JOURNAL READING

PERDARAHAN INTRACEREBRAL NON-TRAUMATIK

SPONTAN (ICH)

Oleh :

Yulita Hera (112018058)

Pembimbing :

Dr. M. Imam Santoso, Sp.S

Kepaniteraan Ilmu Penyakit Saraf

Fakultas Kedokteran UKRIDA
RSUD Cengkareng
Periode 29 Juli – 31 Agustus 2019

1
Abstrak

Perdarahan intracerebral non-traumatik spontan (ICH) tetap menjadi penyebab signifikan

mortalitas dan morbiditas di seluruh dunia. Untuk meningkatkan pemahaman dari ICH, berbagai
uji klinis untuk intervensi medis dan bedah telah dilakukan dalam 10 tahun terakhir. Uji klinis
skala besar baru-baru ini telah melaporkan bahwa pengurangan tekanan darah intensif sejak awal
dapat menjadi strategi yang aman untuk ICH, dan telah menyarankan kisaran target yang aman
untuk tekanan darah sistolik. Sementara terapi medis baru yang terkait dengan warfarin dan
antikoagulan oral non-vitamin K telah dikembangkan untuk mengobati ICH, percobaan baru-baru
ini belum dapat menunjukkan efek menguntungkan keseluruhan dari intervensi bedah pada hal
mortalitas dan outcome fungsional. Namun, beberapa pasien dengan ICH dapat mengambil
manfaat dari manajemen bedah dalam konteks klinis tertentu dan atau pada waktu tertentu. Uji
klinis untuk metode evakuasi bedah invasif minimal sedang berlangsung dan dapat memberikan
bukti positif. Setelah memahami pedoman saat ini untuk manajemen ICH, dokter dapat
memberikan perawatan yang tepat dan upaya untuk meningkatkan hasil klinis ICH. Tujuan dari
tinjauan ini adalah untuk membantu dalam pengambilan keputusan manajemen medis dan bedah
dari ICH.

Pengantar

Perdarahan intracerebral non-traumatik (ICH) spontan adalah subtipe stroke yang paling
umum kedua dan dikaitkan dengan mortalitas dan morbiditas yang tinggi di seluruh dunia.1-3
Berbagai uji klinis terkait dengan manajemen medis dan bedah ICH telah dilakukan untuk
memperbaiki perjalanan klinisnya. Terlepas dari upaya ini dalam beberapa dekade terakhir, belum
ada kemajuan yang signifikan dalam pengembangan intervensi untuk meningkatkan hasil
fungsional setelah ICH4. Dalam situasi ini, banyak dokter salah paham bahwa pilihan pengobatan
yang efektif masih kurang; Namun, diperlukan keunggulan dalam perawatan klinis dan penelitian
harus ditekankan. Dalam ulasan ini, kami membahas uji klinis sebelumnya dan pedoman saat ini
untuk manajemen ICH spontan; uji klinis yang sedang berlangsung juga disertakan. Untuk tujuan
ini, sebuah tinjauan literatur sistematis dilakukan dengan pencarian PubMed untuk semua artikel
bahasa Inggris tentang manajemen ICH, terlepas dari tanggal publikasi.

2
Evaluasi dan manajemen awal

Dalam hal patogenesis ICH yang diakibatkan dari pecahnya arteri intracerebral, mayoritas
kematian terjadi dalam dua hari pertama dari timbulnya gejala 5 6. Selanjutnya, hampir seperlima
dari pasien dengan ICH mengalami kerusakan neurologis di periode pra-rawat inap7, dan
seperempat dari pasien dalam periode rawat inap8. Diagnosis dini yang cepat dan manajemen
terkonsentrasi sangat penting dalam manajemen awal ICH. Ketika seorang pasien mengalami
defisit neurologis fokal, sakit kepala parah, muntah, tekanan darah sistolik tinggi (SBP) lebih besar
dari 220 mmHg, dan penurunan kesadaran dengan onset mendadak, ICH harus menjadi kondisi
pertama yang dipertimbangkan dalam diagnosis. Selain presentasi klinis, riwayat medis singkat
termasuk hipertensi, stroke sebelumnya, trauma kepala baru-baru ini, dan riwayat penggunaan obat
antitrombotik termasuk antikoagulan, juga harus dicatat. Setelah penilaian cepat dari riwayat
medis dan presentasi, neuroimaging harus dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis. Brain
computed tomography (CT) adalah standar utama untuk mengidentifikasi perdarahan akut;
magnetic resonance imaging (MRI) dapat menjadi alternatif yang menguntungkan karena dapat
membedakan antara tahap akut dan kronis dari perdarahan9 10.

Selain diagnosis dini ICH di ruang gawat darurat, manajemen akut harus dilakukan pada
saat yang sama. Prinsip utama untuk manajemen awal ICH sama dengan manajemen stroke
iskemik11. Manajemen jalan nafas (jika diperlukan), dukungan kardiovaskular, perawatan
mendesak BP rendah, dan pembalikan kelainan koagulasi harus dimulai pada keadaan darurat.
Protokol penting yang dikembangkan untuk pengelolaan ICH dapat memungkinkan manajemen
pasien dengan ICH yang lebih efisien, terstandarisasi, dan terintegrasi serta mengurangi lamanya
di ruang gawat darurat dengan memindahkan segera ke unit stroke atau perawatan unit intensif
neuroscience.12

Berbagai skala penilaian digunakan untuk memprediksi prognosis pada tahap awal
ICH5,13,17. Skor ICH adalah skala yang paling sering digunakan dan dapat dengan mudah dihitung
berdasarkan pemeriksaan neurologis dan temuan CT (Tabel 1)5. Dalam studi kohort prospektif,
skor ICH bisa menjadi skala penilaian klinis yang valid untuk mortalitas selama 30 hari (Gambar
1)5 dan hasil fungsional selama 12 bulan.12

3
 Tabel 1. Penentuan skor ICH

Gambar 1. Skor ICH dan mortalitas 30 hari. Tidak ada pasien dengan skor 6 di kohort, tetapi
skor ICH 6 akan diprediksi berhubungan dengan risiko kematian yang tinggi.

Manajemen medis

Rekomendasi untuk manajemen medis ICH dirangkum dalam Tabel 2 dan dijelaskan di bawah ini.

Pengawasan dan asuhan keperawatan

Kondisi pasien dengan ICH sering memburuk dalam 24 atau 48 jam pertama setelah onset
gejala karena cedera sekunder yang disebabkan oleh ekspansi hematoma, ekstensi perdarahan

4
intraventrikular (IVH), demam, dan tekanan darah tinggi18-20. Oleh karena itu, pasien dalam fase
akut ICH harus dipantau dan dirawat, di mana pemantauan ketat status pasien dan pemberian obat
yang sering dimungkinkan. Dalam sebuah penelitian observasional prospektif, pasien yang dirawat
di unit perawatan intensif neuroscience khusus (ICU) menunjukkan penurunan angka kematian
dibandingkan dengan mereka yang dirawat di ICU umum21. Dalam sebuah studi kohort Swedia
dengan 86 rumah sakit dan 105.043 pasien, perawatan pada unit stroke dikaitkan dengan
kelangsungan hidup jangka panjang yang lebih baik pada pasien dengan ICH22. Unit perawatan
khusus seperti neuroscience ICU dan unit stroke dapat memberikan pemantauan ketat pada
tekanan darah (BP), denyut jantung, temuan elektrokardiograf, saturasi oksigen, dan status
neurologis pada pasien yang secara medis dan neurologis tidak stabil pada tahap awal ICH.
Tekanan intrakranial (ICP), tekanan perfusi otak, dan tekanan darah intra-arteri berkelanjutan (BP)
juga dapat dipantau.

