun atau kurang dan 4-5% per tahun pada anak yang lebih tua (14-16). Sebuah studi
Amerika melaporkan bahwa 25% orang Asia-Amerika melakukan serokonversi HBeAg
spontan pada usia 17 tahun dan 50% pada usia 24 tahun (17). Dalam sebuah penelitian di
Kanada, 37% dari anak-anak yang terdaftar (Asia: 80%; penularan perinatal: 59%) menjalani
serokonversi HBeAg spontan pada 14,5 tahun (18). Berbeda dengan anak-anak dengan infeksi
perinatal, anak-anak yang terinfeksi secara horizontal sering menunjukkan serokonversi
HBeAg spontan. Dalam dua penelitian Italia terhadap anak-anak yang terutama terinfeksi
melalui transmisi horizontal, tingkat serokonversi HBeAg spontan adalah 14-16% per tahun
selama 10 tahun pertama masa tindak lanjut (19,20).
Fase ketiga, fase replikasi rendah, mengikuti serokonversi HBeAg menjadi anti-HBe. Fase ini
ditandai dengan tidak adanya HBeAg, adanya anti-HBe, tingkat ALT yang tetap normal, dan
kadar DNA HBV serum yang rendah (<2.000 IU / mL). Histologi hati menunjukkan peradangan
minimal dan fibrosis minimal. Fase rendah-replikasi juga dikenal sebagai "keadaan pembawa
tidak aktif." Karena ada potensi untuk peningkatan penyakit lebih lanjut dan komplikasi
seperti HCC dapat terjadi pada fase ini, pedoman APASL 2015 menyarankan bahwa
penunjukan "keadaan pembawa tidak aktif" tidak pantas untuk fase ini. Mayoritas anak-anak
dengan HCC positif untuk anti-HBe dan disertai dengan sirosis. Dalam studi tindak lanjut
jangka panjang anak-anak Italia (hampir semua dari mereka dengan genotipe D dan transmisi
horizontal), mereka yang berada dalam fase replikasi rendah dan tanpa sirosis menunjukkan
hasil yang menguntungkan (20).
Fase reaktivasi adalah fase keempat. Fase penyakit ini juga disebut “hepatitis B kronis HBeAg-
negatif / anti-HB-positif”. Setelah pencapaian serokonversi HBeAg, sebagian besar pasien
dengan anti-HBe tetap dalam fase replikasi rendah. Namun, beberapa pasien
mengembangkan replikasi HBV yang signifikan dan berkembang menjadi cedera hati. Fase
reaktivasi biasanya ditandai dengan adanya tingkat ALT anti-HB, peningkatan atau fluktuasi,
dan DNA HBV serum yang terdeteksi (> 2.000 IU / mL). Nekroinflamasi sedang atau berat
dengan jumlah bervariasi dari fibrosis diamati pada biopsi hati. Reaktivasi replikasi virus
kadang-kadang dapat menyebabkan pengembalian kembali ke keadaan HBeAg-positif. Dalam
sebuah penelitian pada orang dewasa di Taiwan, 4% dari subyek menunjukkan pengembalian
HBeAg dan 24% memiliki HBeAg-negatif hepatitis B kronis selama rata-rata 8,6 tahun setelah
serokonversi HBeAg spontan. Studi pediatrik Italia dengan periode observasi lebih dari 20
tahun menunjukkan bahwa 4-5% anak-anak dengan infeksi HBV kronis mengembangkan
HBeAg-negatif hepatitis B kronis setelah mencapai serokonversi HBeAg (20,21). Sebuah studi
pediatrik baru-baru ini dari Taiwan melaporkan bahwa 5,6% anak-anak mengalami hepatitis
B kronis HBeAg-negatif setelah serokonversi HBeAg spontan (22). Selain itu, mutan sebelum
penghapusan S2 dikaitkan dengan HCC pada anak-anak Asia (23).

Sirosis hati dan HCC pada anak-anak

Di masa kecil, sirosis hati dan HCC jarang terjadi. Studi pediatrik tindak lanjut jangka panjang
termasuk anak-anak yang dirawat telah melaporkan bahwa tingkat prevalensi sirosis dan HCC
adalah 0,2% dan 0,5% di Taiwan (24), 2,7% dan 0% di Inggris (25), 0,6% dan 0,6% di Yunani
(26), 3,6% dan 1,8% di Italia (20), 3,8% dan 0% di Rumania (27), 0,8% dan 0,4% di Kanada (18),
dan 0% dan 1,5% di Jepang (28) masing-masing. Pada orang dewasa, usia yang lebih tua (> 40
tahun), jenis kelamin laki-laki, adanya sirosis, riwayat keluarga dengan HCC, ras (Asia, Afrika),
replikasi HBV tingkat tinggi, genotipe HBV (C> B), varian HBV (promotor inti, pra-S), infeksi
bersamaan HDV / HCV dan paparan aflatoksin dikenal sebagai faktor risiko HCC (7). Pada
anak-anak, bagaimanapun, faktor risiko untuk HCC tetap tidak diketahui, meskipun dua
penelitian dari Taiwan telah menyarankan bahwa serokonversi HBeAg awal adalah faktor
risiko untuk HCC pada anak-anak (24,29).

