Kombinasi Penghambat Angiotensin untuk Pengobatan Nefropati Diabetik

Linda F. Fried, M.D., M.P.H., Nicholas Emanuele, M.D., Jane H. Zhang, Ph.D., Mary Brophy, M.D., Todd A. Conner, Pharm.D., William
Duckworth, M.D., David J. Leehey, M.D., Peter A. McCullough, M.D., M.P.H., Theresa O’Connor, Ph.D., Paul M. Palevsky, M.D., Robert
F. Reilly, M.D., Stephen L. Seliger, M.D., Stuart R. Warren, J.D., Pharm.D., Suzanne Watnick, M.D., Peter Peduzzi, Ph.D., and Peter
Guarino, M.P.H., Ph.D., for the VA NEPHRON-D Investigators*

Abstrak
Latar Belakang
Terapi kombinasi dengan Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) inhibitor dan Angiotensin-Receptor Blocker
(ARBs) menurunkan proteinuria; Namun, keamanan dan pengaruhnya terhadap perkembangan penyakit ginjal
adalah tidak pasti.
Metode
Kami memberikan losartan (dengan dosis 100 mg per hari) untuk pasien dengan diabetes tipe 2, rasio albumin
terhadap kreatinin urin (dengan albumin diukur dalam miligram dan kreatinin diukur dalam gram) setidaknya 300,
dan perkiraan filtrasi glomerulus tingkat (GFR) 30,0 hingga 89,9 ml per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh
dan kemudian secara acak menugaskan mereka untuk menerima lisinopril (dengan dosis 10 hingga 40 mg per
hari) atau plasebo. Titik akhir/ End Point primer adalah kejadian yang pertama dari perubahan dalam estimasi
GFR (penurunan ≥30 ml per menit per 1,73 m2 jika GFR estimasi awal adalah ≥60 ml per menit per 1,73 m2 atau
penurunan ≥50% jika GFR diperkirakan awal adalah <60 ml per menit per 1,73 m2), penyakit ginjal stadium akhir
(ESRD), atau kematian. Titik akhir ginjal sekunder adalah kejadian pertama dari penurunan estimasi GFR atau
ESRD. Hasil keamanan termasuk kematian, hiperkalemia, dan cedera ginjal akut.
Hasil
Penelitian dihentikan lebih awal karena masalah keamanan. Di antara 1.448 pasien yang ditugaskan secara acak
dengan rata-rata tindak lanjut 2,2 tahun, ada 152 peristiwa titik akhir primer pada kelompok monoterapi dan 132
pada kelompok terapi kombinasi (rasio bahaya dengan terapi kombinasi, 0,88; interval kepercayaan 95% [CI],
0,70 hingga 1,12; P = 0,30). Kecenderungan ke arah manfaat dari terapi kombinasi sehubungan dengan titik akhir
sekunder (rasio bahaya, 0,78; 95% CI, 0,58 hingga 1,05; P = 0,10) menurun seiring waktu (P = 0,02 untuk non-
proporsionalitas). Tidak ada manfaat sehubungan dengan kematian (rasio bahaya untuk kematian, 1,04; 95% CI,
0,73-1,49; P = 0,75) atau kejadian kardiovaskular. Terapi kombinasi meningkatkan risiko hiperkalemia (6,3
peristiwa per 100 orang setahun, vs 2,6 peristiwa per 100 orang fslsm drtshun dengan monoterapi; P <0,001) dan
cedera ginjal akut (12,2 vs 6,7 kejadian per 100 orang-tahun, P <0,001).
Kesimpulan
Terapi kombinasi dengan ACE inhibitor dan ARB dikaitkan dengan peningkatan risiko efek samping di antara
pasien dengan nefropati diabetik.

Nefropati diabetik adalah penyebab utama penyakit ginjal tahap akhir (ESRD) di
Amerika Serikat.1 Orang dengan diabetes dan proteinuria berisiko tinggi untuk berkembang
menjadi ESRD.2 Blokade sistem renin-angiotensin mengurangi perkembangan penyakit ginjal
proteinurik,3-5 dan tingkat pengurangan dari proteinuria berkorelasi dengan sejauh mana
penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) diperlambat.2,6 Dengan pengamatan ini, telah
dihipotesiskan bahwa intervensi yang semakin jauh menurunkan proteinuria akan semakin
mengurangi risiko perkembangan/ progresinya.6 Terapi kombinasi dengan Angiotensin-
Converting-Enzyme (ACE) inhibitor dan Angiotensin II-Receptor Blocker (ARB)
menghasilkan penurunan proteinuria yang lebih besar daripada monoterapi dengan kedua jenis
agen.7
Dalam Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial (ONTARGET), sebuah studi acak terapi kombinasi versus monoterapi pada orang dengan
risiko kardiovaskular yang meningkat, tidak ada manfaat kardiovaskular atau ginjal yang
diamati dengan terapi kombinasi, dan ada peningkatan risiko hiperkalemia dan cedera ginjal
akut yang membutuhkan dialisis.8,9 Namun, manfaat pengobatan dengan ACE inhibitor atau
ARB dalam mengurangi risiko ESRD telah ditunjukkan hanya pada orang dengan proteinuria
yang jelas,3-5,10 dan populasi penelitian ONTARGET memiliki tingkat ekskresi albumin atau
mikroalbuminuria yang normal.
Penelitian ini dirancang untuk menguji keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi
dengan ACE inhibitor dan ARB dibandingkan dengan monoterapi ARB dalam memperlambat
perkembangan nefropati diabetik proteinurik.