Tabel 2. Tatalaksana ICH

Pengurangan tekanan darah

Berdasarkan sudut pandang bahwa peningkatan TD menyebabkan robekan yang lebih

besar pada pembuluh darah dan aliran darah keluar melalui pembuluh ini dan akhirnya mengarah
pada perluasan hematoma, BP tinggi dianggap terkait dengan ekspansi hematoma dan hasil yang

5
buruk, terutama awal deteriorasi neurologis, mortalitas, dan ketergantungan23-25. Dengan
demikian, pengurangan tekanan darah intensif dianggap mengurangi ekspansi hematoma dan
meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan ICH. Namun, tujuan terapi reduksi BP pada fase
awal ICH tidak jelas. Kuncinya adalah apakah pengurangan TD akut menghasilkan iskemik pada
lesi penumbral perihematom di sekitar perdarahan26. Di sisi lain, uji klinis acak menunjukkan
bahwa pengurangan TD yang cepat, dimana SBP <150 mmHg tidak mengurangi perihematomal
aliran darah otak pada perfusi CT yang lebih jauh dari itu, dimana SBP <180 mmHg.27

Baru-baru ini, beberapa uji klinis acak dilakukan untuk mengidentifikasi target terapi dan
mengevaluasi keamanan pengurangan tekanan darah intensif pada fase awal ICH28-30. Fase awal
Pengurangan Tekanan Darah Intensif dalam Perdarahan Otak Serebral Akut (INTERACT 1)
percobaan pada 404 pasien dengan ICH spontan akut dalam 6 jam setelah onset gejala dari
Australia, Cina, dan Korea Selatan29. Mereka membandingkan kelompok penurun BP intensif awal
(target SBP, 140 mmHg) dengan kelompok berbasis pedoman standar (target SBP, 180 mmHg).
Hasil utama adalah perubahan proporsional dalam volume hematoma pada 24 jam. Pada tahun
2008, hasil menunjukkan bahwa ekspansi hematoma rata-rata pada 24 jam lebih besar (P = 0,04)
pada kelompok berbasis pedoman (36,3%) dibandingkan pada kelompok penurun BP intensif
29,31
(13,7%) . Setelah mengendalikan efek dari volume hemaoma awal dan waktu onset-ke-CT,
ekspansi hematoma rata-rata adalah 16,2% pada kelompok berbasis pedoman dan 6,2% pada
kelompok penurun TD intensif (P = 0,06). Tidak ada perbedaan dalam hasil fungsional 90 hari dan
efek samping antara kedua kelompok perlakuan29.

Pada 2010, uji coba Pengobatan Antihipertensi Perdarahan Serebral Akut (ATACH)
melaporkan hasil yang sama tentang keamanan pengobatan penurun TD intensif awal. Penelitian
ini adalah studi awal yang dirancang untuk mengevaluasi kelayakan dan keamanan dari tiga tingkat
perawatan antihipertensi yang meningkat dengan pemberian nicardipine intravena pada pasien
dengan hipertensi akut terkait-ICH30. Pasien dengan ICH dan SBP ≥ 170 mmHg yang
mempresentasikan dalam waktu 6 jam timbulnya gejala terdaftar. Nicardipine intravena terus
menerus diberikan untuk mencapai target SBP 170-200 mmHg pada kelompok pertama (n = 18),
140-170 mmHg pada kelompok kedua (n = 20), dan 110-140 mmHg pada kelompok ketiga (n =
22). Para penyelidik tidak menemukan hubungan yang signifikan antara pengurangan TD dan

6
pengukuran hasil (ekspansi hematoma, rasio edema perihematomal yang lebih tinggi, dan skor
skala Rankin yang dimodifikasi 3 bulan yang buruk).

Baru-baru ini, hasil uji klinis acak terbesar yang mengevaluasi efektivitas penurunan TD
intensif telah dilaporkan28. Percobaan INTERACT 2 adalah uji coba fase 3 yang melibatkan 2.839
pasien dengan SBP antara 150 dan 220 mmHg dalam 6 jam ICH. Para peserta diacak ke kelompok
perawatan intensif (target SBP, <140 mmHg) atau kelompok perlakuan standar (target SBP, <180
mmHg). Terapi penurun TD dimulai dalam waktu 1 jam pengacakan dan dilanjutkan selama 7
hari. Para peneliti menemukan bahwa kelompok perawatan intensif cenderung memiliki hasil
utama kematian atau cacat utama yang lebih rendah (skor skala Rankin yang dimodifikasi) ≥ 3;
OR [rasio odds], 0,87; 95% CI [interval kepercayaan], 0,75– 1,01; P = 0,06). Analisis ordinal
menunjukkan bahwa perawatan intensif menurunkan peluang skor skala Rankin termodifikasi
yang lebih tinggi (OR, 0,87; 95% CI, 0,77-1,00; P = 0,04). Insiden efek samping serius yang tidak
fatal tidak berbeda antara kedua kelompok penelitian.28

Pada 2016, hasil uji coba ATACH 2 dilaporkan32. Tujuan dari percobaan ini adalah untuk
menentukan kemanjuran SBP yang diturunkan dengan cepat pada pasien dengan ICH dalam
rentang waktu yang lebih awal daripada yang dievaluasi dalam percobaan sebelumnya. Sebanyak
1.000 pasien dengan ICH diacak untuk menurunkan tekanan darah secara intensif (SBP target,
110-139 mmHg) atau penurunan tekanan darah standar (target SBP, 140-179 mmHg). Nicardipine
intravena dalam waktu 4,5 jam dari timbulnya gejala digunakan sebagai metode pengurangan BP,
dimana lebih awal dibandingkan dengan titik waktu 6 jam dalam percobaan INTERACT 2. Hasil
utama kematian atau kecacatan (skor skala Rankin yang dimodifikasi dari 4 hingga 6) pada 3 bulan
setelah pengacakan dicapai pada 38,7% pasien dalam kelompok perawatan intensif dan pada
37,7% pasien pada kelompok pengobatan standar (risiko relatif yang disesuaikan). [RR], 1,04;
95% CI, 0,85-1,27; P = 0,72). Sementara insiden ekspansi hematoma, didefinisikan sebagai
peningkatan> 33% dalam volume ICH selama 24 jam awal setelah timbulnya gejala, ebih rendah
pada kelompok perawatan intensif (18,9%) dibandingkan kelompok perlakuan standar (24,4%),
perbedaan antara kelompok tidak signifikan secara statistik (P = 0,08). Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam kejadian efek samping serius terkait pengobatan dalam waktu 72 jam setelah
timbulnya gejala.

7
 Secara keseluruhan, bukti saat ini mendukung bahwa penurunan dini intensif BP aman dan
layak untuk dilakukan, dan dikaitkan dengan hasil fungsional yang sedikit lebih baik. Pedoman
Asosiasi Jantung Amerika 2015 / Asosiasi Stroke Amerika memberi panduan manajemen ICH
spontan dengan merekomendasikan pengurangan TD dini dengan target SBP 140 mmHg untuk
pasien dengan ICH yang mengalami SBP antara 150 dan 220 mmHg dan tanpa ada kontraindikasi
terhadap pengobatan BP akut4. Untuk pasien dengan ICH dengan SBP> 220 mmHg, pengurangan
TD agresif dengan infus dan pemantauan TD yang sering harus dilakukan.