Perawatan anak-anak dengan infeksi HBV kronis

Siapa yang harus dirawat di masa kecil?
Tujuan pengobatan antivirus HBV kronis adalah untuk mencegah perkembangan penyakit
hati. Kekebalan inang aktif terhadap sel-sel hati yang terinfeksi menyebabkan kerusakan
parah pada jaringan hati. Oleh karena itu, anak-anak dengan fase imunoreaktif yang
berkepanjangan (hepatitis B kronis yang positif HBeAg) dianggap diindikasikan untuk
pengobatan antivirus (Tabel 1). Demikian pula, masalah nekroinflamasi yang disebabkan oleh
imunitas inang teraktivasi belum diselesaikan pada anak-anak dengan hepatitis B kronis
negatif-HBeAg. Perpanjangan atau kemunculan kembali peradangan hati setelah
serokonversi HBeAg menyebabkan penyakit hati lanjut. Untuk alasan ini, anak-anak dengan
hepatitis B kronis HBeAg-negatif dianggap diindikasikan untuk pengobatan antivirus (Tabel 1).
Sirosis adalah faktor risiko untuk HCC, dan hadir pada sebagian besar anak-anak dengan HCC
(28). Oleh karena itu, anak-anak dengan sirosis karena infeksi HBV kronis harus segera diobati
bahkan jika tingkat ALT normal (6,30). Jika anak-anak menderita sirosis dekompensasi,
persiapan untuk transplantasi hati mungkin diperlukan. Sebaliknya, anak-anak dalam fase
toleran imun tidak boleh diobati karena pengobatan antivirus akan kurang efektif pada fase
ini. Tidak seperti anak-anak dengan sirosis, anak-anak dengan tingkat ALT normal tidak
diindikasikan untuk menerima pengobatan antivirus terlepas dari status HBeAg dan tingkat
DNA HBV serum. Untuk memilih anak-anak yang harus diobati dengan obat antivirus, tingkat
ALT (mencerminkan kerusakan hati), status HBeAg, tingkat DNA HBV serum (yang
mencerminkan aktivitas replikasi virus) dan histologi hati (yang mencerminkan
perkembangan penyakit) dievaluasi. Algoritme pendapat para ahli AS, pedoman ESPGHAN
2013 dan pedoman APASL 2015 terdiri dari temuan laboratorium dan temuan histologis ini
(2,3,6).

Pedoman APASL 2015

Menurut pedoman APASL 2015, algoritma pengobatan untuk anak-anak non-sirosis dengan
hepatitis B kronis adalah seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 (HBeAg-positif) dan
Gambar 2 (HBeAg-negatif). Pedoman merekomendasikan bahwa kadar ALT dan kadar DNA
HBV serum harus dipantau setiap 3 bulan. Surveilans untuk HCC harus dilakukan dengan
ultrasonografi dan alfa-fetoprotein setiap 6 bulan dan lebih disukai setiap 3 bulan pada pasien
dengan sirosis.
Hanya anak-anak HBeAg-negatif dengan tingkat ALT yang terus-menerus normal dan viral
load yang rendah (<2.000 IU / mL) yang harus dipantau setiap 3 hingga 6 bulan. Dalam kasus
hepatitis B kronis HBeAg-positif dengan viral load tinggi (> 20.000 IU / mL), jika peningkatan
tingkat ALT [> 2 × batas atas normal (ULN)] bertahan selama 12 bulan dan tidak terjadi
serokonversi HBeAg, pengobatan antivirus dianjurkan tanpa biopsi hati. Jika peningkatan
level ALT berkisar dari 1 × ULN hingga 2 × ULN selama 12 bulan, evaluasi histologi hati
diperlukan untuk menentukan indikasi untuk pengobatan antivirus. Pada anak-anak dengan
hepatitis B kronis HBeAg-positif dengan perantara (2.000-20.000 IU / mL) atau viral load
rendah (<2.000 IU / mL), jika tingkat ALT terus-menerus meningkat untuk jangka waktu yang
lama, penyakit lain harus disingkirkan dan histologi hati harus dievaluasi sebelum pengobatan
antivirus. Dalam kasus hepatitis B kronis HBeAg-negatif dengan viral load tinggi, tingkat DNA
HBV serum 2.000 IU / mL adalah cut-off (Gambar 2). Jika kadar DNA HBV serum> 2.000 IU /
mL dan peningkatan kadar ALT (> 2 × ULN) tetap ada (pantau setiap 3 bulan) pada anak-anak
dengan HBeAg-negatif hepatitis B kronis, pengobatan antivirus dianjurkan tanpa biopsi hati.
Jika kadar DNA HBV serum> 2.000 IU / mL dan peningkatan level ALT berkisar dari 1 × ULN
hingga 2 × ULN untuk setidaknya 3-6 bulan pada anak-anak dengan HBeAg-negatif hepatitis
B kronis, penyakit lain harus disingkirkan. dan biopsi hati akan diperlukan untuk mengevaluasi
histologi sebelum pengobatan antivirus. Bahkan jika kadar DNA HBV serum <2.000 IU / mL,
pengobatan antivirus direkomendasikan ketika nilai ALT terus meningkat (monitor setiap 3
bulan) dan histologi hati menunjukkan peradangan sedang / berat dan fibrosis yang signifikan.
Pedoman APASL 2015 merekomendasikan bahwa anak-anak dengan sirosis dekompensasi
atau sirosis kompensasi harus dirawat. Analisis histologi hati tidak diperlukan untuk memulai
pengobatan antivirus pada anak-anak dengan sirosis dekompensasi.