Metode
Desain Studi dan Pengawasan
Studi Veteran Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) adalah studi multisenter,
double-blind, acak, terkontrol yang dirancang untuk menguji efektivitas kombinasi losartan
(ARB) dengan lisinopril (ACE inhibitor), dibandingkan dengan pengobatan standar dengan
losartan saja, dalam memperlambat perkembangan penyakit ginjal diabetes proteinurik. Desain
penelitian telah dijelaskan sebelumnya. Ada fase awal awal di mana pengobatan dengan
losartan dimulai atau dilanjutkan dan dosis ditingkatkan menjadi 100 mg per hari, dosis
maksimum yang disetujui oleh Food and Drug Administration dan dosis yang digunakan dalam
Pengurangan dari Endpoint di NIDDM dengan studi Angiotensin II Losagonan (RENAAL)
Angiotensin II. Pasien yang tidak memiliki efek samping yang tidak dapat diterima saat
mengambil dosis penuh memenuhi syarat untuk pengacakan lisinopril atau plasebo.
Penelitian ini dilakukan di 32 pusat medis Departemen Veterans Affairs (VA). Itu
disetujui oleh komite hak asasi manusia di Pusat Koordinasi Program Studi Kooperatif VA
West Haven dan oleh dewan peninjau kelembagaan di setiap situs yang berpartisipasi dan
diawasi oleh data independen dan komite pemantauan keselamatan yang disewa oleh sponsor
(Program Studi Koperasi Kantor VA Penelitian dan Pengembangan). Semua pasien yang
terdaftar memberikan persetujuan tertulis. Protokol penelitian tersedia dengan teks lengkap
dari artikel ini di NEJM.org.
Sponsor meninjau naskah sebelum diserahkan untuk publikasi tetapi tidak mengontrol
interpretasi hasil atau keputusan untuk menyerahkan naskah untuk publikasi. Penelitian ini
dirancang oleh komite perencanaan dan komite eksekutif, simpatisan yang berpartisipasi
mengumpulkan data, dan semua penulis menulis naskah. Komite eksekutif membuat keputusan
untuk menyerahkan naskah untuk publikasi. Pusat koordinasi memiliki akses penuh ke data
dan menjamin keakuratan dan kelengkapan data serta analisis. Komite eksekutif dan pusat
koordinasi menjamin kesetiaan penelitian dengan protokol. Merck menyumbangkan losartan
dan lisinopril untuk penelitian ini tetapi tidak terlibat dalam desain penelitian, analisis data,
atau persiapan naskah.

Populasi Studi
Veteran dengan diabetes tipe 2, diperkirakan GFR 30,0 hingga 89,9 ml per menit per
1,73 m2 luas permukaan tubuh (dihitung dengan menggunakan rumus Modifikasi Diet empat
variabel dalam Penyakit Ginjal12), dan rasio albumin-kreatinin urin (dengan albumin diukur
dalam miligram dan kreatinin diukur dalam gram) minimal 300 dalam sampel acak yang
memenuhi syarat untuk dapat berpartisipasi. Kami mengecualikan pasien dengan penyakit
ginjal non-diabetes yang diketahui, kadar kalium serum lebih dari 5,5 mmol per liter,
pengobatan saat ini dengan natrium polistirena sulfonat, atau ketidakmampuan untuk
menghentikan obat yang dilarang yang meningkatkan risiko hiperkalemia. Rasio albumin-
kreatinin urin diukur secara lokal; rasio protein-kreatinin urin (dengan protein dan kreatinin
diukur dalam gram) lebih dari 0,5 digunakan untuk menentukan kelayakan di beberapa lokasi
di mana laboratorium lokal tidak mengukur rasio albumin-kreatinin urin jika melebihi 300.

Intervensi
Setelah mendapatkan persetujuan, kami memberikan pasien dengan losartan 50 mg per
hari dan meningkatkan dosis hingga 100 mg per hari jika tingkat potasium tetap di bawah 5,5
mmol per liter dan tingkat kreatinin tidak naik lebih dari 30% dari saat pendaftaran. Jika sistem
(obat) penghambat renin-angiotensin-aldosteron sedang digunakan pada saat registrasi
(pendaftaran menjadi subjek penelitian), mereka dihentikan. Setelah pasien telah menggunakan
100 mg losartan per hari selama setidaknya 30 hari, kami secara acak menetapkan mereka
dalam rasio 1: 1 untuk menerima lisinopril atau plasebo, dengan stratifikasi menurut tempat,
perkiraan GFR (<60 atau ≥60 ml per menit per 1,73 m2), proteinuria (rasio albumin-kreatinin
≤1000 atau >1000 atau rasio protein-kreatinin ≤1,5 atau >1,5), dan menggunakan atau tidak
menggunakan terapi kombinasi dengan ACE inhibitor dan ARB pada pendaftaran. Kami
meningkatkan dosis lisinopril atau plasebo setiap 2 minggu, dari 10 mg menjadi 20 mg hingga
40 mg per hari selama tidak ada efek samping yang tidak dapat diterima, memeriksa kalium
dan tingkat kreatinin 10 hingga 14 hari setelah setiap peningkatan untuk memastikan bahwa
tingkat kalium tetap di bawah 5,5 mmol per liter dan bahwa tingkat kreatinin tidak naik lebih
dari 30% dari nilai saat pengacakan.
Setelah pasien mencapai dosis pemeliharaan/ maintenance, kami mengevaluasi mereka
setiap 3 bulan. Kami menyesuaikan obat tekanan darah untuk menargetkan tekanan sistolik
110 hingga 130 mm Hg dan tekanan diastolik kurang dari 80 mm Hg. Untuk mengurangi risiko
hiperkalemia mayor, terjadi peningkatan kadar kalium (5,0 hingga 6,0 mmol per liter) ditangani
dengan cara modifikasi diet dan penyesuaian diuretik dan obat-obatan lainnya, seperti yang
dijelaskan sebelumnya. Kadar kreatinin dan kalium serum diukur di laboratorium VA
setempat; pada pengacakan dan setiap 3 bulan, tingkat kreatinin diukur di laboratorium pusat,
dengan menggunakan isotope-dilution mass-spectroscopy traceable assay, untuk penilaian
titik akhir/ End point primer.