Perdarahan intraserebral terkait antikoagulasi

Outcome klinis dari ICH terkait antagonis vitamin K (VKA) buruk. Oleh karena itu, selain
menghentikan VKA, langkah-langkah mendesak biasanya diperlukan untuk membalikkan efek
VKA pada pasien dengan peningkatan rasio INR2. Pemberian vitamin K intravena dengan dosis
5-10 mg harus dilakukan, dimulai pada jam pertama presentasi gejala. Fresh frozen plasma,
bersama dengan vitamin K, telah digunakan untuk koreksi INR secara cepat selama bertahun-
tahun. Baru-baru ini, konsentrasi kompleks protrombin (PCCs), activated PCC factor VIII
inhibitor bypassing activity (FEIBA), dan faktor VIIa (rFVIIa) yang diaktifkan secara rekombinan
telah dievaluasi sebagai alternatif yang berpotensi lebih efektif4.

Pembalikan anticoagulant non-vitamin K oral (NOACs) yang berhubungan dengan ICH

telah dievaluasi dengan buruk. Baru-baru ini, idarucizumab, antibodi monoklonal yang dirancang
untuk membalikkan efek antikoagulan dabigatran, telah diperkenalkan ke dalam praktik medis
sebagai penangkal pertama untuk NOACs33 34. Selanjutnya, hemodialisis dapat digunakan dalam
kasus dabigatran35. Andexanet alfa, agen pembalikan khusus untuk menetralisir efek antikoagulan
dari penghambat faktor Xa seperti rivaroxaban, apixaban, dan edoxaban, saat ini dalam uji klinis
fase III35-37. Strategi strategi potensial menggunakan FEIBA, PCCs lain, rFVIIa, atau activated
charcoal dapat dipertimbangkan.4,35

Berbeda dengan VKA, NOACs tidak memerlukan pemantauan hematologi karena mereka
memiliki efek dan sensitivitas yang berbeda pada tes skrining koagulasi termasuk waktu
protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), dan waktu pembekuan trombin
(TT)38,39. Efek residual dari NOAC dapat diperkirakan berdasarkan pada paruh waktu eliminasi
masing-masing NOAC dan fungsi ginjal individu pada NOACs39. Ketika status NOAC pasien

8
tidak diketahui, uji koagulasi dapat dilakukan untuk memperkirakan keberadaan dan konsentrasi
NOAC dalam tubuh. Dabigatran adalah penghambat trombin langsung, dan aPTT tinggi dapat
dikaitkan dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi, aPTT normal pada pasien yang diobati
dabigatran telah digunakan dalam situasi darurat untuk mengeksklusikan sisa efek antikoagulan
residu.39-42 Rivaroxaban, penghambat faktor Xa langsung, dapat memperpanjang PT secara
signifikan.43 Apixaban, penghambat faktor Xa, dapat dikaitkan dengan pemanjangan PT dan aPTT,
tetapi PT dan aPTT yang normal tidak mengesampingkan efek antikoagulan yang signifikan39.
Dengan demikian, pengujian khusus obat anti-faktor Xa diperlukan karena waktu optimal untuk
dimulainya kembali antikoagulasi setelah ICH terkait antikoagulasi tidak diketahui.44 Risiko kedua
peristiwa kardiok embolik dan ICH terkait antikoagulasi berulang harus dipertimbangkan
bersama-sama dalam menentukan waktu mulai anti koagulasi45,46. Secara umum, dimulainya
kembali VKA dalam bulan pertama dikaitkan dengan risiko tinggi ICH berulang.47 Oleh karena
itu, penundaan setidaknya 1 bulan harus disarankan pada pasien dengan ICH terkait VKA. Namun,
dimulainya kembali antikoagulasi dini mungkin diperlukan pada pasien dengan katup jantung
prostetik karena risiko tinggi kejadian kardioembolik.4 Pada pasien dengan ICH lobar, dimulainya
kembali antikoagulasi dilaporkan terkait dengan risiko ICH berulang yang lebih tinggi
dibandingkan dengan perdarahan hemisfer dalam. 48,49Oleh karena itu, penghindaran antikoagulasi
jangka panjang dengan VKA sebagai pengobatan untuk fibrilasi atrium nonvalvular mungkin
direkomendasikan pada pasien dengan lobar yang berhubungan dengan VCH ICH. Keamanan
agen antiplatelet sebagai alternatif VKA pada pasien dengan lobar ICH kontroversial50,51. Pada
pasien dengan ICH non-lobar, monoterapi antiplatelet dapat menjadi alternatif yang lebih aman
untuk VKA pada beberapa pasien dengan atrial fibrilasi.4,51,52 Sebagai alternatif untuk VKA
setelah ICH, manfaat NOACs termasuk dabigatran, rivaroxaban , dan apixaban, tetap tidak
diketahui.4,53-55

Perdarahan intraserebral terkait obat antiplatelet

Efek obat antiplatelet pada hasil ICH tidak pasti. Dua studi pengamatan menunjukkan
bahwa aktivitas platelet yang berkurang dikaitkan dengan IVH, kematian, pertumbuhan ICH dini,
dan hasil fungsional yang buruk56,57. Studi lain melaporkan bahwa penggunaan obat antiplatelet
pada timbulnya gejala ICH tidak terkait dengan peningkatan volume perdarahan, ekspansi
hematoma, atau hasil fungsional yang buruk58. Transfusi trombosit dapat dipertimbangkan pada

9
pasien dengan ICH akut dengan penggunaan antiplatelet sebelumnya atau disfungsi trombosit,
walaupun belum ada uji coba terkontrol acak yang menguji hal ini. Dua uji coba pada transfusi
trombosit pada pasien dengan ICH sedang berlangsung.2,59

Tromboprofilaksis pada perdarahan intraserebral

Tromboprofilaksis pada pasien dengan ICH akut adalah masalah yang rumit. Risiko
perdarahan tidak rendah, dan risiko tromboemboli vena tinggi. Oleh karena itu, tromboprofilaksis
tidak boleh ditunda4. Insiden tromboemboli simtomatik berkisar antara 0,5 hingga 13, sedangkan
emboli paru berkisar antara 0,7 hingga 5,60. Metode untuk tromboprofilaksis disarankan melalui
3 percobaan berbeda yang disebut Percobaan CLOTS61-64. Hasilnya menunjukkan bahwa kompresi
intermiten dimulai sejak hari rawat inap dapat mengurangi terjadinya trombosis vena dalam
proksimal (DVT), dan bahwa stocking kompresi bertingkat tidak efektif.

Antikoagulasi sistemik atau penempatan filter inferior vena cava (IVC) mungkin
diindikasikan pada pasien dengan ICH dengan DVT simtomatik atau emboli paru4. Satu meta-
analisis menemukan bahwa antikoagulasi awal, termasuk heparin dengan berat molekul rendah
atau heparin berhubungan dengan penurunan yang signifikan pada risiko emboli paru dan
peningkatan terjadinya pembesaran hematoma yang tidak signifikan65. Filter IVC biasanya tidak
direkomendasikan pada pasien dengan DVT akut tungkai selain terapi antikoagulan. Namun, jika
terapi antikoagulasi dikontraindikasikan, filter IVC dapat digunakan.66

ICP dan manajemen edema serebral

Hipertensi intrakranial setelah ICH adalah umum, terutama pada pasien yang lebih muda
dengan perdarahan supratentorial67. Penyebab hipertensi intrakranial yang paling umum adalah
hidrosefalus dari IVH dan edema sekitar dari hematoma. Oleh karena itu, pemantauan dan
manajemen ICP harus dipertimbangkan pada pasien dengan hematoma besar atau mereka yang
berisiko tinggi untuk hidrosefalus4, seperti pasien dengan skor skala koma Glasgow (GCS) ≤ 8,
bukti klinis herniasi transtentorial, atau IVH atau hidrosefalus yang signifikan. ICP dapat diukur
dengan kateterisasi ke ventrikel otak atau parenkim otak. Keputusan untuk menggunakan kateter
ini harus didasarkan pada apakah ada kebutuhan untuk mengalirkan cairan serebrospinal untuk
mengobati hidrosefalus atau ICP yang meningkat. Dalam kasus pasien dengan hidrosefalus dan

