Penelitian

antikonvulsan dalam pengobatan nyeri

pinggang dan nyeri radikuler lumbal: review
sistematis dan meta-analisis
Oliver Enke MBBS MSc, Heather A. New MBBS MPH, Charles H. New MBBS, Stephanie Mathieson PhD,
Andrew J. McLachlan PhD, Jane Latimer PhD, Christopher G. Maher PhD, C.-W. Christine Lin PhD

 Mengutip seperti: CMAJ2018 Juli 3; 190: E786-93. doi: 10,1503 / cmaj.171333

Abstrak
Latar Belakang: Penggunaan antikonvulsan (misalnya, gabapentin, pregabalin) untuk mengobati nyeri pinggang telah meningkat
secara substansial dalam beberapa tahun terakhir meskipun bukti-bukti pendukung yang terbatas. Kami bertujuan untuk
menentukan kemanjuran dan tolerabilitas antikonvulsan dalam pengobatan nyeri pinggang dan nyeri radikuler lumbal
dibandingkan dengan plasebo.
metode: Sebuah penelitian dilakukan di 5 database untuk studi membandingkan antikonvulsan dengan plasebo pada pasien
dengan spesifik nyeri punggung, linu panggul atau klaudikasio neurogenik durasi apapun. Hasil yang sakit dilaporkan sendiri,
kecacatan dan efek samping. Risiko bias dinilai menggunakan Fisioterapi Bukti Database (Pedro) skala, dan kualitas bukti dinilai
menggunakan Grading Rekomendasi Pengkajian, Pengembangan dan Evaluasi (GRADE). Data dikumpulkan dan efek perlakuan
dihitung menggunakan perbedaan rata-rata untuk terus menerus dan risiko rasio untuk hasil dikotomis.
hasil: Sembilan percobaan dibandingkan topiramate, gabapentin atau pregabalin dengan plasebo di 859 peserta yang unik. Empat
belas dari 15 perbandingan ditemukan antikonvulsan tidak efektif untuk mengurangi rasa sakit atau cacat dalam nyeri punggung
atau nyeri radikuler lumbal; misalnya, ada bukti berkualitas tinggi tanpa efek gabapentinoids dibandingkan dengan plasebo
pada nyeri punggung kronis rendah dalam jangka pendek (pooled berarti perbedaan [MD] -0,0, - 95% confidence interval [CI] -0,8
ke 0,7) - atau lumbar nyeri radikuler dalam jangka pendek (pooled MD -0.1, 95% CI -0,7 ke 0,5). Kurangnya efikasi disertai dengan
peningkatan risiko efek samping dari penggunaan gabapentinoids, dimana tingkat bukti yang tinggi.
Interpretasi: Ada monthderate bukti berkualitas tinggi yang antikonvulsan tidak efektif untuk pengobatan penerbangan nyeri
punggung atau nyeri radikuler lumbal. Ada bukti berkualitas tinggi yang gabapentinoids memiliki risiko lebih tinggi untuk efek
samping.

pendaftaran protokol: - Prospero-CRD42016046363

M jutaan orang memiliki sakit punggung rendah, yang menyebabkan lebih cacat dari kondisi kesehatan lainnya. 1
punggung rendah
Kebanyakan orang dengan
sakit memiliki gejala yang dihasilkan dari penyebab non spesifik. Sekitar 5% sampai 10% dari orang dengan nyeri punggung
rendah memiliki linu panggul,2 di mana sakit kaki mengikuti saraf sciatic dan dapat disertai dengan perubahan kekuatan, sensorik dan refleks di kaki.3
Sebagian kecil orang memiliki klaudikasio neurogenik, di mana sakit kaki dikaitkan dengan stenosis tulang belakang dan gejala diperburuk dengan
kegiatan penyuluhan (misalnya, berjalan) dan lega dengan fleksi (misalnya, duduk). 4 sakit kaki yang berasal dari tulang belakang lumbar sering disebut
nyeri radikuler sebagai.5
pedoman klinis pada pengobatan nyeri pinggang umumnya merekomendasikan intervensi nonfarmakologis dan analgesik nonopioid, 6,7
bukan analgesik kuat seperti antikonvulsan.6 Bagaimana- pernah, penggunaan meningkatnya obat antikonvulsan pada pasien dengan nyeri
punggung telah dilaporkan.8Seperti peningkatan bisa dibenarkan jika obat ini meringankan gejala dan manfaat lebih besar daripada bahaya.
Yang terakhir ini penting, karena laporan terbaru menunjukkan peningkatan risiko bunuh diri 9 dan potensi penyalahgunaan 10,11
beberapa
antikonvulsan.
 Tindakan analgesik obat antikonvulsan dianggap hasil dari membatasi eksitasi neuronal dan meningkatkan penghambatan. 12 obat-obatan
antikonvulsan seperti gabapentin dan pregabalin, kali kadang disebut gabapentinoids, telah terbukti efektif dalam kondisi nyeri neuropatik
seperti neuropati perifer diabetes.13Namun, bukti-bukti untuk efikasi dan keamanan antikonvulsan di punggung dan lumbar radikuler nyeri
tidak jelas dan dapat diselesaikan hanya dengan bukti berkualitas tinggi yang dihasilkan dari uji coba terkontrol plasebo. ulasan sebelumnya
terbatas hanya untuk populasi dengan nyeri punggung kronis,14 dan bukti baru dapat mempengaruhi kesimpulan yang saling bertentangan
dan terbatas.5,15 Oleh karena itu, tinjauan sistematis ini bertujuan untuk menentukan kemanjuran dan tolerabilitas antikonvulsan dalam
pengobatan nyeri pinggang dan nyeri radikuler lumbal dibandingkan dengan plasebo.