End Point
Titik akhir/ End point primer adalah kejadian pertama penurunan estimasi GFR
(penurunan absolut ≥30 ml per menit per 1,73 m2 jika GFR diperkirakan ≥60 ml per menit per
1,73 m2 secara acak atau penurunan relatif ≥50 % jika GFR yang diperkirakan <60 ml per
menit per 1,73 m2), ESRD (didefinisikan oleh inisiasi dialisis pemeliharaan atau GFR yang
diperkirakan <15 ml per menit per 1,73 m2), atau kematian. Titik akhir ginjal sekunder adalah
kejadian pertama dari penurunan estimasi GFR (sebagaimana didefinisikan di atas) atau ESRD.
Perubahan estimasi GFR dikonfirmasi setidaknya 4 minggu setelah pengobatan faktor yang
berpotensi reversibel. Pasien yang mencapai titik akhir primer berdasarkan perkiraan GFR
terus menerima obat studi sampai terjadinya ESRD atau kematian. Titik akhir tersier termasuk
kejadian kardiovaskular (infark miokard, stroke, atau rawat inap untuk gagal jantung
kongestif), kemiringan perubahan dalam perkiraan GFR, dan perubahan albuminuria pada 1
tahun.

Kejadian Buruk dan Keselamatan

 Hasil keamanan adalah semua penyebab kematian, efek samping serius, hiperkalemia,
dan cedera ginjal akut. Hiperkalemia didefinisikan sebagai konsentrasi kalium yang lebih dari
6 mmol per liter atau yang memerlukan kunjungan ruang gawat darurat, rawat inap, atau
dialisis. Kejadian cedera ginjal akut adalah efek samping serius yang memerlukan rawat inap
atau terjadi selama rawat inap. Efek samping yang serius didefinisikan sesuai dengan definisi
yang diterima secara global dalam Konferensi Internasional tentang Pedoman Harmonisasi
untuk Manajemen Data Keselamatan Klinis.

Analisis statistik
Dengan asumsi tingkat kejadian kumulatif 45% dan 10% loss to follow-up, kami
awalnya menghitung bahwa kami perlu mendaftarkan 1850 pasien selama 3 tahun, dengan
tindak lanjut minimal 2 tahun, agar penelitian dapat dilakukan. Daya 85% untuk mendeteksi
pengurangan relatif 18% pada titik akhir primer pada tingkat alfa dua-sisi 0,05. Pada 2010,
periode pendaftaran diperpanjang menjadi 4,25 tahun; tindak lanjut minimal 2 tahun
dipertahankan. Dengan asumsi tingkat kejadian kumulatif yang lebih tinggi (51%) pada
kelompok monoterapi dengan tindak lanjut yang lebih lama dan tingkat putus sekolah 12%,
kami memperkirakan bahwa kami perlu mendaftarkan 1644 peserta untuk memiliki total 759
peristiwa titik akhir primer, dengan kekuatan yang sama, tingkat alfa, dan pengurangan risiko
relatif dipertahankan. Komite pemantauan data dan keselamatan memantau keselamatan setiap
6 bulan. Kami merencanakan dua analisis efikasi sementara, setelah 50% dan 75% dari jumlah
yang diharapkan dari peristiwa titik akhir primer telah terjadi.
Kami menganalisis titik akhir primer dan sekunder dengan menggunakan tes log-rank
bertingkat berdasarkan strata pengacakan/ random, sesuai dengan prinsip intention-to-treat.
Kami menghitung tingkat kejadian kumulatif menggunakan metode Kaplan-Meier. Data pada
pasien yang loss to follow-up atau hilang untuk pengawasan dari perkiraan GFR atau ESRD
disensor pada tanggal kunjungan terakhir; untuk titik akhir sekunder, data disensor pada saat
kematian. Kami menghitung rasio bahaya dengan menggunakan regresi Cox, menyesuaikan
estimasi GFR dan albuminuria strata. Analisis eksplorasi mengevaluasi rasio bahaya pada
subkelompok yang ditentukan sebelumnya (sesuai dengan strata albuminuria, strata GFR yang
diperkirakan, usia, ras, jenis kelamin, dan penggunaan atau tidak menggunakan terapi
kombinasi dengan ACE inhibitor dan ARB saat pendaftaran/ registrasi). Kami juga
menganalisis setiap komponen titik akhir primer komposit secara terpisah dan melakukan
analisis serupa untuk kejadian kardiovaskular, hiperkalemia, dan cedera ginjal akut.
 Kami menganalisis perubahan estimasi GFR dan albuminuria menggunakan model
campuran linier dengan tindakan berulang. Karena distribusi nilai albuminuria miring/
condong, kami menganalisis rata-rata geometrik menggunakan nilai log-transformed. Kami
membandingkan proporsi pasien dalam dua kelompok studi yang memiliki efek samping yang
serius dengan menggunakan uji chi-square dan membandingkan tingkat yang dirangkum dari
efek samping yang serius dengan asumsi distribusi Poisson.
Nilai P untuk semua titik akhir adalah dua sisi; Nilai P kurang dari 0,05 dianggap
mengindikasikan signifikansi statistik. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan
perangkat lunak SAS, versi 9.2 (SAS Institute).