Pendapat konsensus panel AS dan pedoman ESPGHAN

Algoritma untuk memilih anak-anak untuk pengobatan antivirus juga telah diusulkan oleh
panel ahli di AS dan oleh pedoman ESPGHAN 2013 (2,3). Algoritma seleksi untuk anak-anak
dengan infeksi HBV kronis dirangkum dalam Gambar 3. Dalam pendapat panel konsensus dan
pedoman ESPGHAN 2013, anak-anak dengan tingkat ALT normal tidak diindikasikan untuk
pengobatan antivirus. Kecuali dalam kasus penyakit hati dekompensasi, kedua algoritma
pengobatan selalu membutuhkan biopsi hati sebelum pengobatan antivirus. Pada anak-anak
dengan hepatitis B kronis positif-HBeAg, baik pendapat panel konsensus dan pedoman
ESPGHAN 2013 memiliki indikasi yang sama untuk pengobatan antivirus. Anak-anak dengan
hepatitis B kronis HBeAg-positif, tingkat ALT tinggi (> 1,5 × ULN atau 60 IU / L) yang bertahan
selama 6 bulan dan tingkat viremia yang tinggi (kadar HBV DNA serum> 2.000 IU / mL) harus
dievaluasi dengan histologi hati. Jika peradangan sedang dan berat dan fibrosis diamati dalam
histologi hati, pengobatan antivirus diindikasikan. Namun, pada hepatitis B kronis negatif-
HBeAg, kedua algoritma ini menerapkan nilai cut-off yang berbeda untuk DNA HBV serum.
Nilai cut-off DNA HBV serum adalah 2.000 IU / mL dalam pendapat panel, dibandingkan
20.000 IU / mL dalam pedoman ESPGHAN 2013. Nilai batas dalam pedoman ESPGHAN 2013
ini lebih tinggi dari pada pedoman APASL 2015 dan pendapat panel AS. Agaknya, nilai cut-off
dari DNA HBV serum 20.000 IU / mL diadopsi dari pedoman klinis EASL 2012 (30). Tidak seperti
pada hepatitis B kronis HBeAg-positif, peningkatan level ALT (> 1,5 × ULN atau 60 IU / L) harus
diamati selama 12 bulan sebelum evaluasi histologis pada kasus HBeAg-negatif. Jika histologi
hati menunjukkan peradangan dan fibrosis sedang hingga berat, anak-anak dengan hepatitis
B kronis HBeAg-negatif diindikasikan fortreatment. Meskipun peradangan ringan dan fibrosis
tidak menunjukkan pengobatan, riwayat keluarga dengan kanker hati dianggap sebagai salah
satu indikator untuk pengobatan antivirus pada anak-anak dengan kerusakan hati ringan.