metode

pendaftaran studi
Sebuah protokol yang prospektif terdaftar pada Calon Register International of Systematic Reviews (Prospero; CRD42016046363).

strategi pencarian dan studi inklusi

Kami melakukan pencarian basis data elektronik di MEDLINE, Embase, CINAHL, PsycINFO, Cochrane Central Register untuk Trials Controlled
(TENGAH) dan WHO Internasional Clinical Trials Registry Landasan dari awal sampai Desember 2017.
Kami mencari paralel acak dan crossover yang dikendalikan uji coba menyelidiki efek antikonvulsan pada orang dewasa dengan nonspesifik
rendah kembali sakit dengan atau tanpa memancar sakit kaki, linu panggul atau klaudikasio neurogenik sekunder untuk lumbar spinal stenosis
durasi apapun. Kami dikecualikan studi menyelidiki sakit di kehamilan atau setelah operasi. Studi peserta dengan kondisi campuran (misalnya,
punggung dan sakit leher) juga dikecualikan, kecuali hasil dilaporkan secara terpisah atau diperoleh dari penulis.
Agar memenuhi syarat, penelitian harus membandingkan antikonvulsan (seperti diklasifikasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
Collaborating Centre untuk Obat Statistik Metodologi, N03A antiepilepsi)16dengan plasebo, dan melaporkan setiap hasil intensitas nyeri
(misalnya, numerik Peringkat skala), cacat (misalnya, Roland-Morris Cacat Angket) atau efek samping. Intervensi antikonvulsan itu harus
diberikan dalam perawatan primer melalui setiap rute (misalnya, lisan, topikal, injeksi intravena), tanpa bantuan pencitraan atau diperpanjang
waktu untuk administrasi (misalnya, infus intravena). Protokol memungkinkan kontrol aktif (misalnya, intervensi farmakologis lain), tapi
laporan saat ini terbatas pada perbandingan plasebo saja, untuk fokus pada keberhasilan. uji efektivitas komparatif membandingkan 2
perawatan obat aktif khasiat diketahui memberikan hasil yang ambigu, karena tidak mungkin untuk menentukan apakah obat menang adalah
yang paling berbahaya dari 2 atau yang paling efektif dari 2.
Kami mengembangkan strategi pencarian menggunakan kata kunci untuk percobaan acak terkontrol (RCT) dan nyeri pinggang atau linu panggul yang
diterbitkan oleh Cochrane Kembali dan Leher Group,17 ditambah kata kunci untuk mengidentifikasi antikonvulsan berdasarkan review Cochrane baru-baru ini18
dan WHO kolaboratornya Peringkat Pusat Obat Statistik
Metodologi Anatomi Terapi Kimia (ATC) klasifikasi antiepilepsi 16(Lampiran 1, tersedia di
www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.171333/-/DC1). Tidak ada bahasa atau publikasi pembatasan. Kami menghubungi penulis utama
studi yang tidak dipublikasikan untuk informasi lebih lanjut jika kelayakan tidak jelas, dan mencari daftar referensi dari percobaan termasuk
dan ulasan terkait sistematis untuk mengidentifikasi studi berpotensi relevan.
Judul dan skrining abstrak dilakukan oleh 1 reviewer (OE), dan independent reviewer berkonsultasi jika ada ketidakpastian. Dua ulasan (OE,
HAN) secara independen disaring artikel teks lengkap untuk kelayakan. Ketidaksepakatan diselesaikan dengan diskusi pertama, kemudian
arbitrase oleh ketiga, resensi independen (CGM).

ekstraksi data dan risiko penilaian Bias

Kami menggunakan bentuk ekstraksi data standar dan diujicobakan untuk merekam karakteristik peserta, intervensi dan hasil. Dua pengulas
diekstraksi data (2 dari OE, HAN atau C.-KMK). Reviewer tidak menilai setiap studi yang mereka telah memberikan kontribusi.
Ketidaksepakatan diselesaikan dengan diskusi pertama, kemudian arbitrase oleh reviewer independen (CHN) jika diperlukan. Untuk uji coba
Crossover, kami berencana untuk membatasi ekstraksi data untuk data pre-crossover untuk menghindari efek carryover potensial. Bagaimana-
pernah, ini tidak mungkin, karena kurangnya data; Oleh karena itu, kami mengambil semua pengukuran dari antikonvulsan dan plasebo
periode dan dianalisis ini seakan sidang adalah kelompok percobaan paralel antikonvulsan dibandingkan dengan plasebo. 19 Kami
menyumbang risiko untuk efek carryover sekunder untuk desain crossover ketika menilai kualitas bukti dengan merendahkan 1 tingkat.
Untuk hasil rasa sakit dan cacat, kami mengambil data pada saat titik-titik ini: langsung (≤ 2 minggu setelah pengacakan), pendek (> 2
minggu tapi ≤ 3 bulan), menengah (> 3 tapi <12 bulan) dan panjang (≥ 12 bulan) istilah. Jika beberapa titik waktu dilaporkan dalam 1
menindaklanjuti periode, kami menggunakan waktu yang paling dekat dengan 2 minggu, 7 minggu, 6 bulan dan 12 bulan untuk setiap periode
tindak lanjut, masing-masing. Untuk hasil keselamatan, kita diekstraksi jumlah peserta dengan efek samping yang serius dan efek samping
selama penelitian.
Dua ulasan (OE, HAN) secara independen menilai risiko bias studi individu menggunakan 11 item Fisioterapi Bukti Database (Pedro)
skala,20,21dengan perbedaan pendapat diselesaikan dengan konsensus. Skala Pedro digunakan secara luas dan telah terbukti menjadi alat yang
valid dan reliabel untuk menilai risiko bias uji klinis dan farmakologis.21 Ini menunjukkan korelasi positif yang tinggi (0,83, 95% confidence
interval [CI] 0,76-0,88) dengan Risiko Cochrane alat Bias.21item yang tidak menunjukkan redundansi; Oleh karena itu, itu sah untuk
menggabungkan item untuk mendapatkan skor PEDRO Jumlah sebagai ukuran untuk risiko bias.22
Analisis statistik
Untuk hasil rasa sakit dan cacat, termasuk studi dikelompokkan pertama dengan jenis nyeri (nonspesifik nyeri punggung atau nyeri radikuler
lumbal), maka dengan obat antikonvulsan, hasil dan tindak lanjut titik waktu. nyeri radikuler lumbal termasuk linu panggul dan klaudikasio
neurogenik sekunder untuk lumbar spinal stenosis. obat-obatan antikonvulsan dengan mode yang sama aksi dikelompokkan bersama-sama;
misalnya, gabapentin dan pregabalin.23Apabila diperlukan, data yang dikumpulkan dan efek perlakuan dihitung menggunakan perbedaan rata-
rata (orthopaedi, jika skala yang sama digunakan) atau perbedaan rata-rata standar (SMDS, jika skala yang berbeda digunakan) untuk hasil
yang berkelanjutan (rasa sakit dan cacat) dengan menggunakan random-efek model, dan risiko rasio untuk hasil dikotomis (efek samping).
Kami dianggap sebagai perbedaan antara-kelompok 10% atau lebih pada skala yang digunakan untuk rasa sakit atau cacat untuk menjadi
bermanfaat secara klinis.24Untuk hasil keselamatan, kami mengelompokkan studi disertakan dengan obat antikonvulsan saja. Kami con-
menyalurkan analisis menggunakan Komprehensif Meta-Analisis V3 (Bio stat, Englewood, NJ).