Hasil
Karakteristik Peserta Studi
Antara Juli 2008 dan September 2012, total 4346 pasien diskrining, 1648 terdaftar, dan
1448 menjalani pengacakan (724 di setiap kelompok). Alasan untuk nonenrollment dan
nonrandomisasi dirangkum dalam Gambar S1 di Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org.
Sebanyak 182 pasien yang ditetapkan secara acak meninggal atau mengalami pengembangan
menjadi ESRD (60 pasien dalam kelompok monoterapi dan 63 pasien dalam kelompok terapi
kombinasi meninggal), dan 143 keluar dari penelitian sebelum penelitian selesai (66 menarik
diri, 39 loss to follow-up, 26 berada di lokasi penelitian yang berhenti berpartisipasi dalam
penelitian ini, dan 12 di antaranya dengan alasan lain).
Karakteristik dasar pada kedua kelompok adalah serupa (Tabel 1). Rasio albumin-
kreatinin urin rata-rata adalah 847 pada saat pendaftaran; 662 pasien (336 pada kelompok
monoterapi dan 326 pada kelompok terapi kombinasi) memiliki rasio albumin terhadap
kreatinin 1000 atau lebih tinggi.
Lebih sedikit pasien dalam kelompok terapi kombinasi daripada pada kelompok
monoterapi yang mampu mencapai target dosis penuh lisinopril atau plasebo (589 vs 629);
89,6% dari pasien dalam kelompok terapi kombinasi dan 93,4% dari pasien dalam kelompok
monoterapi memakai setidaknya 10 mg lisinopril atau plasebo per hari pada akhir periode
penyesuaian dosis. Pada akhir penelitian, 83,9% pasien dalam kelompok monoterapi dan
79,3% pasien dalam kelompok terapi kombinasi menggunakan setidaknya 10 mg lisinopril atau
plasebo per hari. Hanya 74 pasien (40 dalam kelompok monoterapi dan 34 pada kelompok
terapi kombinasi) tidak lagi menggunakan losartan. Kontrol tekanan darah serupa pada kedua
kelompok saat pendaftaran, selama penyesuaian dosis losartan, dan pada pengacakan. Setelah
penyesuaian dosis lisinopril atau plasebo, kelompok terapi kombinasi memiliki tekanan darah
yang sedikit lebih rendah daripada kelompok monoterapi (dalam 2 mm Hg) (Gambar S2 dalam
Lampiran Tambahan). Perubahan dalam perkiraan GFR dari pengacakan menjadi 3 bulan
adalah serupa pada kedua kelompok (dari 55 ± 18 menjadi 53 ± 18 ml per menit per 1,73 m2
pada kelompok terapi kombinasi dan dari 57 ± 19 menjadi 54 ± 19 ml per menit per 1,73 m2
pada kelompok monoterapi).
Pada Oktober 2012, komite pemantauan data dan keselamatan merekomendasikan
kepada sponsor agar pengobatan studi dihentikan, terutama karena masalah keamanan karena
meningkatnya angka kejadian buruk yang serius, hiperkalemia, dan cedera ginjal akut pada
kelompok terapi kombinasi dibandingkan dengan kelompok monoterapi, bersama dengan
kekuatan kondisional rendah (<5% untuk tren/ kencenderungan yang diamati) untuk
mendeteksi efek pengobatan pada titik akhir primer. Komite pemantauan data dan keselamatan
menyimpulkan bahwa risiko absolut dari kejadian buruk yang serius tampak lebih besar
daripada manfaat potensial dari mengurangi kejadian titik akhir primer, bahkan jika efek
pengobatan yang dihipotesiskan muncul kemudian dalam tindak lanjut. Sponsor menerima
rekomendasi dan menginstruksikan komite eksekutif untuk menghentikan perawatan studi.
Pada penutupan studi, tindak lanjut pasien rata-rata adalah 2,2 tahun.
Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien

Table 1. Karakteristik Garis Dasar dari Pasien*

Losartan plus Losartan plus

Karakteristik Placebo Lisinopril
(N= 724) (N= 724)
Usia — Thn 64.7±7.7 64.5±7.9
Jenis Kelamin Laki-laki — no. (%) 721 (99.6) 715 (98.8)
Ras — no. (%)†
Putih 528 (72.9) 523 (72.2)
Hitam 173 (23.9) 172 (23.8)
Lainnya 23 (3.2) 29 (4.0)
Hispanic ethnic group — no. (%)† 75 (10.4) 71 (9.8)
Body-mass index‡ 34.3±6.9 34.9±6.7
Coronary artery disease — % 167 (23.1) 159 (22.0)
Congestive heart failure — % 110 (15.2) 116 (16.0)
 Retinopati — % 310 (42.8) 309 (42.7)
Tekanan Darah — mm Hg
Sistolik 137.0±16.0 136.9±16.5
Diastolik 72.8±9.9 72.5±10.6
Kolesterol — mg/dl
Total 159.0±40.5 157.9±43.6
LDL 84.3±35.0 81.6±32.4
HDL 38.7±11.3 37.7±11.0
Trigliserida — mg/dl
Median 162 165
Interquartile range 111–235 111–260
Glycated hemoglobin — % 7.8±1.3 7.8±1.2
Serum kreatinin — mg/dl§ 1.5±0.4 1.5±0.4
Serum potassium — mmol/liter 4.3±0.5 4.3±0.5
Estimated GFR