Tujuan awal perawatan

Tujuan akhir dari perawatan adalah pencapaian serokonversi HBsAg. Namun, tujuan awal
pengobatan antivirus berbeda sesuai dengan kondisi klinis (Tabel 1). Pada anak-anak dengan
hepatitis B kronis HBeAg-positif, pencapaian serokonversi HBeAg adalah titik akhir
pengobatan pertama. Terjadinya serokonversi HBeAg dapat menyebabkan tingkat replikasi
HBV yang rendah dan normalisasi level ALT. Pada anak-anak dengan hepatitis B kronis negatif-
HBeAg, di sisi lain, serokonversi HBeAg tidak dapat digunakan untuk menilai tanggapan
pengobatan. Karena penekanan DNA HBV serum dikaitkan dengan peningkatan histologi hati,
pengurangan DNA HBV serum dan normalisasi kadar ALT adalah titik akhir utama pengobatan.
Pada anak-anak dengan sirosis kompensasi, penekanan virus yang berkepanjangan dan
memadai dapat mencegah perluasan fibrosis dan perkembangan menjadi sirosis
dekompensasi. Regresi fibrosis hati diharapkan dengan penekanan replikasi virus yang
berkepanjangan. Oleh karena itu, mengurangi DNA HBV ke tingkat yang tidak terdeteksi
adalah titik akhir pertama pada anak-anak dengan sirosis kompensasi. Meskipun IFN tidak
dikontraindikasikan pada pasien dengan sirosis kompensasi, NAs dianggap lebih aman
daripada IFN. Pengobatan seumur hidup dengan NAS direkomendasikan pada pasien dewasa
sirosis (6). Pada anak-anak dengan sirosis dekompensasi, IFN dikontraindikasikan dan NAs
adalah obat lini pertama. Meskipun DNA HBV serum yang tidak terdeteksi adalah titik akhir
pertama pada anak-anak dengan sirosis dekompensasi, pemantauan hati-hati terhadap fungsi
hati sangat diperlukan.

Obat antivirus dan lamanya pengobatan

Pada Juli 2016, lima obat (IFN-alpha dan empat NAS: lamivudine, adefovir, entecavir dan
tenofovir) telah dilisensikan untuk pengobatan anak-anak dengan infeksi HBV kronis oleh US
Food and Drug Administration (FDA) (Tabel 2). IFN-alpha, yang diberikan melalui injeksi
subkutan untuk jangka waktu yang terbatas, memiliki risiko efek samping ringan hingga
sedang dan lebih rendah daripada NAS dalam tolerabilitas, tetapi tidak memberikan risiko
munculnya varian yang resistan terhadap obat dan lebih unggul daripada NAs di hal tingkat
serokonversi HBsAg. NAs, yang diberikan secara oral untuk jangka waktu tidak terbatas,
memiliki kemanjuran yang tinggi untuk penekanan virus tetapi memberi risiko induksi varian
yang resistan terhadap obat dan reaksi merugikan yang tidak diketahui selama jangka
panjang. Untuk pengobatan antivirus, pro dan kontra dari setiap obat harus dipertimbangkan.
Secara umum, kecuali untuk anak-anak dengan sirosis dekompensasi, IFN-alpha adalah
pengobatan lini pertama untuk anak-anak dengan infeksi HBV kronis.

IFN-alpha
IFN-alpha konvensional dapat diberikan pada usia 12 bulan atau lebih. Dosis IFN adalah 5-10
M unit per m2 luas permukaan tubuh selama 3 kali seminggu dengan injeksi subkutan. Sebuah
studi pediatrik kontrol multinasional acak menunjukkan bahwa serokonversi HBeAg dan DNA
HBV serum yang tidak terdeteksi dicapai pada 26% anak yang diobati dengan IFN-alpha
selama 24 minggu tetapi hanya 11% anak tanpa pengobatan 24 minggu setelah penghentian
pengobatan (P <0,05) (Gambar 4A) (31). Studi pengamatan jangka pendek juga menunjukkan
bahwa pengobatan dengan terapi IFN secara bermakna dikaitkan dengan serokonversi HBeAg
dan DNA HBV yang tidak terdeteksi (36,37). Meskipun studi tindak lanjut jangka panjang dari
Inggris menunjukkan bahwa perkiraan tingkat serokonversi HBeAg 5 tahun adalah 54% untuk
anak-anak yang diobati dengan IFN plus prednisolon dan 12% untuk anak-anak yang tidak
diobati (38), studi tindak lanjut jangka panjang lainnya gagal menunjukkan efek signifikan
terapi IFN pada tingkat serokonversi HBeAg pada anak-anak (39-41). Sebuah meta- analisis
menunjukkan bahwa tanggapan yang berkelanjutan (kombinasi serokonversi HBeAg, DNA
HBV serum yang tidak terdeteksi dan normalisasi kadar ALT) dan hilangnya HBsAg secara
signifikan lebih umum pada anak-anak yang diobati dengan IFN dibandingkan dengan anak
yang tidak diobati (42). Prediktor untuk terapi IFN yang sukses adalah level rendah dari DNA
HBV serum, peningkatan level ALT, usia yang lebih muda, jenis kelamin wanita dan
peradangan aktif histologi hati (2,3,31,37). Dalam sebuah penelitian orang dewasa, IFN
pegilasi (PEG-IFN), yang memiliki waktu paruh yang lama dan dapat diberikan seminggu
sekali, terbukti lebih unggul dari IFN konvensional sehubungan dengan serokonversi HBeAg,
penekanan DNA HBV dan normalisasi dari Level ALT (43). Meskipun PEG-IFN tersedia pada
anak-anak dengan infeksi hepatitis C kronis, PFG-IFN belum dilisensikan oleh FDA untuk anak-
anak dengan hepatitis B kronis. Sebuah uji klinis PEG-IFN alfa-2a untuk anak-anak (usia 3
tahun hingga <18 tahun) , Pengobatan 48 minggu) dengan hepatitis B kronis HBeAg-positif
sedang berlangsung (44).