10
penurunan kesadaran, kateterisasi ventrikel dan drainase dapat dilakukan untuk pemantauan dan
manajemen ICP.4

Metode untuk manajemen medis ICP terdiri dari elevasi kepala hingga 30 °, hiperventilasi,
sedasi ringan, dan terapi hiperosmol dengan hipertonik saline atau manitol. Mannitol dapat
diberikan secara intravena, tetapi perhatian khusus harus diberikan pada penurunan volume.
Walaupun pemberian salin hipertonik mungkin memerlukan kateter vena sentral, hal ini bisa lebih
efektif68. Kortikosteroid harus dihindari karena efek berbahaya yang signifikan seperti infeksi
tanpa efek menguntungkan yang dapat dibuktikan.69

Kontrol demam dan suhu

Insiden demam setelah ICH supratentorial tinggi, terutama pada pasien dengan perdarahan
ventrikel. Demam telah dilaporkan memperburuk outcome pada pasien dengan ICH. Pada pasien
yang bertahan 72 jam pertama setelah rawat inap, durasi demam dikaitkan dengan hasil fungsional
yang buruk dan tampaknya menjadi faktor prognostik independen70. Oleh karena itu, suhu harus
diukur secara teratur pada pasien dengan ICH. Antipiretik biasanya merupakan metode sederhana
untuk mengurangi demam ringan. Perangkat eksternal dan infus saline dingin intravaskular dapat
digunakan dalam pengaturan klinis yang berbeda. Studi pendahuluan telah menyarankan bahwa
pengobatan terapeutik dapat mengurangi edema perihematomal71,72. Pengobatan dengan
hipotermia ringan pada ICH harus dipertimbangkan untuk diteliti pada saat ini. Meskipun efek
menguntungkan dari pengobatan demam belum dibuktikan pada pasien dengan ICH, pemeliharaan
normotermia dapat dilakukan dan direkomendasikan untuk mengurangi cedera otak sekunder.

Manajemen glukosa

Hiperglikemia berhubungan dengan peningkatan mortalitas kasus 28 hari pada pasien

nondiabetes dan diabetes dengan ICH73. Oleh karena itu, hiperglikemia harus dikontrol secara
adekuat. Di sisi lain, kontrol glukosa yang ketat dengan terapi insulin intensif juga dilaporkan
dikaitkan dengan berkurangnya ketersediaan glukosa ekstraseluler serebral dan peningkatan
mortalitas74,75. Oleh karena itu, kadar glukosa harus dipantau secara teratur dan baik hiperglikemia
maupun hipoglikemia harus dihindari. 4

11
Manajemen kejang

Studi menggunakan continuous electroencephalography (EEG) menunjukkan bahwa

kejang terjadi pada hingga sepertiga dari pasien dengan ICH76-78. Kejang klinis terjadi sesering
16% dalam 1 minggu setelah ICH dan lokasi hematoma mempengaruhi frekuensi ini; keterlibatan
kortikal merupakan faktor risiko penting kejang dini76,79,80. Meskipun hubungan antara kejang
elektrografik dan hasil klinis tidak jelas, ada konsensus bahwa kejang klinis dan kejang
elektrografik dengan penurunan kesadaran harus diobati. Dalam kasus bahwa pasien dengan ICH
mengalami penurunan status mental memiliki etiologi yang tidak diketahui, pemantauan EEG
secara terus menerus penting untuk mendeteksi kejang elektrografi. Sehubungan dengan
penggunaan obat antiepilepsi secara profilaksis untuk ICH, tidak ada bukti yang mendukung efek
menguntungkan ini. Oleh karena itu, penggunaan profilaksis obat antiepilepsi tidak dianjurkan4

Komplikasi medis

Frekuensi komplikasi medis setelah ICH dilaporkan dalam uji klinis acak tentang
keamanan penggunaan neuroprotektan pada pasien dengan ICH. Komplikasi medis yang paling
umum adalah pneumonia, emboli paru, kegagalan reaktif, pneumonia aspirasi, sepsis, dan infeksi
saluran kemih81. Di antara komplikasi medis, komplikasi paru termasuk pneumonia, edema paru
neurogenik, dan emboli paru merupakan komplikasi yang paling sering terjadi. Satu studi kohort
retrospektif melaporkan bahwa sepertiga dari pasien dengan ICH mengalami komplikasi paru82.
Karena disfagia dan aspirasi adalah faktor risiko penting untuk pneumonia, skrining formal untuk
disfagia dapat mengurangi risiko pengembangan pneumonia pada pasien dengan stroke iskemik83.
Komplikasi medis lainnya pada pasien dengan ICH termasuk kejadian jantung dan kematian yang
disebabkan oleh infark miokard akut, gagal jantung, aritmia ventrikel, henti jantung, gagal ginjal
akut, hiponatremia, perdarahan gastrointestinal, dan depresi pasca stroke4. Karena komplikasi
medis berhubungan dengan risiko kematian yang tinggi pada pasien dengan ICH biasanya setelah
7 hari dirawat di rumah sakit, diperlukan skrining komprehensif, pemantauan, dan perawatan yang
tepat untuk masing-masing pasien.

Perawatan paliatif

Pentingnya perawatan paliatif dan dukungan teknis baru-baru ini disorot. American Heart
Association / American Stroke Association telah menerbitkan pernyataan ilmiah yang membahas

12
masalah ini pada pasien dengan stroke84. Penarikan dukungan teknologi termasuk pesanan Do-
Not-Resuscitate (DNR) harus dipertimbangkan pada tingkat individu. Tidak ada satu prediktor
akurat hasil klinis ICH yang dapat membantu dalam menentukan apakah penarikan dukungan
teknologi sesuai. Sebagian besar kematian setelah ICH terjadi dalam dua hari pertama, dan DNR
direkomendasikan untuk ditunda sampai setidaknya dua hari rawat inap. Status DNR tidak boleh
membatasi intervensi medis dan bedah yang tepat, kecuali secara eksplisit diindikasikan oleh
pasien atau keluarganya.4

Manajemen bedah

Pendarahan infratentorial

Operasi darurat sangat dianjurkan pada pasien dengan perdarahan serebelar dengan gejala
kerusakan neurologis. Karena fossa posterior memiliki sedikit ruang kosong, perdarahan serebelar
dapat menyebabkan kompresi batang otak, obstruksi ventrikel, hidrosefalus, dan akhirnya tingkat
mortalitas yang tinggi. Pasien dengan perdarahan serebelar berdiameter> 3 cm menyebabkan
kompresi batang otak atau hidrosefalus dan dapat ditatalaksana dengan dekompresi bedah melalui
4,85,86
evakuasi hematoma . Tindakan drainase ventrikel saja tidak dianjurkan karena kurangnya
kontrol ICP.4

Karena evakuasi hematoma dari pendarahan batang otak mungkin berbahaya dalam banyak
kasus, pendarahan batang otak biasanya dikelola secara konservatif 4,87,88. Meskipun ada beberapa
laporan, yang menunjukkan bahwa perawatan bedah efektif dalam mengelola perdarahan batang
otak89-91, peran manajemen bedah dalam mengobati perdarahan batang otak masih kontroversial.