Rerata — ml/min/1.73 m2 53.7±16.2 53.6±15.5

Kategori — no./total no. (%)

30.0–44.9 ml/min/1.73 m2 211/721 227/712

(29.3) (31.9)

45.0–59.9 ml/min/1.73 m2 236/721 220/712

(32.7) (30.9)

≥60.0 ml/min/1.73 m2 274/721 265/712

(38.0) (37.2)
Rasio albumin-reatinine urin ¶
Median 862 842
Interquartile range 488–1789 495–1698

Tabel 1. (Continued.)

Losartan plus Losartan plus

Karakteristik Placebo Lisinopril
 Rasio protein-kreatinin urin‖ (N= 724) (N= 724)

Rerata 1.6 2.1

Interquartile range 0.9–3.0 1.1–3.2
Penggunaan dari ACE inhibitor, ARB, or both — no. (%)
ACE inhibitor monoterapi 510 (70.4) 482 (66.6)
ARB monoterap 118 (16.3) 141 (19.5)
Both ACE inhibitor dan ARB 37 (5.1) 42 (5.8)
Selain ACE inhibitor nor ARB 59 (8.1) 59 (8.1)
Pengobatan tekanan darah ketika pegacakan./total no. (%)
Diretik 508/723 516/724
(70.3) (71.3)
Calcium-channel blocker 413/723 429/723
(57.1) (59.3)
Beta-blocker 497/723 506/724
(68.7) (69.9)
Alpha-blocker 158/723 152/724
(21.9) (21.0)
Other 147/723 147/724
(20.3) (20.3)
Plus–minus values are means ±SD. There were no significant differences between the two groups in any of the
charac- teristics listed. ACE denotes angiotensin-converting enzyme, ARB angiotensin-receptor blocker, GFR
glomerular filtra- tion rate, HDL high-density lipoprotein, and LDL low-density lipoprotein.
† Race and ethnic group were self-reported. If multiple races were reported, the first response was counted.
‡ Body-mass index is the weight in kilograms divided by the square of the height in meters.
§ To convert the values for creatinine to micromoles per liter, multiply by 88.4.
¶ Albumin was measured in milligrams, and creatinine was measured in grams.
‖ The urinary protein-to-creatinine ratio (with both protein and creatinine measured in grams) was measured in 187 pa- tients (101 in the monotherapy group
and 86 in the combination-therapy group) at sites that did not measure the uri- nary albumin-to-creatinine ratio in patients with overt proteinuria.

Endpoint/ Titik Akhir Primer

Ada 152 kejadian titik akhir primer pada kelompok monoterapi (21,0%) dan 132 pada
kelompok terapi kombinasi (18,2%) (Tabel 2 dan Gambar 1A). Tingkat kejadian keseluruhan
adalah 10,8 peristiwa per 100 orang pertahun masa follow-up pada kelompok monoterapi dan
9,5 peristiwa per 100 orang setahun masa follow-up dalam kelompok terapi kombinasi.
Komposisi dari kejadian pertama adalah sebagai berikut: pada kelompok monoterapi, 78 pasien
mengalami perubahan estimasi GFR (31 pasien dengan penurunan ≥30 ml per menit per 1,73
m2 dan 47 pasien dengan penurunan ≥50%), 23 menderita ESRD, dan 51 meninggal; pada
kelompok terapi kombinasi, 59 pasien mengalami perubahan estimasi GFR (23 pasien dengan
penurunan ≥30 ml per menit per 1,73 m2 dan 36 pasien dengan penurunan ≥50%), 18 memiliki
ESRD, dan 55 meninggal. Risiko titik akhir primer tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok. Juga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam rasio bahaya antara subkelompok
yang ditentukan sebelumnya (P >0,10 untuk semua interaksi) (Gbr. S3 dalam Lampiran
Tambahan).

Endpoint/ Titik Akhir Sekunder

Ada 101 peristiwa titik akhir sekunder (penurunan estimasi GFR atau ESRD) pada
kelompok monoterapi (14,0%) dan 77 peristiwa pada kelompok terapi kombinasi (10,6%)
(Tabel 2 dan Gambar 1B). Tingkat kejadian keseluruhan adalah 7,2 peristiwa per 100 orang
setahun masa follow-up dalam kelompok monoterapi dan 5,5 peristiwa per 100 orang setahun
masa follow-up dalam kelompok terapi kombinasi. Ada kelambatan dalam efek pengobatan,
dengan efek yang muncul setelah sekitar 6 hingga 12 bulan, tetapi itu tidak berlanjut dengan
follow-up yang lebih lama (P = 0,02 untuk uji nonproportionality). Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok dalam mortalitas (Tabel 2 dan Gambar. 1C) atau ESRD (Tabel 2),
meskipun jumlah kejadian ESRD kecil.