Penilaian heterogenitas
Kami menilai heterogenitas klinis dan metodologis dan melakukan pooling jika heterogenitas diterima (misalnya, saya2 <75%)19menggunakan
model efek acak. Klinis dan metodologis heterogenitas juga dipertimbangkan ketika kadar tingkat

gradasi bukti
Kami menilai kualitas keseluruhan bukti menggunakan Grading Rekomendasi Pengkajian, Pengembangan dan pendekatan Evaluasi
(GRADE),25yang dianggap desain penelitian, risiko bias, ketidaktepatan dan inkonsistensi. Kami tidak menilai bias publikasi dan indirectness,
karena ada penelitian yang cukup dan semua studi yang dari populasi yang menarik. Kualitas bukti diturunkan oleh 1 atau 2 tingkat untuk
setiap domain, tergantung pada apakah serius atau cacat yang sangat serius hadir (Lampiran 2). GRADE diaplikasikan dalam diskusi panel dan
konsensus digunakan untuk menyelesaikan perselisihan apapun.

hasil

pencarian menghasilkan 1240 catatan, dari yang 93 artikel teks lengkap dinilai. Alasan umum untuk pengecualian setelah screening teks
lengkap terkait dengan rancangan penelitian atau populasi (Gambar 1). Sembilan studi yang memenuhi syarat yang disertakan, dengan total
859 peserta (Tabel 1).26-34Rata-rata usia peserta adalah 50,8 tahun (kisaran 38,0-71,1 tahun) pada kelompok perlakuan dan 51,5 tahun
(kisaran 24,0-74,0 tahun) pada kelompok plasebo. Enam percobaan yang RCT26,27,30,32-34 dan 3 diacak uji Crossover28,29,31yang hasil pra-
Crossover yang tidak dilaporkan. Semua kecuali 1 trial28 memiliki risiko rendah bias (Pedro skala ≥ 7, Lampiran 3, tersedia di
www.cmaj.ca/lookup/suppl/ doi: 10,1503 / cmaj.171333 / - / DC1), tapi 3 studi memiliki tingkat putus sekolah yang lebih besar dari
15%.29,33,34 Ada kesepakatan sempurna yang dekat antara ulasan (OE, HAN) dari risiko penilaian Bias, dengan hanya 4 dari 99 item (4%)
membutuhkan diskusi dan keputusan konsensus.
Empat uji coba merekrut peserta dengan nyeri punggung kronis rendah dengan atau tanpa memancar sakit kaki, 26,31-33 dan 5 uji coba
merekrut peserta dengan nyeri radikuler lumbal (4 di linu panggul,27,28,30,34 1 di klaudikasio neurogenik29). Hanya 1 percobaan termasuk
peserta dengan gejala akut (<3 bulan).30 Tiga uji coba dikonfirmasi peserta lumbar tulang belakang patologi radiografi (Lampiran 4, tersedia di
www.cmaj.ca/lookup/suppl/ doi: 10,1503 / cmaj.171333 / - / DC1).28,29,34 Itu
berarti durasi pengobatan adalah 6,7 minggu (kisaran 10 d sampai 12 minggu). Antikonvulsan diteliti adalah gabapentinoids (pregabalin27,29,30
atau gabapentin26,31,32,34) Dan topiramate.28,33 Kebanyakan penelitian diterapkan melaporkan diri nyeri numerik skala rating (NPRSs), 26,28-
32,34 dan 1 digunakan indeks Peringkat sakit berdasarkan keterangan.33 Kecacatan dilaporkan baik menggunakan Indeks Cacat
Oswestry26,28,29,33 atau Roland-Morris Cacat Angket.30 Kebanyakan penelitian melaporkan data jangka pendek langsung atau hanya.
 Identifikasi

Diidentifikasi melalui database

mencari n = 2001:
• PUSAT n = 1023
• ICTRP n = 240
• sumber-sumber lain n = 11
• CINAHL n = 168
• MEDLINE n = 497
• Embase n = 41
• PsycINFO n = 21