Lamivudine
Lamivudine, analog nukleosida dari sitosin dan inhibitor transkriptase balik, adalah NA oral
pertama yang disetujui untuk pengobatan infeksi HBV kronis; persetujuan untuk obat
diberikan pada tahun 1998 untuk orang dewasa dan pada tahun 2001 untuk anak-anak
berusia 2-17 tahun. Awalnya, lamivudine dikembangkan untuk mengobati pasien dengan
infeksi human immunodeficiency virus (HIV). Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4B,
percobaan klinis pediatrik besar (usia: 2 hingga 17 tahun) pengobatan lamivudine 52-minggu
untuk anak-anak HBeAg-positif dengan hepatitis B kronis dari Amerika Utara, Amerika Selatan
dan Eropa menunjukkan bahwa tanggapan virologi (kehilangan Tingkat HBeAg dan serum HBV
DNA) secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak yang diobati (23%) dibandingkan pada
anak-anak yang diobati dengan plasebo (13%) (P = 0,04) (32). Dalam penelitian ini, mutasi
pada motif situs aktif tyrosine-methionine-aspartate-aspartate (YMDD) dari gen DNA
polimerase HBV, yang terkait dengan resistensi obat, diamati pada 19% anak-anak yang
diobati pada 52 minggu. Tingkat kumulatif varian tahan-lamivudine pada orang dewasa
adalah sebagai berikut: tahun 1, 23%; tahun 2, 46%; tahun 3, 55%; tahun 4, 71%; tahun 5,
80% (6). Namun, dalam laporan lain, walaupun durasi pengobatan lamivudine yang lama jelas
meningkatkan tingkat tanggapan virologi, kemunculan mutasi YMDD juga meningkat pada
anak yang diobati (45). Tingkat ALT yang lebih tinggi, viral load yang rendah dan usia yang
lebih tua adalah prediktor pembersihan HBeAg pada anak yang diobati dengan lamivudine
(46). Meskipun lamivudine dapat ditoleransi dengan baik dan murah, obat ini tidak dianggap
sebagai pengobatan lini pertama untuk anak-anak dengan infeksi HBV kronis karena
rendahnya hambatan genetik terhadap resistensi obat.