Endpoint/ Titik Akhir Tersier

Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat kejadian kardiovaskular antara kedua
kelompok. Jumlah pasien dengan infark miokard lebih tinggi dan jumlah pasien dengan gagal
jantung kongestif lebih rendah pada kelompok terapi kombinasi daripada pada kelompok
monoterapi, tetapi perbedaannya tidak signifikan (Tabel 2). Tingkat stroke adalah sama pada
kedua kelompok.

Tabel 2. Efikasi/ Kemanjuran Poin Akhir dan Kematian

Table 2. Efikasi / Titik Akhir dan Mortalitas.*

Losartan plus Losartan plus Rasio Bahaya

Placebo Lisinopril dengan
End Point (N= 724) (N= 724) Losartan plus P
 Lisinopril Value
tidak ada pasien (%) (95% CI)

152
Primary end point† 132 (18.2) 0.88 (0.70–1.12) 0.30
(21.0)
101
Secondary end point‡ 77 (10.6) 0.78 (0.58–1.05) 0.10
(14.0)
ESRD 43 (5.9) 27 (3.7) 0.66 (0.41–1.07) 0.07
Kematian 60 (8.3) 63 (8.7) 1.04 (0.73–1.49) 0.75
Infark Miokard, Gagal 136
134 (18.5) 0.97 (0.76–1.23) 0.79
Jantung, atau stroke (18.8)
Infark Miokard 40 (5.5) 52 (7.2) 1.30 (0.87–1.97) 0.20
Gagal Jantung 106
89 (12.3) 0.82 (0.62–1.09) 0.17
Kongestif (14.6)
Stroke 18 (2.5) 18 (2.5) 0.98 (0.52–1.85) 0.95

Seiring waktu, estimasi GFR menurun pada kedua kelompok; perkiraan kemiringan
GFR adalah .72,7 ml per menit per 1,73 m2 per tahun pada kelompok terapi kombinasi dan
.92,9 ml per menit per 1,73 m2 per tahun pada kelompok monoterapi (Gambar S4 dalam
Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efek pengobatan terhadap
penurunan estimasi GFR (P = 0,17). Selama penyesuaian dosis losartan, rasio albumin-
kreatinin urin rata-rata menurun dari 959 menjadi 807 (P = 0,001). Ada penurunan lebih lanjut
dari pengacakan ke 1 tahun, dengan penurunan yang lebih besar pada kelompok terapi
kombinasi (dari 786 ke 517) dibandingkan pada kelompok monoterapi (dari 829 hingga 701)
(P <0,001) (Gambar. S5 dalam Tambahan Lampiran).

Kejadian Buruk dan Keselamatan

Efek samping yang serius terjadi pada lebih banyak pasien dalam kelompok terapi
kombinasi daripada pada kelompok monoterapi (Tabel 3, dan Tabel S1 dalam Lampiran
Tambahan). Tingkat efek samping yang serius adalah 98 peristiwa per 100 orang-tahun pada
kelompok terapi kombinasi versus 82 peristiwa per 100 orang-tahun pada kelompok
monoterapi. Proporsi efek samping serius yang dikaitkan dengan studi pengobatan oleh tempat
penyelidikan yang lebih tinggi pada kelompok terapi kombinasi daripada pada kelompok
monoterapi.
Cidera ginjal akut/ Acute Kidney Injury (AKI) adalah alasan utama tingginya angka
efek samping serius pada kelompok terapi kombinasi, dengan 190 kejadian cedera ginjal akut
pada 130 pasien dalam kelompok terapi kombinasi (12,2 kejadian per 100 orang setahun)
dibandingkan dengan 105 ginjal akut. kejadian cedera pada 80 pasien dalam kelompok
monoterapi (6,7 kejadian per 100 orang setahun). Gambar 2A menunjukkan probabilitas
kumulatif dari cedera ginjal akut selama penelitian. Rasio bahaya dengan terapi kombinasi
adalah 1,7 (interval kepercayaan 95% [CI], 1,3 hingga 2,2; P <0,001).

Gambar 1. Plot Kaplan – Meier dari Kemungkinan Kumulatif dari Titik Akhir Primer
dan Sekunder dan Kematian. Titik akhir primer adalah kejadian pertama dari perubahan
dalam estimasi laju filtrasi glomerulus (GFR) (penurunan ≥30 ml per menit per 1,73 m2 luas
permukaan tubuh jika GFR estimasi awal adalah ≥60 ml per menit per 1,73 m2 atau penurunan
≥50% jika GFR awal yang diperkirakan adalah <60 ml per menit per 1,73 m2), penyakit ginjal
stadium akhir, atau kematian. Titik akhir sekunder adalah kejadian pertama dari perubahan
dalam GFR yang diperkirakan (sebagaimana didefinisikan di atas) atau penyakit ginjal tahap
akhir. Kematian didefinisikan sebagai kematian karena sebab apa pun. Nilai P dengan dihitung
dengan menggunakan uji log-rank berstrata. CI menunjukkan interval kepercayaan.
 Tabel 3. Hasil Keamanan

Table 3. Hasil keamanan.*

Rasio
Losarta Losarta Bahaya
n plus n plus dengan
Outcome Placebo Lisinopril Losartan P Value
(N= 724) (N= 724) plus
Lisinopril
(95%
CI)
Pasien dengan efek samping 380 (52.5) 416 (57.5) NA 0.0
serius — no. (%) 6
Tidak ada efek samping serius 1274 1539† NA
Attribution of serious adverse 0.049
events to study drugs — no.
of events (%)†
Tidak terkaitk 1159 (91.0) 1365 (88.7) NA
Kemungkinan terkait 104 (8.2) 146 (9.5) NA
Terkait 11 (0.9) 27 (1.8) NA
Acute kidney injury — no. dari80 (11.0) 130 (18.0) 1.7 (1.3– <0.001
pasien (%) 2.2)
Hiperkalemia — no. dari pasien 32 (4.4) 72 (9.9) 2.8 (1.8– <0.001
(%) 4.3)