Penyaringan

Nomor catatan setelah duplikat dihapus

n = 1857

Nomor catatan
Nomor catatan disaring dikecualikan
n = 1857 n = 1760

kelayakan

Jumlah artikel teks lengkap dinilai untuk Nomor catatan dikecualikan n = 88

kelayakan n = 97 • Desain penelitian yang tidak pantas n = 34
• populasi yang tidak pantas n = 28
• intervensi yang tidak pantas n = 22
• Data yang tidak pantas n = 4

Termasuk

Catatan termasuk dalam ulasan untuk kualitatif dan

sintesis kuantitatif (meta-analisis) n = 9

khasiat antikonvulsan untuk nyeri punggung bawah dengan atau tanpa rasa sakit yang memancar leg
Tiga uji coba diselidiki gabapentinoid (gabapentin) dibandingkan dengan plasebo untuk nyeri punggung kronis rendah dengan atau tanpa
memancar sakit kaki.26,31,32Tidak ada efek untuk rasa sakit dalam jangka pendek (pooled MD-0.0, 95% CI -0,8 ke 0,7 pada 0- 10-point NPRS, 3
penelitian, Gambar 2). Kualitas bukti tinggi (Lampiran 5, tersedia di www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.171333/-/DC1) tapi 2
studi31,32 diselidiki gabapentin bawah dosis yang dianjurkan 1800-3600 mg / d.35Demikian pula, tidak ada efek pengobatan untuk nyeri dalam
jangka menengah (MD - 0,1, 95% CI -1,4 ke 1,2 pada 0- 10-point NPRS, 1 studi) dengan kualitas rendah bukti (mendowgrade karena untuk
belajar desain dan ketidaktepatan). Satu studi menyelidiki cacat dalam jangka pendek saja,26 dan tidak menunjukkan efek pengobatan (MD -
0,2, 95% CI -5,9 ke 5,5 pada 100-titik Indeks Cacat Oswestry) dengan bukti berkualitas tinggi.
Satu percobaan diselidiki topiramate terhadap plasebo untuk nyeri punggung kronis rendah dengan atau tanpa Yild
memancar sakit kaki.33Ada, efek yang kecil klinis yang berharga pengobatan mendukung topiramate sakit dalam et

jangka pendek (MD - 11,4, 95% CI -16,7 ke -6,1 pada skala nyeri 78-point), dan tidak ada efek pengobatan untuk Al.3
topiramate pada kecacatan dalam jangka pendek istilah (MD -4,9, 95% CI -19,4 menjadi 9,6 pada 100-titik Indeks
Cacat Oswestry). Temuan ini memiliki bukti kualitas sedang, diturunkan karena ketidaktepatan.

Tabel 1: karakteristik penelitian

belajar peserta Intervensi hasil

Atkinso 108 peserta dengan kronis (≥ 6 dosis fleksibel gabapentin hingga 3600 mg / d selama 12 Sakit, cacat dan
n et bulan) minggu,
Al.26 LBP dengan atau tanpa kaki memancar v. plasebo yang cocok. Add-on terapi dengan NSAID efek samping di
rasa sakit. Minggu 1-5,
Usia rata-rata ± SD: kelompok
gabapentin diizinkan. 7, 9 dan 12.
57,6 ±
8,8 tahun; kelompok plasebo 54,6 ±
11,4 tahun.
Baron 217 peserta dengan kronis (≥ 3 intervensi lima fase penyaringan, single-blind Sakit, cacat dan
et al.27 bulan) radiculopathy. Rata-rata usia plasebo, single-blind pregabalin, double-blind, maka efek samping di
SD ±: kelompok pregabalin 52,5 ± 11,1 lonjong. responden plasebo dan pregabalin non Minggu 1-6, 8, 10 dan
tahun; responden dihapus sebelum fase double-blind. Di 11.
kelompok plasebo 52,6 ± 12,8 tahun. yang acak fase double-blind, pregabalin
Dosis itu dosis optimal individu ditentukan
single-blind fase (maksimum 600 mg / d), selama 6
Minggu v. pencocokan plasebo. Add-on terapi tidak
diizinkan.
Khoromi 42 peserta dengan kronis (≥ 3 Fleksibel dosis sampai 400 mg / d topiramate selama 6 Sakit, cacat dan
et al.28* bulan) linu panggul. Median usia 53 Minggu v. placebo aktif (dosis fleksibel efek samping di
(Kisaran 28-74) tahun. diphenhydramine hingga 50 mg / d) selama 8 minggu. akhir crossover
periode (minggu 10
dan 18).
Markma 29 peserta dengan kronis (> 3 dosis fleksibel pregabalin hingga 300 mg / d atau Sakit, cacat dan
n et bulan)
Al.29* stenosis tulang belakang lumbar dengan diphenhydramine dari 25 mg / d selama 13 d. Tujuh hari efek samping di
penghanyutan
klaudikasio neurogenik. Berarti antara periode crossover. analgesik lainnya (lainnya 15 detik
± usia dari bertahap
SD: pregabalin / kelompok plasebo gabapentin) diizinkan jika stabil pada awal. selama latihan dan
71,1 ± di d 4,
7,9 tahun, plasebo / pregabalin 69,0 5, 11, 13 dan 14.
± 8,7 tahun.
Mathies 207 peserta dengan akut (7 d ke < dosis fleksibel Pregabalin hingga 600 mg / d untuk ≤ 8 Sakit, cacat dan
di et 3 bulan) atau kronis (≥ 3 bulan) Minggu, v. pencocokan plasebo. Add-on terapi analgesik efek samping di
linu panggul. Usia rata-rata ± SD:
Al.30 pregabalin diizinkan. Minggu 2, 4,
Kelompok 52,4 ± 17,2 tahun; plasebo 8, 12, 26 dan 52.
Kelompok 55,2 ± 16,0 tahun.
McClean 30 peserta dengan kronis (> 3 dosis fleksibel gabapentin dititrasi di 300 mg Nyeri dan merugikan
e31* bulan) LBP. Usia rata-rata ± SD: kenaikan mingguan untuk maksimal 15 mg / kg / d selama 6 Peristiwa pada minggu 1 ke
kohort berarti 42,4 ± Minggu v. plasebo. 6 dari kedua Crossover
Tujuh hari washout antara periode crossover.
14,6 tahun. Menambahkan- periode.
terapi dengan NSAID atau parasetamol ditambah kodein
Kombinasi diizinkan.
McClean 80 peserta dengan LBP kronis titrasi tetap gabapentin sampai 1200 mg / d lebih dari 6 Nyeri dan merugikan
e32 dengan atau tanpa kaki memancar Minggu v. placebo, setelah 2 minggu washout dasar. Peristiwa pada minggu 8.
nyeri (fitur nyeri neuropatik Add-on analgesia diizinkan.
misalnya, paresthesia, dikecualikan).
Usia rata-rata ± SD: kelompok
gabapentin
41,3 ± 13,1 tahun;
kelompok plasebo 47,8 ± 11,7 tahun.
Muehlb 96 peserta dengan kronis (≥ 6 titrasi tetap topiramate, dititrasi dari 50 Sakit, cacat dan
mg / minggu untuk 300 mg / d minggu ke 6 maka tetap
Acher et bulan) LBP dengan atau tanpa selama 4 efek samping di
Al.33 memancar nyeri kaki (tidak termasuk Minggu, v. plasebo. Add-on terapi tidak diizinkan. minggu 1 sampai 10.
defisit neurologis). Berarti ± usia
SD: kelompok topiramate 48,8 ± 5,5
tahun; kelompok plasebo 48,7 ± 5.0
Penelitian
 kelompok
38.0 ± 7,4 tahun; plasebo diizinkan.
kelompok
40,5 ±
10,5
tahun.