Adefovir dipivoxil
Adefovir dipivoxil adalah prodrug yang dengan cepat dikonversi menjadi adefovir setelah
pemberian oral. Adefovir, analog dari adeno monophosphate dan penghambat viral DNA
polimerase, disetujui oleh FDA untuk pengobatan infeksi HBV kronis pada 2002 untuk orang
dewasa dan pada 2008 untuk anak-anak berusia 12-17 tahun. Adefovir pada awalnya juga
dikembangkan sebagai obat antiretroviral untuk infeksi HIV, tetapi ditinggalkan karena
tingginya tingkat nefrotoksisitas pada dosis tinggi. Meskipun penekanan replikasi virus
tergantung pada dosis adefovir, dosis suboptimal (10 mg setiap hari) telah disetujui untuk
meminimalkan nefrotoksisitas (47). Adefovir menunjukkan aktivitas antivirus yang manjur
terhadap HBV yang resistan terhadap lamivudine dan juga HBV tipe liar. Oleh karena itu,
monoterapi dengan adefovir atau terapi kombinasi lamivudine plus adefovir efektif untuk
hepatitis kronis yang resistan terhadap 3TC (48). Meskipun tingkat munculnya varian yang
resistan terhadap obat lebih rendah untuk adefovir daripada lamivudine, kejadian varian yang
resistan terhadap obat meningkat dengan waktu pengobatan. Tingkat kumulatif dari varian
yang tahan terhadap adefovir pada orang dewasa adalah sebagai berikut: tahun 1, 0%; tahun
2, 3%; tahun 3, 11%; tahun 4, 18%; tahun 5, 29% (6). Seperti yang ditunjukkan pada Gambar
4C, studi pediatrik besar (subjek berusia 2 sampai <18 tahun) dari pengobatan adefovir 48
minggu yang dilakukan di Amerika Utara dan Eropa menunjukkan bahwa frekuensi
serokonversi HBeAg pada anak yang diobati lebih tinggi tetapi tidak secara signifikan lebih
tinggi dari anak-anak yang diobati dengan plasebo (diobati vs yang diobati dengan plasebo:
15,9% vs 5,3%, P = 0,051) pada akhir pengobatan (33). Dalam penelitian ini, kombinasi
serokonversi HBeAg, DNA HBV <1.000 salinan / mL dan normalisasi kadar ALT diamati pada
10,7% anak yang diobati dan 0% anak yang diobati dengan plasebo (P = 0,009) pada akhir
pengobatan . Namun, adefovir ditemukan tidak lebih efektif daripada plasebo pada anak usia
2-11 tahun (33). Adefovir menunjukkan tidak ada efek samping pada fungsi ginjal, dan tidak
ada varian yang resisten terhadap adefovir terdeteksi pada akhir periode pengobatan 48
minggu (33). Sebuah studi pediatrik dari Korea mengevaluasi kemanjuran pengobatan 48
minggu dengan adefovir untuk anak-anak yang mengembangkan resistansi 3TC selama
pengobatan 3TC (49). Dalam studi itu, pembersihan DNA HBV pada 24 minggu secara
signifikan lebih tinggi pada anak-anak yang diobati dengan kombinasi lamivudine plus
adefovir daripada di anak-anak yang diobati dengan monoterapi adefovir (terapi kombinasi,
50%; monoterapi, 0%; P = 0,03). Karena entecavir dan tenofovir, yang memiliki aktivitas
antivirus yang lebih kuat dan penghalang genetik yang lebih tinggi terhadap resistensi,
sekarang tersedia untuk anak-anak, manfaat adefovir menjadi terbatas. Dalam pedoman
APASL 2015, pengobatan tambahan adefovir direkomendasikan untuk orang dewasa dengan
resistensi lamivudine dan resistensi entecavir (6).