Perdarahan supratentorial

Efek menguntungkan dari manajemen bedah ICH supratentoial masih kontroversial dan
harus dibatasi dalam situasi tertentu. Meskipun beberapa uji acak telah membandingkan efektifitas
manajemen bedah dan manajemen medis konservatif, dan belum menunjukkan perbedaan yang
signifikan untuk keduanya.92 93

Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage (STICH) dilakukan untuk membuktikan

keunggulan evakuasi hematoma dini (dalam 24 jam pengacakan) dibandingkan perawatan medis
konservatif 92. Total 1.033 pasien dilibatkan dari 83 pusat di 27 negara, dan secara acak menjadi

13
kelompok bedah awal (n = 503) atau kelompok pengobatan konservatif awal (n = 530). Ukuran
outcome utama adalah skor pada skala hasil Glasgow 8-point pada 6 bulan. Dari 468 pasien yang
diacak ke kelompok operasi awal, 26% memiliki hasil yang menguntungkan, dibandingkan dengan
24 - 49 dari 496 pasien kelompok pengobatan konservatif awal (OR, 0,89; 95% CI, 0,66-1,19; P =
0,414 ). Tingkat kematian 6 bulan untuk kelompok operasi awal adalah 36, dibandingkan dengan
37 untuk kelompok pengobatan konservatif awal (OR, 0,95; 95% CI, 0,73-1,23; P = 0,707).
Analisis subkelompok mengungkapkan bahwa pasien dengan perdarahan lobar dalam 1 cm dari
permukaan kortikal mungkin mendapat manfaat dari operasi, sementara pasien koma (skor GCS
≤ 8) menunjukkan hasil yang lebih buruk setelah operasi. Dalam uji coba ini, disarankan bahwa
operasi awal dapat bermanfaat pada pasien tertentu dengan perdarahan lobar superfisial, tetapi
tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam mortalitas atau hasil fungsional antara
operasi awal dan kelompok perawatan konservatif awal.

Pada tahun 2013, hasil uji coba STICH II dipublikasikan93. Uji coba STICH II
membandingkan hasil operasi awal dan pengobatan konservatif awal pada pasien sadar dengan
perdarahan dangkal 10-100 mL dalam 1 cm permukaan kortikal, tanpa IVH, dan yang dirawat
dalam waktu 48 jam dari timbulnya gejala. Sebanyak 601 pasien terdaftar dari 78 pusat di 27
negara, dan diacak ke dalam kelompok bedah awal (n = 307) atau kelompok pengobatan
konservatif awal (n = 294). Hasil utama adalah hasil dikotomi berdasarkan prognosis
(menguntungkan atau tidak menguntungkan) pada skala Glasgow 6 bulan. Lima puluh sembilan
persen dari pasien dalam kelompok operasi awal memiliki hasil yang tidak menguntungkan,
dibandingkan dengan 62% dari pasien dalam kelompok pengobatan konservatif awal (OR, 0,86;
95% CI, 0,62-1,20; P = 0,367). Tingkat kematian 6 bulan adalah 18% di awal operasi kelompok
dan 24% pada kelompok perawatan konservatif awal (OR, 0,71; 95% CI, 0,48-1,06; P = 0,095).
Dengan demikian, dua uji acak besar ini gagal membuktikan manfaat dari manajemen bedah awal
dengan evakuasi hematoma dibandingkan pengobatan konservatif awal. Evakuasi hematoma dapat
dianggap sebagai tindakan penyelamatan jiwa pada pasien dengan perdarahan supratentorial yang
menunjukkan kerusakan neurologis.4

Studi sebelumnya telah melaporkan bahwa pasien dengan skor GCS < 8, pergeseran
midline yang signifikan, hematoma besar, atau ICP yang dapat diturunkan secara medis mungkin
mendapat manfaat dari kraniektomi dekompresi. Oleh karena itu, terlepas dari kegagalan uji klinis

14
besar, harus dicatat bahwa operasi dekompresi dengan atau tanpa evakuasi hematoma mungkin
bermanfaat dalam mengurangi tingkat kematian dalam situasi khusus ini.4

Peran evakuasi bedah invasif minimal ICH dengan aspirasi stereotactic atau endoskopi
tidak jelas. Beberapa penelitian telah menyarankan bahwa evakuasi bedah invasif minimal
mungkin kurang invasif dan memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan dengan pendekatan
98-101
kraniotomi . Dalam uji klinis acak yang dilakukan di Cina, aspirasi ganglia basal
meningkatkan hasil fungsional tanpa peningkatan yang signifikan dalam tingkat kematian,
dibandingkan dengan manajemen medis saja101. Baru-baru ini, Minimally Invasive Surgery Plus
Recombinant Activator Plasminogen untuk ICH Evacuation Trial II (MISTIE II) melaporkan
penurunan yang signifikan dalam edema perihematomal di kelompok evakuasi hematoma.100

Waktu pembedahan dekompresi

Atas dasar analisis subkelompok yang dilakukan dalam percobaan STICH II, pembedahan,
jika perlu, harus dipertimbangkan dalam waktu 21 jam untuk hasil yang lebih baik4,93. Studi
prospektif lain melaporkan bahwa evakuasi hematoma bedah dalam waktu 4 jam dipersulit oleh
rebleeding, menunjukkan kesulitan dengan hemostasis. Meskipun diperlukan lebih banyak bukti
untuk menentukan waktu operasi, manajemen bedah tidak boleh ditentukan jika pasien
menunjukkan kerusakan neurologis. Indikasi yang mungkin untuk manajemen bedah ICH
dijelaskan pada Tabel 3.102,103

Tabel 3. Kandidat operasi pasien ICH

Perdarahan intraventrikular

IVH biasanya terkait dengan ICH yang berada di dalam ganglia basal dan / atau thalamus.
IVH adalah penentu penting dari outcome yang buruk pada pasien dengan ICH104. Baru-baru ini,
pemasangan kateter ventrikel dengan agen trombolitik telah dipelajari untuk mengatasi inefisiensi
dan kesulitan mempertahankan patensi kateter. Uji coba CLEAR-IVH membandingkan

15
pengobatan dengan aktivator plasminogen tipe jaringan rekombinan (rtPA) dan plasebo pada
pasien dengan IVH yang dapat dikaitkan dengan ICH spontan105,106. Pasien yang diobati dengan
rtPA memiliki ICP lebih rendah dan obstruksi ventrikel yang lebih jarang. Tingkat perdarahan
gejala tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (12% pada kelompok rtPA, 5% pada
kelompok tempat, P = 0,33); median skor skala Rankin 30 hari yang dimodifikasi dan mortalitas
juga tidak berbeda. Sementara rtPA tampaknya memiliki profil keamanan yang dapat diterima
dalam pengobatan ICH dengan IVH, efektifitas dan keamanannya tetap tidak pasti4. Data dari uji
klinis fase III yang dirancang dengan baik, seperti CLEAR III, akan diperlukan untuk
mengevaluasi sepenuhnya keamanan dan efektifitas pengobatan ini.

Rehabilitasi

Rehabilitasi sangat dianjurkan pada pasien yang telah selamat dari tahap akut ICH tetapi
dikeluarkan dari rumah sakit perawatan akut dengan cacat. Prinsip utama rehabilitasi untuk pasien
dengan ICH serupa dengan yang untuk pasien dengan stroke iskemik4. Telah berulang kali
dilaporkan bahwa peningkatan hasil fungsional secara signifikan lebih besar pada pasien yang
menerima rehabilitasi dibandingkan dengan mereka yang menerima perawatan medis
standar107,108. Berdasarkan pengetahuan kami tentang pemulihan stroke, rehabilitasi
direkomendasikan untuk dimulai sedini mungkin dan harus dilanjutkan di masyarakat sebagai
bagian dari program kesehatan untuk mempromosikan kegiatan berkelanjutan.4

Kesimpulan

Sebagai kesimpulan, untuk mengatasi angka kematian dan morbiditas yang tinggi,
direkomendasikan bahwa pasien dengan ICH spontan harus dirawat di fasilitas perawatan stroke
terstruktur yang terorganisir dengan baik dengan pendekatan tim multidisiplin. Semua prinsip
manajemen termasuk pemantauan ketat terhadap tanda-tanda vital dan status neurologis, koreksi
TD yang cepat dan memadai, kontrol ICP yang tepat dan manajemen bedah yang tepat waktu,
pencegahan komplikasi, dan rehabilitasi dini penting untuk hasil klinis yang lebih baik.