Catatan: LBP = nyeri pinggang, NSAIDs = nonsteroidal obat anti-inflamasi, SD = standar deviasi.
* Percobaan Crossover.

khasiat antikonvulsan untuk nyeri lumbal radikuler Empat studi menyelidiki kemanjuran gabapentinoids (pregabalin atau
gabapentin) dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan nyeri lumbal radikuler,27,29,30,34 di mana 3 studi menyediakan data untuk
dimasukkan dalam hutan
merencanakan29,30,34(Gambar 2). Ada bukti berkualitas tinggi tidak berpengaruh pada rasa sakit dalam jangka pendek (pooled MD -0.1, 95% CI -
0,7 ke 0,5 pada 0- ke
10-point NPRS, 2 studi), tetapi jangka pendek hasil 2 studi memiliki heterogenitas tinggi (saya2= 95%) dan karena itu tidak menggenang.
Sedangkan
Yildirim dan rekan34 Laporan nyeri dengan gabapentin dalam jangka pendek (MD -0,8, 95% CI -1,2 ke -0,5 pada 0- 3-point NPRS, n = 43
peserta), Mathieson dan rekan30 tidak mendeteksi efek dalam percobaan yang lebih besar (MD 0,6, 95% CI -0,2 ke 1,4 pada NPRS 0- 10-point).
Demikian pula, ada bukti kualitas tinggi dan moderat tidak berpengaruh pada rasa sakit di intermediate (MD -0.1, 95% CI -0,9 ke 0,7 pada 0- 10-
point
NPRS, 1 studi30) Atau jangka panjang (MD 0,4, 95% CI -0,5 ke 1,3 pada 0- 10-point NPRS, 1 studi,30 diturunkan karena ketidaktepatan),
masing-masing. Ada bukti berkualitas tinggi tidak berlaku untuk cacat dalam jangka pendek (pooled SMD -0.1, 95% CI -0,3 ke 0,2, 2
studi). Cacat pada semua titik waktu lainnya (jangka pendek MD 0,6, 95% CI -1,5 ke 2,7; jangka menengah MD -1,4, 95% CI -3,6 ke 0,8; jangka panjang MD

Penelitian
0,8,
95% CI -1,5 ke 3,1, semua pada 23-point Roland-Morris Cacat Angket) menunjukkan tidak ada efek pengobatan, berdasarkan studi tunggal,30
semua
dengan bukti-kualitas sedang (diturunkan karena ketidaktepatan). Penelitian keempat tidak memberikan persepsi rasa sakit atau cacat data,
selain melaporkan secara deskriptif bahwa tidak ada perbedaan antara kelompok ditemukan pada kecacatan pada jangka pendek tindak lanjut. 27
Satu studi meneliti topiramate dibandingkan dengan plasebo untuk nyeri lumbal radikuler. 28 Tidak ada efek pengobatan mendukung
topiramate sakit (MD -0,7, 95% CI -2,1 ke 0,6 pada 0- 10-point
NPRS) dan cacat (MD -2,0, 95% CI -10,0 menjadi 6,0 pada 100 poin Oswestry Cacat Index) dalam jangka pendek. Kualitas bukti yang sangat
rendah untuk nyeri (diturunkan karena untuk belajar desain, risiko bias dan ketidaktepatan) dan rendah untuk cacat (mendowgrade karena
untuk belajar desain dan risiko bias).