Entecavir
Pada 2005, entecavir disetujui oleh FDA untuk orang dewasa dan remaja (usia 16 tahun atau
lebih) dan pada 2014 disetujui untuk anak berusia 2 atau lebih. Entecavir adalah inhibitor
poten dari HBV DNA polimerase, dengan potensi 30- hingga 2.200 kali lipat lebih besar
daripada lamivudine untuk mengurangi replikasi DNA virus secara in vitro (50). Selain itu,
entecavir memiliki penghalang genetik yang tinggi terhadap resistensi obat. Perbandingan
entecavir dan lamivudine untuk orang dewasa dengan hepatitis B kronis positif-HBeAg
menunjukkan bahwa tingkat peningkatan histologis (72% vs 62%, P = 0,009), DNA HBV serum
yang tidak terdeteksi (67% vs 36%, P <0,001 ), dan normalisasi level ALT (68% vs 60%, P = 0,02)
semuanya secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan entecavir daripada
pada pasien yang diobati dengan lamivudine pada akhir periode pengobatan 48 minggu (51).
Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat serokonversi HBeAg antara
entecavir (21%) dan lamivudine (18%). Selain itu, entecavir efektif untuk pengobatan hepatitis
B kronis yang tahan lamivudine-refraktori. Perbandingan entecavir dan lamivudine untuk
orang dewasa dengan HBeAg-positif tahan api lamivudine-HBV menunjukkan bahwa tingkat
peningkatan histologis (55% vs 28%, P <0,001), serum HBV DNA yang tidak terdeteksi (19% vs
1%, P <0,001), dan normalisasi level ALT (61% vs 22%, P <0,001) semuanya secara signifikan
lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan entecavir daripada pada pasien diobati dengan
lamivudine pada akhir periode pengobatan 48 minggu (52). Meskipun tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam tingkat serokonversi HBeAg antara entecavir (8%) dan lamivudine (4%),
perpanjangan periode pengobatan hingga 96 minggu menghasilkan tingkat serokonversi
HBeAg yang secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak yang diobati dengan entecavir (16).
%) dibandingkan pada pasien yang diobati dengan lamivudine (4%) (P = 0,0012) (53). Namun,
entecavir telah menunjukkan aktivitas 8 kali lipat lebih rendah secara in vitro terhadap varian
yang resistan terhadap 3TC dibandingkan dengan virus tipe liar (54). Pada pasien dengan
penyakit refrakter lamivudine, dibutuhkan dosis yang lebih tinggi untuk mencapai penekanan
virus yang memadai. Munculnya varian yang resisten terhadap entecavir terkait erat dengan
substitusi yang resistan terhadap 3TC (55). Oleh karena itu, entecavir adalah pengobatan yang
manjur untuk pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan NA, tetapi bukan
pengobatan yang optimal untuk pasien dengan resistensi lamivudine (6). Baru-baru ini,
sebuah studi pediatrik multinasional besar (usia 2 hingga <18 tahun) dari pengobatan
entecavir 48 minggu untuk pasien dengan hepatitis B kronis yang positif-HBeAg yang naif
terhadap pengobatan NA menunjukkan bahwa tingkat DNA HBV serum yang tidak terdeteksi
(49,2% vs 3,3 %, P <0,0001), normalisasi level ALT (67,5% vs 23,3%, P <0,0001) dan
serokonversi HBeAg (24,2% vs 10,0%, P = 0,021) semuanya secara signifikan lebih tinggi pada
anak-anak yang diobati dengan entecavir daripada pada anak-anak diobati dengan plasebo
(Gambar 4D) (34). Dalam studi pediatrik, tingkat DNA HBV pretreatment <8 log10 IU / mL dan
genotipe HBV non-D adalah prediktor signifikan tanggapan virologi terhadap entecavir. Profil
keamanan entecavir mirip dengan plasebo. Namun, tingkat kumulatif varian resisten adalah
0,6% pada tahun 1 dan 2,6% pada tahun 2 pengobatan (34). Angka-angka ini sedikit lebih
tinggi daripada orang dewasa (<1% pada tahun 2) (6). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengevaluasi apakah insidensi kumulatif varian yang resisten terhadap entecavir lebih tinggi
pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa.
Tenofovir disoproxil fumarate
Tenofovir disoproxil fumarate adalah prodrug tenofovir, analog nukleotida. Tenofovir adalah
penghambat yang kuat terhadap HIV reverse transcriptase dan HBV polimerase. Ini tetap
sama efektifnya terhadap HBV tipe liar dan resistan terhadap 3TC. Tenofovir pertama kali
dilisensikan untuk pengobatan infeksi HIV pada tahun 2001. Tenofovir juga dilisensikan untuk
orang dewasa dengan infeksi HBV kronis pada tahun 2008 dan anak-anak (berusia 12 tahun
atau lebih) dengan infeksi HBV kronis pada tahun 2014. Meskipun tenofovir memiliki struktur
yang mirip dengan adefovir, ini memiliki nefrotoksisitas lebih rendah daripada adefovir. Oleh
karena itu, dosis yang lebih tinggi digunakan untuk pengobatan (300 mg tenofovir vs 10 mg
adefovir). Pada orang dewasa dengan infeksi HBV kronis, studi perbandingan head-to-head
pengobatan 48 minggu dengan tenofovir atau adefovir menunjukkan bahwa tingkat
penekanan virus secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan tenofovir
daripada pasien yang diobati dengan adefovir (pasien HBeAg-positif). : tenofovir, 76%;
adefovir, 13%; P <0,001; pasien HBeAg-negatif: tenofovir, 93%; adefovir, 63%; P <0,001). Pada
pasien HBeAg-positif, tingkat normalisasi kadar ALT dan kehilangan HBsAg secara signifikan
lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan tenofovir dibandingkan pada pasien yang diobati
dengan adefovir (normalisasi ALT: tenofovir, 68%; adefovir, 54%; P = 0,03; HBsAg kerugian:
tenofovir, 3,2%; adefovir, 0%; P = 0,02) (56).
Dalam sebuah penelitian retrospektif mengevaluasi kemanjuran tenofovir pada orang dewasa
dengan hepatitis B kronis yang refrakter terhadap lamivudine dan memiliki viral load yang
tinggi selama terapi adefovir, pengenalan tenofovir menyebabkan DNA HBV yang tidak
terdeteksi pada 19 dari 20 pasien dalam median 3,5 bulan (57) ). Selain itu, 10 dari 14 pasien
yang menunjukkan peningkatan ALT mencapai normalisasi kadar ALT selama periode tindak
lanjut (median 12 bulan) (57). Sebuah meta-analisis melaporkan bahwa tenofovir dan
entecavir adalah antivirus oral yang paling poten untuk pasien HBeAg-positif dan tenofovir
adalah pengobatan yang paling efektif untuk pasien HBeAg-negatif (58). Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 4E, sebuah studi pediatrik (usia: 12 hingga <18 tahun; sebagian
besar anak-anak memiliki hepatitis B kronis positif-HBeAg dan telah mengalami terapi NA)
dari pengobatan tenofovir selama 72 minggu yang dilakukan di Eropa dan AS menunjukkan
bahwa tingkat DNA HBV serum yang tidak terdeteksi (tenofovir: 89%; plasebo: 0; P <0,001),
normalisasi kadar ALT (tenofovir: 74%; plasebo: 31%; P <0,001) dan serokonversi HBeAg
(tenofovir: 21%; plasebo: 15%; tidak signifikan) lebih tinggi pada anak yang diobati dengan
tenofovir dibandingkan pada anak yang diobati dengan plasebo (35). Tanggapan pengobatan
tidak terpengaruh oleh perawatan sebelumnya. Tidak ada resistensi terhadap tenofovir yang
dikembangkan selama periode studi 72 minggu. Frekuensi efek samping pada anak-anak yang
diobati dengan tenofovir adalah sama dengan pada anak-anak yang diobati dengan plasebo.
Selain nefrotoksisitas, pengurangan kepadatan mineral tulang telah dilaporkan pada pasien
dengan infeksi HIV yang menerima pengobatan tenofovir jangka panjang (59,60). Namun,
tidak ada anak yang diobati dengan tenofovir yang memenuhi titik akhir keselamatan dari
penurunan 6% dalam kepadatan mineral tulang belakang selama periode pengobatan 72
minggu dalam studi pediatrik HBV (35). Varian yang resisten terhadap tenofovir belum
terdeteksi (6). Tenofovir bukan hanya pengobatan lini pertama untuk pasien yang belum
pernah menggunakan pengobatan, tetapi juga terapi utama untuk pasien yang resistan
terhadap lamivudine. Percobaan klinis fase 3 dari tenofovir disoproxil fumarate (pengobatan
72 minggu) untuk anak-anak berusia 2 hingga <12 tahun dengan infeksi HBV kronis sedang
berlangsung (61).
Perawatan untuk resistensi antivirus pada anak-anak
Pedoman APASL 2015 merekomendasikan bahwa tenofovir (> 12 tahun) atau IFN (<12 tahun)
harus digunakan untuk pengobatan anak-anak yang mengembangkan resistansi 3TC. Ketika
resistensi adefovir berkembang, pedoman merekomendasikan bahwa entecavir (> 2 tahun)
atau tenofovir (> 12 tahun) harus digunakan jika anak tidak memiliki riwayat pengobatan NA
sebelum menerima adefovir (6).