16
Daftar Pustaka

1. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, Barker-Collo SL, Parag V. Worldwide stroke incidence and early case
fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review. Lancet Neurol 2009;8:355-369.
2. Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, Christensen H, Cordon- nier C, Csiba L, et al. European Stroke
Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Int J Stroke
2014;9:840-855.
3. van Asch CJ, Luitse MJ, Rinkel GJ, van der Tweel I, Algra A, Klijn CJ. Incidence, case fatality, and
functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a
systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2010;9:167-176.
4. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Ben- dok BR, Cushman M, et al. Guidelines for
the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for health- care professionals from the
American Heart Association/Amer- ican Stroke Association. Stroke 2015;46:2032-2060.
5. Hemphill JC 3rd, Bonovich DC, Besmertis L, Manley GT, John- ston SC. The ICH score: a simple, reliable
grading scale for in- tracerebral hemorrhage. Stroke 2001;32:891-897.
6. Mayer SA, Rincon F. Treatment of intracerebral haemorrhage.
Lancet Neurol 2005;4:662-672.

7. Moon JS, Janjua N, Ahmed S, Kirmani JF, Harris-Lane P, Jacob M, et al. Prehospital neurologic deterioration
in patients with intracerebral hemorrhage. Crit Care Med 2008;36:172-175.
8. Fan JS, Huang HH, Chen YC, Yen DH, Kao WF, Huang MS, et al. Emergency department neurologic
deterioration in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: incidence, pre- dictors, and prognostic
significance. Acad Emerg Med 2012; 19:133-138.
9. Chalela JA, Kidwell CS, Nentwich LM, Luby M, Butman JA, Demchuk AM, et al. Magnetic resonance
imaging and com- puted tomography in emergency assessment of patients with suspected acute stroke: a
prospective comparison. Lancet 2007;369:293-298.
10. Fiebach JB, Schellinger PD, Gass A, Kucinski T, Siebler M, Villringer A, et al. Stroke magnetic
resonance imaging is ac- curate in hyperacute intracerebral hemorrhage: a multicenter study on the validity
of stroke imaging. Stroke 2004;35:502- 506.
11. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, De- maerschalk BM, et al. Guidelines for the early
management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for health- care professionals from the
American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2013;44:870-947.

17
12. Andrews CM, Jauch EC, Hemphill JC 3rd, Smith WS, Weingart SD. Emergency neurological life support:
intracerebral hemor- rhage. Neurocrit Care 2012;17 Suppl 1:S37-46.
13. Bernstein RA, Hemphill JC. Critical care of acute ischemic stroke. Curr Neurol Neurosci Rep
2001;1:587-592.
14. Bruce SS, Appelboom G, Piazza M, Hwang BY, Kellner C, Car- penter AM, et al. A comparative evaluation
of existing grading scales in intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care 2011;15: 498-505.
15. Hemphill JC 3rd, Farrant M, Neill TA Jr. Prospective validation of the ICH Score for 12-month functional
outcome. Neurolo- gy 2009;73:1088-1094.
16. Ji R, Shen H, Pan Y, Wang P, Liu G, Wang Y, et al. A novel risk score to predict 1-year functional outcome
after intracerebral hemorrhage and comparison with existing scores. Crit Care 2013;17:R275.
17. Rost NS, Smith EE, Chang Y, Snider RW, Chanderraj R, Schwab K, et al. Prediction of functional outcome
in patients with primary intracerebral hemorrhage: the FUNC score. Stroke 2008;39:2304-2309.
18. Sun W, Pan W, Kranz PG, Hailey CE, Williamson RA, Sun W, et al. Predictors of late neurological
deterioration after sponta- neous intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care 2013;19:299- 305.
19. Leira R, Davalos A, Silva Y, Gil-Peralta A, Tejada J, Garcia M, et al. Early neurologic deterioration in
intracerebral hemorrhage: predictors and associated factors. Neurology 2004;63:461- 467.
20. Sorimachi T, Fujii Y. Early neurological change in patients with spontaneous supratentorial intracerebral
hemorrhage. J Clin Neurosci 2010;17:1367-1371.
21. Diringer MN, Edwards DF. Admission to a neurologic/neuro- surgical intensive care unit is associated with
reduced mor- tality rate after intracerebral hemorrhage. Crit Care Med 2001; 29:635-640.
22. Terent A, Asplund K, Farahmand B, Henriksson KM, Norrving B, Stegmayr B, et al. Stroke unit care
revisited: who benefits the most? A cohort study of 105,043 patients in Riks-Stroke, the Swedish Stroke
Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:881-887.
23. Rodriguez-Luna D, Pineiro S, Rubiera M, Ribo M, Coscojuela P, Pagola J, et al. Impact of blood pressure
changes and course on hematoma growth in acute intracerebral hemorrhage. Eur J Neurol 2013;20:1277-
1283.
24. Sakamoto Y, Koga M, Yamagami H, Okuda S, Okada Y, Kimura K, et al. Systolic blood pressure after
intravenous antihyper- tensive treatment and clinical outcomes in hyperacute intra- cerebral hemorrhage:
the stroke acute management with ur- gent risk-factor assessment and improvement-intracerebral
hemorrhage study. Stroke 2013;44:1846-1851.
25. Zhang Y, Reilly KH, Tong W, Xu T, Chen J, Bazzano LA, et al. Blood pressure and clinical outcome

18
 among patients with acute stroke in Inner Mongolia, China. J Hypertens 2008;26: 1446-1452.
26. Naval NS, Nyquist PA, Carhuapoma JR. Management of spon- taneous intracerebral hemorrhage. Neurol
Clin 2008;26:373- 384, vii.
27. Butcher KS, Jeerakathil T, Hill M, Demchuk AM, Dowlatshahi D, Coutts SB, et al. The intracerebral
hemorrhage acutely de- creasing arterial pressure trial. Stroke 2013;44:620-626.
28. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, et al. Rapid blood-pressure lowering in
patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013;368:2355- 2365.
29. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, Arima H, Neal B, Peng B, et al. Intensive blood pressure reduction in
acute cerebral haem- orrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol 2008;7:391-
399.
30. Qureshi AI, Palesch YY, Martin R, Novitzke J, Cruz-Flores S, Ehtisham A, et al. Effect of systolic blood
pressure reduction on hematoma expansion, perihematomal edema, and 3-month outcome among patients
with intracerebral hemorrhage: re- sults from the antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage
study. Arch Neurol 2010;67:570-576.
31. Adeoye O, Broderick JP. Advances in the management of in- tracerebral hemorrhage. Nat Rev Neurol
2010;6:593-601.
32. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, Hanley DF, Hsu CY, Martin RL, et al. Intensive blood-pressure
lowering in patients with acute cerebral hemorrhage. N Engl J Med 2016;375:1033- 1043.
33. Eikelboom JW, Quinlan DJ, van Ryn J, Weitz JI. Idarucizumab: the antidote for reversal of dabigatran.
Circulation 2015;132: 2412-2422.
34. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for
dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373:511-520.
35. Schreuder FH, Sato S, Klijn CJ, Anderson CS. Medical manage- ment of intracerebral haemorrhage. J Neurol
Neurosurg Psy- chiatry 2017;88:76-84.
36. Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, et al. Andexanet alfa for acute
major bleeding as- sociated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2016;375: 1131-1141.
37. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, Lu G, Conley PB, Wiens BL, et al. Andexanet alfa for the reversal of
factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015;373:2413-2424.
38. Konkle BA. Monitoring target specific anticoagulants. J Thromb Thrombolysis 2013;35:387-390.
39. Tran H, Joseph J, Young L, McRae S, Curnow J, Nandurkar H, et al. New oral anticoagulants: a practical
guide on prescrip- tion, laboratory testing and peri-procedural/bleeding man- agement. Australasian Society