efek samping
Kami termasuk data dari 7 penelitian (n = 754),26-31,34 sebagai 2 penelitian tidak melaporkan jumlah peserta yang mengalami peristiwa
buruk32,33(Gambar 3). Peserta dalam penelitian Crossover yang menerima baik antikonvulsan dan plasebo dihitung dalam setiap kelompok
studi.28,29,31 Enam dari 7 studi meneliti efek dari gabapentinoids,26,27,29-31,34 dengan 16,4% dari peserta penelitian yang berasal dari studi
crossover.29,31Hasil dikumpulkan menunjukkan bukti berkualitas tinggi yang gabapentinoids dikaitkan dengan peningkatan risiko efek samping
dibandingkan dengan plasebo (pooled resiko rasio [RR] 1,4, 95% CI 1,2-1,7, 6 studi). Satu studi, yang tidak melaporkan total jumlah peserta
mengalami suatu peristiwa yang merugikan,32menemukan total 19 efek samping di 31 peserta yang menerima gabapentin untuk nyeri
punggung kronis rendah, dibandingkan 13 kejadian buruk di 34 peserta dalam kelompok plasebo. Efek samping yang paling umum dilaporkan
di peserta mengambil gabapentinoid sebuah yang mengantuk atau mengantuk, pusing dan mual (Lampiran 6, tersedia di www.cmaj ca /
lookup / suppl / doi:. 10,1503 / cmaj.171333 / - / DC1).
Dua studi meneliti efek dari topiramate. Dari jumlah tersebut, 1 studi28tidak menemukan peningkatan risiko kejadian buruk yang terkait
dengan topiramate (RR 1,2, 95% CI 0,9-1,6). Namun, penelitian ini menggunakan sebuah plasebo aktif (diphenhydramine) yang disediakan
tidak ada efek pengobatan yang diketahui, tetapi memiliki obat penenang yang merugikan profil acara serupa dengan topiramate. Kualitas
bukti yang sangat rendah (down Dinilai karena untuk belajar desain, risiko bias dan ketidaktepatan). Studi kedua tidak melaporkan jumlah
peserta yang mengalami peristiwa buruk,33 tetapi menunjukkan 21 kejadian buruk di topiramate yang (n = 48) dan 10 di plasebo (n = 48)
kelompok.
Kami merencanakan untuk menganalisis efek samping yang serius dan efek samping secara terpisah, tetapi hanya 2 studi yang dilakukan
perbedaan ini dalam laporan mereka.27,30Kedua studi dibandingkan pregabalin 600 mg / d dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan
nyeri lumbal radikuler. Tidak ada perbedaan antara kelompok dalam efek samping yang serius (pooled RR 0,9, 95% CI 0,1-12,2, bukti-kualitas
sedang, turun-dinilai karena ketidaktepatan).
analisis lainnya
Untuk analisis subkelompok, hanya 1 penelitian termasuk pasien dengan gejala akut dan kronis. 30Ketika efek dari pregabalin dianalisis secara
terpisah untuk pasien dengan linu panggul akut dan kronis, tidak ada efek pengobatan untuk nyeri atau cacat pada semua titik waktu untuk
durasi baik gejala. Analisis sensitivitas yang direncanakan berdasarkan risiko bias tidak dilakukan karena rendahnya jumlah studi termasuk.

Interpretasi
tinjauan sistematis ini ditemukan 9 plasebo-terkontrol acak menyelidiki efek antikonvulsan untuk nyeri punggung bawah dan nyeri radikuler
lumbal. Untuk sakit punggung kronis rendah dengan atau tanpa memancar sakit kaki, ada bukti berkualitas tinggi yang menunjukkan bahwa
gabapentinoids tidak mengurangi rasa sakit atau cacat dibandingkan dengan plasebo dalam jangka pendek, dan juga dengan bukti kualitas
rendah dalam jangka menengah. Ada bukti kualitas moderat yang topiramate memberikan efek klinis yang berharga kecil untuk rasa sakit
dalam jangka pendek, tetapi tidak ada efek pada kecacatan. Untuk nyeri radikuler lumbal, ada umumnya moderat untuk bukti berkualitas
tinggi yang menunjukkan bahwa antikonvulsan tidak berpengaruh pada rasa sakit atau cacat pada semua titik waktu. Untuk efek samping, ada
bukti berkualitas tinggi yang menunjukkan bahwa
gabapentinoids dikaitkan dengan peningkatan efek samping, dan bukti berkualitas rendah yang sangat menunjukkan topiramate yang tidak
meningkatkan risiko efek samping dibandingkan dengan plasebo.
Untuk nyeri punggung kronis dan klaudikasio neurogenik, ulasan serupa baru-baru ini juga tidak menemukan manfaat pengobatan untuk
antikonvulsan.5,14 Tidak seperti review kami, yang berfokus pada perbandingan dengan uji coba terkontrol plasebo, Shanthanna dan
rekan14dibandingkan antikonvulsan dengan perawatan aktif lainnya untuk nyeri punggung kronis rendah, dan menemukan perbedaan kecil
tapi tidak secara klinis berharga mendukung perawatan aktif lainnya (MD 0,4 pada skala nyeri 0- 10-point, 95% CI 0,20-0,64, 3 studi, sangat -
kualitas rendah bukti). Temuan kami berbeda dari bukti-bukti sebelumnya pada antikonvulsan untuk nyeri lumbal radikuler, di mana 2012BMJ
tinjauan dilaporkan fit pengobatan bene- dari gabapentin berdasarkan percobaan tunggal.15 Salah satu alasan utama untuk perbedaan dalam
review kami adalah dimasukkannya sebuah studi 2017 yang menemukan pregabalin tidak lebih efektif daripada plasebo pada pasien dengan
linu panggul.30
Secara klinis, resep antikonvulsan untuk sakit punggung dan leher, termasuk nyeri radikuler dalam perawatan primer, telah meningkat
sebesar 535% dalam 10 tahun terakhir.36 Kecenderungan ini mungkin karena resep mencari alternatif opioid.37Kami telah menunjukkan,
dengan bukti-kualitas moderat sebagian besar tinggi dan, yang antikonvulsan umum adalah inefective untuk nyeri punggung nyeri dan lumbal
radikuler kronis rendah, dan disertai dengan peningkatan risiko efek samping. Temuan kami sejalan dengan Amerika Serikat dan Britania Raya
pedoman terakhir untuk nyeri punggung bawah,6,7yang tidak merekomendasikan penggunaan antikonvulsan. Mengenai linu panggul, 2016 UK
pedoman merekomendasikan pedoman nyeri neuropatik berikut,6 yang mendukung penggunaan gabapentinoids. 38 Namun, rekomendasi
gabapentinoids untuk linu panggul harus ditinjau dalam terang bukti yang muncul.