Durasi optimal dari pengobatan NA

Tidak ada durasi pengobatan NA yang terbatas. Dalam uji klinis, NAs biasanya diberikan
selama 48 minggu atau lebih. Serokonversi HBeAg diterima secara luas sebagai titik akhir
terapi. Pedoman EASL 2012 dan pedoman APASL 2015 merekomendasikan bahwa
pengobatan NA dilanjutkan selama setidaknya satu tahun setelah serokonversi HBeAg terjadi
(6,30). Pada pasien dengan hepatitis HBeAg-negatif, kelanjutan pengobatan NA sampai
kehilangan HBsAg direkomendasikan karena tingkat kekambuhan yang tinggi setelah
penghentian (6).

Perawatan anak-anak dengan infeksi HBV akut

Anak-anak dengan infeksi HBV akut biasanya tidak menunjukkan gejala. Mereka dengan
hepatitis fulminan, hepatitis akut berat dan hepatitis akut berlarut-larut mungkin mendapat
manfaat dari pengobatan NA. Lamivudine, adefovir, entecavir dan tenofovir dianggap sebagai
opsi yang dapat diterima. IFN dikontraindikasikan (6). Meskipun durasi pengobatan NA yang
optimal belum ditetapkan, direkomendasikan bahwa pengobatan NA dilanjutkan sampai
pembersihan HBsAg, atau setidaknya 3 bulan setelah serokonversi HBsAg, atau 1 tahun
setelah serokonversi HBeAg tanpa kehilangan HBsAg (6,30).

Kesimpulan
Apakah obat antivirus dapat meningkatkan prognosis anak-anak dengan infeksi HBV kronis?
Karena sirosis dan HCC jarang terjadi pada masa kanak-kanak, akan terus menjadi sangat sulit
untuk mengevaluasi dampak pengobatan antivirus pada pencegahan sirosis dan HCC pada
anak-anak. Meskipun demikian, kita harus melakukan segala upaya untuk menjawab
pertanyaan ini.