Tingkat hiperkalemia pada kelompok terapi kombinasi lebih dari dua kali lipat tingkat
daripada kelompok monoterapi (Tabel 3 dan Gambar 2B). Setelah pengacakan/ randomisasi,
ada 139 total peristiwa dalam 104 pasien (98 peristiwa pada kelompok terapi kombinasi [6,3
peristiwa per 100 orang setahun] dan 41 peristiwa dalam kelompok monoterapi [2,6 peristiwa
per 100 orang setahun]). Rasio bahaya untuk hiperkalemia dengan terapi kombinasi adalah 2,8
(95% CI, 1,8 hingga 4,3; P <0,001). Tingkat rata-rata kalium pada kunjungan tindak lanjut
yang dijadwalkan dari waktu ke waktu ditunjukkan pada Gambar S6 di Lampiran Tambahan.
Diskusi
Kami menemukan bahwa terapi kombinasi dengan ARB dan ACE inhibitor,
dibandingkan dengan monoterapi, dikaitkan dengan peningkatan risiko efek samping serius,
seperti: cedera ginjal akut dan hiperkalemia. Risiko lebih tinggi dari cedera ginjal akut dengan
terapi kombinasi terbukti dari saat inisiasi pengobatan melalui 42 bulan masa tindak lanjut.
Terapi kombinasi tidak memberikan manfaat yang signifikan sehubungan dengan titik akhir
primer (perkembangan penyakit ginjal atau kematian), kematian, atau penyakit kardiovaskular.
Karena penelitian dihentikan lebih awal dengan sebagian kecil dari peristiwa yang
direncanakan yang masih harus dibayar, orang tidak dapat secara pasti mengesampingkan
manfaat potensial dari terapi kombinasi. Perkiraan titik untuk efek pada titik akhir primer
kurang dari 1, meskipun ukuran efek yang diperkirakan lebih kecil dari yang diperkirakan
sebelumnya selama desain percobaan. Perhitungan kekuatan bersyarat menunjukkan bahwa
bahkan jika penelitian telah selesai sesuai rencana, efek yang diamati pada titik akhir primer
tidak akan signifikan.
Untuk titik akhir sekunder, ada kecenderungan keseluruhan terhadap risiko yang lebih
rendah pada kelompok terapi kombinasi daripada pada kelompok monoterapi. Namun, rasio
bahaya non-proporsional (P = 0,02 untuk uji non-proporsionalitas) menunjukkan efek
pengobatan yang bervariasi (risiko lebih rendah dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan
monoterapi pada 24 bulan tetapi risiko yang sama pada 42 bulan). Perubahan ini mungkin
artifaktual, karena relatif sedikit pasien yang berisiko pada titik waktu kemudian, meskipun
nilai P signifikan untuk uji proporsionalitas.
Hasil uji coba ini umumnya konsisten dengan ONTARGET8,9 dan Uji Coba Aliskiren
pada Diabetes Tipe 2 Menggunakan Endpoint Cardiorenal (ALTITUDE),14 yang menunjukkan
peningkatan bahaya dan tidak ada manfaat kardiovaskular atau ginjal dengan terapi kombinasi
yang memblokir renin-angiotensin. sistem. Monoterapi dengan ACE inhibitor atau ARB
memperlambat perkembangan nefropati diabetik proteinurik, tetapi belum terbukti
memperlambat perkembangan penyakit ginjal nonproteinurik. Kami berpendapat bahwa
blokade lengkap dari sistem renin-angiotensin dengan terapi kombinasi mungkin lebih efektif
daripada monoterapi di antara pasien dengan penyakit ginjal proteinurik. Dalam ONTARGET,
ada peningkatan risiko kebutuhan untuk dialisis, dua kali lipat dari tingkat kreatinin serum,
atau kematian pada kelompok terapi kombinasi, karena peningkatan risiko cedera ginjal akut
yang memerlukan dialisis.8 Dalam penelitian tersebut, kelebihan risiko ginjal paling besar di
antara pasien tanpa albuminuria; pada mereka dengan penyakit ginjal diabetes yang jelas, rasio
bahaya dengan terapi kombinasi sedikit di bawah 1,00.

Gambar 2. Kaplan-Meier Plot dari Kemungkinan Kumulatif Cedera Ginjal Akut dan
Hyperkalemia. Cidera ginjal akut didefinisikan sebagai cedera ginjal akut yang membutuhkan
rawat inap atau terjadi selama rawat inap. Hiperkalemia didefinisikan sebagai tingkat kalium
yang lebih dari 6,0 mmol per liter atau yang memerlukan kunjungan ruang gawat darurat, rawat
inap, atau dialisis. Nilai P dihitung dengan menggunakan uji peringkat log berstrata.