keterbatasan
Ulasan ini prospektif terdaftar menggunakan strategi pencarian sensitif dengan tidak dibatasi bahasa atau jenis publikasi. trial semua tapi 1
disertakan28memiliki risiko rendah dari bias dan kebanyakan studi memberikan data yang memadai yang dapat diintegrasikan ke dalam
analisis meta. Analisis meta dipisahkan hasil menurut jenis rasa sakit dan obat antikonvulsan dan termasuk pilihan yang paling lengkap dari
semua studi plasebo-terkontrol yang tersedia di topik ini dan akurat perkiraan ukuran efek. Kami mengakui, bagaimanapun, bahwa judul dan
abstrak penyaringan awal dilakukan oleh 1 penulis, tapi screening teks lengkap dan data manajemen melibatkan sedikitnya 2 penulis. Tubuh
saat bukti kecil, karena hanya 3 antikonvulsan (gabapentin, pregabalin dan topiramate) dimasukkan, dan hanya 1 percobaan termasuk pasien
dengan gejala akut.30Kami memilih untuk menyertakan hanya uji coba terkontrol plasebo untuk menyelidiki kemanjuran, tapi ulasan masa
depan dapat mencakup aktif-percobaan terkontrol juga. Beberapa bukti didasarkan pada hasil single-percobaan; dengan demikian, beberapa
hasil menunjukkan ketidaktepatan karena distribusi ukuran efek yang luas.

kesimpulan
Bukti sampai saat ini tidak mendukung penggunaan antikonvulsan untuk nyeri punggung bawah kronis atau nyeri radikuler lumbal. Ulasan ini
kebanyakan ditemukan moderat untuk kualitas tingkat tinggi dari bukti yang menunjukkan tidak ada manfaat pengobatan untuk rasa sakit dan
cacat, dan bukti tingkat tinggi yang mendukung risiko bahaya.

Gambar 2: Efek pada rasa sakit dan cacat dari antikonvulsan untuk nyeri punggung bawah dengan atau tanpa memancarkan sakit kaki atau nyeri radikuler
lumbal. Catatan: CI = interval kepercayaan, jangka menengah = tindak lanjut evaluasi ≤ 2 minggu setelah pengacakan, jangka menengah = tindak lanjut evaluasi
> 3 bulan tapi <,, = ≥ 12 bulan ,, jangka pendek jangka panjang 12 bulan = tindak lanjut evaluasi> 2 minggu tapi ≤ 3 bulan, SD = standar deviasi.
* Semua ukuran efek telah dikonversi menjadi perbedaan rata-rata standar untuk memungkinkan perbandingan di semua hasil. † Crossover tr ial. ‡ Percobaan
diselidiki klaudikasio neurogenik. skala §Pain 0-10 (numerik Peringkat nyeri skala). skala ¶Pain 0-3. ** (Nyeri Penilaian Indeks) Nyeri skala 0-78. †† Oswestry
Cacat Index 0-100. ‡‡ Roland-Morris Cacat Angket 0-23. perbandingan §§The memiliki heterogenitas yang sangat tinggi (saya2= 95%); Oleh karena itu, hasilnya
tidak menggenang.

Gambar 3: Efek samping dengan antikonvulsan untuk nyeri punggung bawah dengan atau tanpa memancarkan sakit kaki atau nyeri radikuler lumbal. Catatan:
AE = acara yang merugikan, CI = interval kepercayaan. * Percobaan Crossover. † Percobaan diselidiki klaudikasio neurogenik.