19
 of Thrombosis and Haemosta- sis. Intern Med J 2014;44:525-536.
40. Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Do- gne JM. Impact of dabigatran on a large
panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran
etexilate. Thromb Haemost 2012; 107:985-997.
41. Harenberg J, Giese C, Marx S, Kramer R. Determination of dabigatran in human plasma samples. Semin
Thromb Hemost 2012;38:16-22.
42. Lindahl TL, Baghaei F, Blixter IF, Gustafsson KM, Stigendal L, Sten-Linder M, et al. Effects of the oral,
direct thrombin in- hibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011;105:371-
378.
43. Harenberg J, Erdle S, Marx S, Kramer R. Determination of ri- varoxaban in human plasma samples. Semin
Thromb Hemost 2012;38:178-184.
44. Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, Dogne JM, Mullier F. Im- pact of apixaban on routine and specific
coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost 2013;110:283- 294.
45. Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, Glahn J, Endres M, Sobesky J, et al. Anticoagulant reversal, blood
pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagula- tion-related intracerebral
hemorrhage. JAMA 2015;313:824- 836.
46. Poli D, Antonucci E, Dentali F, Erba N, Testa S, Tiraferri E, et al. Recurrence of ICH after resumption of
anticoagulation with VK antagonists: CHIRONE study. Neurology 2014;82:1020- 1026.
47. Majeed A, Kim YK, Roberts RS, Holmstrom M, Schulman S. Optimal timing of resumption of warfarin
after intracranial hemorrhage. Stroke 2010;41:2860-2866.
48. Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, Singer DE, Greenberg SM. Can patients be anticoagulated after
intracerebral hemor- rhage? A decision analysis. Stroke 2003;34:1710-1716.
49. Schulman S. Resumption of oral anticoagulation after warfa- rin-associated intracerebral hemorrhage: no.
Stroke 2011;42: 3663-3664.
50. Biffi A, Halpin A, Towfighi A, Gilson A, Busl K, Rost N, et al. Aspirin and recurrent intracerebral
hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2010;75:693-698.
51. Flynn RW, MacDonald TM, Murray GD, MacWalter RS, Doney AS. Prescribing antiplatelet medicine
and subsequent events after intracerebral hemorrhage. Stroke 2010;41:2606-2611.
52. Investigators A, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, et al. Effect of clopidogrel
added to aspirin in pa- tients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:2066- 2078.
53. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin

20
 in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
54. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992.
55. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in
nonvalvular atrial fibril- lation. N Engl J Med 2011;365:883-891.
56. Naidech AM, Bernstein RA, Levasseur K, Bassin SL, Bendok BR, Batjer HH, et al. Platelet activity and
outcome after intra- cerebral hemorrhage. Ann Neurol 2009;65:352-356.
57. Naidech AM, Jovanovic B, Liebling S, Garg RK, Bassin SL, Ben- dok BR, et al. Reduced platelet activity is
associated with ear- ly clot growth and worse 3-month outcome after intracere- bral hemorrhage. Stroke
2009;40:2398-2401.
58. Sansing LH, Messe SR, Cucchiara BL, Cohen SN, Lyden PD, Kasner SE, et al. Prior antiplatelet use does
not affect hemor- rhage growth or outcome after ICH. Neurology 2009;72:1397- 1402.
59. de Gans K, de Haan RJ, Majoie CB, Koopman MM, Brand A, Dijkgraaf MG, et al. PATCH: platelet
transfusion in cerebral haemorrhage: study protocol for a multicentre, randomised, controlled trial. BMC
Neurol 2010;10:19.
60. Chan S, Hemphill JC 3rd. Critical care management of intra- cerebral hemorrhage. Crit Care Clin
2014;30:699-717.
61. Collaboration CT. Thigh-length versus below-knee stockings for deep venous thrombosis prophylaxis
after stroke: a ran- domized trial. Ann Intern Med 2010;153:553-562.
62. Collaboration CT, Dennis M, Sandercock P, Reid J, Graham C, Forbes J, et al. Effectiveness of intermittent
pneumatic com- pression in reduction of risk of deep vein thrombosis in pa- tients who have had a stroke
(CLOTS 3): a multicentre ran- domised controlled trial. Lancet 2013;382:516-524.
63. Collaboration CT, Dennis M, Sandercock P, Reid J, Graham C, Murray G, et al. The effect of graduated
compression stock- ings on long-term outcomes after stroke: the CLOTS trials 1 and 2. Stroke
2013;44:1075-1079.
64. Collaboration CT, Dennis M, Sandercock PA, Reid J, Graham C, Murray G, et al. Effectiveness of thigh-
length graduated com- pression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS
trial 1): a multicentre, randomised con- trolled trial. Lancet 2009;373:1958-1965.
65. Paciaroni M, Agnelli G, Venti M, Alberti A, Acciarresi M, Caso
V. Efficacy and safety of anticoagulants in the prevention of venous thromboembolism in patients with
acute cerebral hemorrhage: a meta-analysis of controlled studies. J Thromb Haemost 2011;9:893-898.

21
66. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuun- emann HJ, American College of Chest
Physicians Antithrom- botic T, et al. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Chest 2012;141:7S-47S.
67. Kamel H, Hemphill JC 3rd. Characteristics and sequelae of in- tracranial hypertension after intracerebral
hemorrhage. Neur- ocrit Care 2012;17:172-176.
68. Kamel H, Navi BB, Nakagawa K, Hemphill JC 3rd, Ko NU. Hy- pertonic saline versus mannitol for the
treatment of elevated intracranial pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Crit Care Med
2011;39:554-559.
69. Poungvarin N, Bhoopat W, Viriyavejakul A, Rodprasert P, Buranasiri P, Sukondhabhant S, et al. Effects
of dexametha- sone in primary supratentorial intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 1987;316:1229-
1233.
70. Schwarz S, Hafner K, Aschoff A, Schwab S. Incidence and prognostic significance of fever following
intracerebral hem- orrhage. Neurology 2000;54:354-361.
71. Kollmar R, Staykov D, Dorfler A, Schellinger PD, Schwab S, Bardutzky J. Hypothermia reduces
perihemorrhagic edema after intracerebral hemorrhage. Stroke 2010;41:1684-1689.
72. Fingas M, Penner M, Silasi G, Colbourne F. Treatment of intra- cerebral hemorrhage in rats with 12 h, 3
days and 6 days of selective brain hypothermia. Exp Neurol 2009;219:156-162.
73. Fogelholm R, Murros K, Rissanen A, Avikainen S. Admission blood glucose and short term survival in
primary intracerebral haemorrhage: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2005;76:349-353.