Para pasien dalam percobaan kami mewakili populasi berisiko tinggi dengan residu
proteinuria, meskipun menggunakan ARB dosis penuh. Kami telah berhipotesis bahwa
manfaat dalam memperlambat perkembangan penyakit ginjal akan lebih besar daripada risiko
hiperkalemia dan cedera ginjal akut yang terkait dengan blokade yang lebih intensif dari sistem
Renin-Angiotensin. Namun, peningkatan risiko yang signifikan membayangi tren yang tidak
signifikan terhadap manfaat sehubungan dengan titik akhir primer dan sekunder. Dibandingkan
dengan monoterapi, terapi kombinasi dikaitkan dengan 17 efek samping yang lebih serius per
100 orang, dua kali lebih tinggi pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan pada kelompok
monoterapi. ALTITUDE, uji coba aliskiren ditambahkan ke ACE inhibitor atau ARB pada
pasien dengan diabetes dan penyakit ginjal, juga dihentikan lebih awal karena masalah
keamanan, termasuk peningkatan jumlah stroke dan kejadian ginjal yang merugikan yang
serius.14
Dalam penelitian kami, kejadian cedera ginjal akut terutama menyumbang peningkatan
tingkat efek samping serius dengan terapi kombinasi. Ketika perfusi ginjal berkurang (mis.,
Karena penipisan volume), angiotensin II mengkonstruksikan arteriol glomerulus eferen dan
menstimulasi reabsorpsi natrium tubulus proksimal dan sekresi aldosteron.16,17 Tindakan ini
menyebabkan pemulihan volume plasma dan pemeliharaan GFR. Angiotensin blockade
mengurangi kemampuan untuk merespon tekanan seperti penurunan volume. Aktivasi
angiotensin yang meningkat secara kronis memperburuk penyakit seperti gagal jantung dan
penyakit ginjal18,19; blokade angiotensin meningkatkan hasil, tetapi penelitian kami
menunjukkan bahwa mungkin ada titik di mana blokade lebih lanjut tidak aman dan tanpa
manfaat tambahan. Cidera ginjal akut dikaitkan dengan peningkatan risiko kelanjutan penyakit
ginjal kronis20; apakah peningkatan risiko cedera ginjal akut dari blokade angiotensin intensif
melawan efek menguntungkan sehubungan dengan perkembangan dan risiko ESRD tidak
diketahui. Ada kemungkinan bahwa efek kumulatif dari cedera ginjal akut yang lebih besar
pada kelompok terapi kombinasi daripada pada kelompok monoterapi menjelaskan
penyempitan kurva kelangsungan hidup untuk perkembangan penyakit ginjal.
Seperti pada ONTARGET8 dan ALTITUDE,14 terapi kombinasi menurunkan
albuminuria dalam penelitian kami, tanpa memperlambat perkembangan jangka panjang.
Namun, baik penelitian kami maupun dua studi lainnya secara spesifik menargetkan
albuminuria. Apakah perbedaan ini menunjukkan bahwa albuminuria bukan pengganti yang
tepat atau apakah itu sesuai tetapi efek samping dari terapi kombinasi mengimbangi manfaat
apa pun tidak diketahui. Selain itu, hasil kami menggambarkan bahwa penelitian yang
menunjukkan manfaat pengobatan sehubungan dengan hasil antara mungkin memiliki
kekuatan yang tidak cukup untuk mengidentifikasi sinyal keselamatan yang dapat dideteksi
hanya dalam penelitian yang lebih besar dan jangka panjang.
 Kesimpulannya, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa penggunaan terapi
kombinasi dengan ACE inhibitor dan ARB pada pasien dengan penyakit ginjal diabetes
proteinurik tidak memberikan manfaat klinis secara keseluruhan.

Kepustakaan
1. U.S. Renal Data System. USRDS 2012 annual data report: atlas of chronic kidney disease
and end-stage renal disease in the United States. Bethesda, MD: National Institutes of Health,
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012.
2. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Proteinuria, a target for renoprotection in
patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004;65:2309-
20.
3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.
4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting–
enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-62. [Erratum, N Engl
J Med 1993;330:152.]
5. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor
antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med
2001;345:851-60.
6. de Zeeuw D. Albuminuria, not only a cardiovascular/renal risk marker, but also a target for
treatment? Kidney Int Suppl 2004;92:S2-S6.
7. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and
combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal
disease. Ann Intern Med 2008;148:30-48.
8. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or
both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised,
double-blind, controlled trial. Lancet 2008;372:547-53.
9. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for
vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.
10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in
non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 354:359-64.
11. Fried LF, Duckworth W, Zhang JH, et al. Design of combination angiotensin receptor
blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor for treatment of diabetic nephropathy
(VA NEPHRON-D). Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:361-8.
12. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines for chronic kidney
disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 30:Suppl 1:S1-
S266.
13. International Conference on Harmonisation. ICH Harmonised Tripartite Guideline E2A:
guideline for clinical safe standards for expedited reporting — consolidated guideline. Fed
Regist 1995;60: 11284-7.
14. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren
for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13.
15. Rahman M, Pressel S, Davis BR, et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients
treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a
diuretic: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005; 165:936-46.
16. Cogan MG. Angiotensin II: a powerful controller of sodium transport in the early proximal
tubule. Hypertension 1990; 15:451-8.
17. Rose BD. Clinical physiology of acidbase and electrolyte disorders. 4th ed. New York:
McGraw-Hill, 1994.
18. Schrier RW, Abdallah JG, Weinberger HH, Abraham WT. Therapy of heart failure. Kidney
Int 2000;57:1418-25.
19. Siragy HM, Carey RM. Role of the intrarenal renin-angiotensin-aldosterone system in
chronic kidney disease. Am J Nephrol 2010;31:541-50.
20. Chawla LS, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease: an integrated
clinical syndrome. Kidney Int 2012;82:516-24.