74. Investigators N-SS, Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Fos- ter D, et al. Intensive versus conventional
glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009;360:1283-1297.
75. Vespa P, Boonyaputthikul R, McArthur DL, Miller C, Etchepare M, Bergsneider M, et al. Intensive insulin
therapy reduces mi- crodialysis glucose values without altering glucose utilization or improving the
lactate/pyruvate ratio after traumatic brain injury. Crit Care Med 2006;34:850-856.
76. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Cham- bers B, Cote R, et al. Seizures after stroke:
a prospective mul- ticenter study. Arch Neurol 2000;57:1617-1622.
77. Claassen J, Jette N, Chum F, Green R, Schmidt M, Choi H, et al. Electrographic seizures and periodic
discharges after intra- cerebral hemorrhage. Neurology 2007;69:1356-1365.
78. Szaflarski JP, Rackley AY, Kleindorfer DO, Khoury J, Woo D, Miller R, et al. Incidence of seizures in

22
 the acute phase of stroke: a population-based study. Epilepsia 2008;49:974-981.
79. Beghi E, D’Alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, et al. Incidence and predictors of acute
symptomatic sei- zures after stroke. Neurology 2011;77:1785-1793.
80. De Herdt V, Dumont F, Henon H, Derambure P, Vonck K, Leys D, et al. Early seizures in intracerebral
hemorrhage: incidence, associated factors, and outcome. Neurology 2011;77:1794- 1800.
81. Lyden PD, Shuaib A, Lees KR, Davalos A, Davis SM, Diener HC, et al. Safety and tolerability of NXY-
059 for acute intracere- bral hemorrhage: the CHANT Trial. Stroke 2007;38:2262- 2269.
82. Maramattom BV, Weigand S, Reinalda M, Wijdicks EF, Manno EM. Pulmonary complications after
intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care 2006;5:115-119.
83. Hinchey JA, Shephard T, Furie K, Smith D, Wang D, Tonn S, et al. Formal dysphagia screening protocols
prevent pneumonia. Stroke 2005;36:1972-1976.
84. Holloway RG, Arnold RM, Creutzfeldt CJ, Lewis EF, Lutz BJ, McCann RM, et al. Palliative and end-of-
life care in stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart
Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45:1887-1916.
85. Da Pian R, Bazzan A, Pasqualin A. Surgical versus medical treatment of spontaneous posterior fossa
haematomas: a co- operative study on 205 cases. Neurol Res 1984;6:145-151.
86. Firsching R, Huber M, Frowein RA. Cerebellar haemorrhage: management and prognosis. Neurosurg Rev
1991;14:191-194.
87. Komiyama M, Boo YE, Yagura H, Yasui T, Baba M, Hakuba A, et al. A clinical analysis of 32 brainstem
haemorrhages; with special reference to surviving but severely disabled cases. Acta Neurochir (Wien)
1989;101:46-51.

88. Manno EM, Atkinson JL, Fulgham JR, Wijdicks EF. Emerging medical and surgical management
strategies in the evalua- tion and treatment of intracerebral hemorrhage. Mayo Clin Proc 2005;80:420-
433.
89. Hara T, Nagata K, Kawamoto S, Sashida J, Abe T, Wada A, et al. [Functional outcome of primary pontine
hemorrhage: con- servative treatment or stereotaxic surgery]. No Shinkei Geka 2001;29:823-829.
90. Mangiardi JR, Epstein FJ. Brainstem haematomas: review of the literature and presentation of five new
cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:966-976.
91. Takahama H, Morii K, Sato M, Sekiguchi K, Sato S. [Stereotactic aspiration in hypertensive pontine
hemorrhage: comparative study with conservative therapy]. No Shinkei Geka 1989;17: 733-739.
92. Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM, Murray GD, Teas- dale GM, Hope DT, et al. Early surgery

23
 versus initial conserva- tive treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral
haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial.
Lancet 2005;365:387-397.
93. Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN, Murray GD, Gholkar A, Mitchell PM, et al. Early surgery
versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral
haematomas (STICH II): a randomised trial. Lan- cet 2013;382:397-408.
94. Fung C, Murek M, Z’Graggen WJ, Krahenbuhl AK, Gautschi OP, Schucht P, et al. Decompressive
hemicraniectomy in pa- tients with supratentorial intracerebral hemorrhage. Stroke 2012;43:3207-3211.
95. Hayes SB, Benveniste RJ, Morcos JJ, Aziz-Sultan MA, Elham- mady MS. Retrospective comparison of
craniotomy and de- compressive craniectomy for surgical evacuation of nontrau- matic, supratentorial
intracerebral hemorrhage. Neurosurg Focus 2013;34:E3.
96. Heuts SG, Bruce SS, Zacharia BE, Hickman ZL, Kellner CP, Sussman ES, et al. Decompressive
hemicraniectomy without clot evacuation in dominant-sided intracerebral hemorrhage with ICP crisis.
Neurosurg Focus 2013;34:E4.
97. Takeuchi S, Wada K, Nagatani K, Otani N, Mori K. Decompres- sive hemicraniectomy for spontaneous
intracerebral hemor- rhage. Neurosurg Focus 2013;34:E5.
98. Auer LM, Deinsberger W, Niederkorn K, Gell G, Kleinert R, Schneider G, et al. Endoscopic surgery
versus medical treatment for spontaneous intracerebral hematoma: a randomized study. J Neurosurg
1989;70:530-535.
99. Morgan T, Zuccarello M, Narayan R, Keyl P, Lane K, Hanley D. Preliminary findings of the minimally-
invasive surgery plus rtPA for intracerebral hemorrhage evacuation (MISTIE) clini- cal trial. Acta
Neurochir Suppl 2008;105:147-151.
100. Mould WA, Carhuapoma JR, Muschelli J, Lane K, Morgan TC, McBee NA, et al. Minimally invasive
surgery plus recombinant tissue-type plasminogen activator for intracerebral hemor- rhage evacuation
decreases perihematomal edema. Stroke 2013;44:627-634.
101. Wang WZ, Jiang B, Liu HM, Li D, Lu CZ, Zhao YD, et al. Mini- mally invasive craniopuncture therapy
vs. conservative treat- ment for spontaneous intracerebral hemorrhage: results from a randomized clinical
trial in China. Int J Stroke 2009;4:11-16.
102. Gregson BA, Broderick JP, Auer LM, Batjer H, Chen XC, Juvela S, et al. Individual patient data subgroup
meta-analysis of surgery for spontaneous supratentorial intracerebral hemor- rhage. Stroke
2012;43:1496-1504.

24
103. Morgenstern LB, Demchuk AM, Kim DH, Frankowski RF, Grotta JC. Rebleeding leads to poor outcome in
ultra-early cranioto- my for intracerebral hemorrhage. Neurology 2001;56:1294- 1299.
104. Hallevi H, Albright KC, Aronowski J, Barreto AD, Martin-Schild S, Khaja AM, et al. Intraventricular
hemorrhage: Anatomic re- lationships and clinical implications. Neurology 2008;70:848- 852.
105. Morgan T, Awad I, Keyl P, Lane K, Hanley D. Preliminary report of the clot lysis evaluating accelerated
resolution of intraven- tricular hemorrhage (CLEAR-IVH) clinical trial. Acta Neurochir Suppl
2008;105:217-220.
106. Naff N, Williams MA, Keyl PM, Tuhrim S, Bullock MR, Mayer SA, et al. Low-dose recombinant
tissue-type plasminogen ac- tivator enhances clot resolution in brain hemorrhage: the in- traventricular
hemorrhage thrombolysis trial. Stroke 2011;42: 3009-3016.
107. Bai Y, Hu Y, Wu Y, Zhu Y, He Q, Jiang C, et al. A prospective, randomized, single-blinded trial on the
effect of early reha- bilitation on daily activities and motor function of patients with hemorrhagic stroke.
J Clin Neurosci 2012;19:1376-1379.
108. Cumming TB, Thrift AG, Collier JM, Churilov L, Dewey HM, Donnan GA, et al. Very early
mobilization after stroke fast- tracks return to walking: further results from the phase II AVERT
randomized controlled trial. Stroke 2011;42:153-158.

25