Referensi
1. Hoy D, Maret L, Brooks P, et al. Beban global nyeri punggung: perkiraan dari Global Burden of Disease studi 2010.Ann Rheum Dis 2014; 73: 968-74.
2. Koes BW, van Tulder MW, Peul WC. Diagnosis dan pengobatan linu panggul.BMJ
2007; 334: 1313-7.
3. Ropper AH, studi Zafonte maupun RD. Linu panggul.N Engl J Med 2015; 372: 1240-8.
4. Chou R, Qaseem A, Salju V, et al .; Klinis Khasiat Penilaian Sub-komite dari American College of Physicians; American College of Physicians; bisa Ameri- Sakit
Masyarakat Low Back Pain Pedoman Panel. Diagnosis dan pengobatan nyeri punggung: a cli bersama praktek te pedoman dari American College of Physicians dan American Pain
Society.Ann Intern Med 2007; 147: 478-91.
5. Chou R, Deyo R, Friedly J, et al. terapi farmakologis sistemik untuk nyeri punggung bawah: review sistematis untuk American College of Physicians klinis Tice pedoman prac-.Ann
Intern Med 2017; 166: 480-92.
6. nyeri pinggang dan linu panggul di atas 16s: penilaian dan manajemen. BAGUS garis panduan-(NG59). London (Inggris): Institut Nasional untuk Kesehatan dan Perawatan
Excellence; 2016. Tersedia:www.nice.org.uk/guidance/ng59 (Diakses 9 Sep 2017).
7. Qaseem A, Wilt TJ, McLean RM, et al .; Komite Pedoman klinis dari ican Tinggi Amer- of Physicians. perawatan invasif untuk akut, subakut, dan nyeri punggung kronis rendah:
pedoman praktek klinis dari American College of Physicians.Ann Intern Med 2017; 166: 514-30.
8. Mafi JN, McCarthy EP, Davis RB, et al. Memburuknya tren dalam pengelolaan dan pengobatan sakit punggung.JAMA Intern Med 2013; 173: 1573-1581.
9. Arana A, Wentworth CE, Ayuso-Mateos JL, et al. peristiwa terkait bunuh diri pada pasien yang diobati dengan obat antiepilepsi.N Engl J Med 2010; 363: 542-51.
10. Chiappini S, Schifano F. Satu dekade penyalahgunaan gabapentinoid: analisis Obat Badan Eropa 'Diduga Merugikan Obat Reaksi' databa se. CNS Obat
2016; 30: 647-54.
11. Stannard C. Penyalahgunaan gabapentin dan pregabalin: penanda untuk malaise monthre serius? Kecanduan 2016; 111: 1699-700.
12. Maizels M, McCarberg B. Antidepresan dan obat antiepilepsi untuk sakit kanker non kronis. Am Fam Physician 2005; 71: 483-90.
13. Wiffen PJ, Derry S, Monthore RA, et al. obat antiepilepsi untuk nyeri neuropatik dan fibromyalgia - gambaran dari Cochrane ulasan.Cochrane database Syst Rev
 2013; (11): CD010567.
14. Shanthanna H, Gilron saya, Rajarathinam M, et al. Manfaat dan keamanan tinoids gabapen- sakit punggung kronis rendah: review sistematis dan meta-analisis random percobaan
terkontrol domized.PLoS Med 2017; 14: e1002369.
15. Pinto RZ, Maher CG, Ferreira ML, et al. Obat untuk menghilangkan nyeri pada pasien dengan linu panggul: review sistematis dan meta-analisis.BMJ 2012; 344: e497.
16. ATC / DDD Indeks N03A - Update termasuk dalam ATC / DDD Index. Oslo (Norwegia): WHO Collaborating Centre untuk Obat Statistik Metodologi; 2015 (diperbaharui 2017 20
Des). Tersedia:www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N03A (Diakses 9 Sep 2017).
17. strategi pencarian diperbarui untuk Cochrane Kembali Ulasan Group. Toronto: Cochrane Kembali dan Leher; 2011. Tersedia:http://back.cochrane.org/sites/back.cochrane. org /
file / upload / PDF / CBRG_searchstrat_Jun2011.pdf (diakses 9 Sep 2017).
18. Harga M, Günther A, Kwan JS. obat antiepilepsi untuk pencegahan primer dan sekunder kejang setelah trombosis vena intrakranial.Cochrane database Syst Rev 2016; 4:
CD005501.
19. Higgins JPT, Hijau S, editor. Cochrane Buku Pegangan untuk Sistematik Ulasan Antar
 ventions Versi 5.1.0. Oxford (UK): The Cochrane Collaboration; 2011 (diperbaharui Maret 2011). Tersedia:http://handbook.cochrane.org (Diakses 8 Mar 2018).
20. Maher CG, Sherrington C, Herbert RD, et al. Keandalan dari skala Pedro untuk kualitas rating dari uji coba terkontrol secara acak.Phys Ther 2003; 83: 713-21.

Penelitian
21. Yamato TP, Maher C, Koes B, et al. Skala Pedro memiliki validitas gent conver- diterima tinggi, membangun validitas dan reliabilitas antar penilai dalam mengevaluasi kualitas
ological-metodologi percobaan farmasi.J Clin Epidemiol 2017; 86: 176-81.
22. de Monthrton NA. Skala pedro adalah ukuran yang valid dari Kualitas kepemilikan metodologis dari uji klinis: studi demonthgraphic.Aust J Physiother 2009; 55: 129-33.
23. Schmidt PC, Ruchelli G, Mackey SC, et al. gabapentinoids perioperatif: pilihan agen, dosis, waktu, dan efek pada nyeri pascaoperasi kronis.Anestesiologi 2013; 119: 1215 21.
24. Ferreira ML, Herbert RD, Ferreira PH, et al. Efek terkecil berharga obat anti-inflammatory drugs dan fisioterapi untuk sakit punggung kronis rendah: manfaat bahaya trade-off
studi.J Clin Epidemiol 2013; 66: 1397-404.
25. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al .; Kelompok Kerja GRADE. GRADE: ing konsensus emerg- pada kualitas Peringkat bukti dan kekuatan rekomendasi.BMJ 2008; 336: 924-6.
26. Atkinson JH, Slater MA, Capparelli EV, et al. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dari apentin gab- untuk nyeri punggung kronis dengan dan tanpa komponen memancar.Rasa
sakit 2016; 157: 1499-507.
27. Baron R, Freynhagen R, Tolle TR, et al .; A0081007 Penyidik. Efikasi dan keamanan dari pregabalin dalam pengobatan nyeri neuropatik yang berhubungan dengan radiculopathy
lumbosakral kronis.Rasa sakit 2010; 150: 420-7.
28. Khoromi S, Patsalides A, Parada S, et al. Topiramate di lumbal kronis radicu- nyeri lar.J Nyeri 2005; 6: 829-36.
29. Markman JD, Frazer ME, Rast SA, et al. Double-blind, acak, terkontrol, silang lebih percobaan pregabalin untuk klaudikasio neurogenik.neurologi 2015; 84: 265-72.
30. Mathieson S, Maher CG, McLachlan AJ, et al. Percobaan pregabalin untuk linu panggul akut dan kronis.N Engl J Med 2017; 376: 1111-1120.
31. McCleane GJ. Gabapentin mengurangi nyeri nosiseptif jinak kronis: Sebuah buta, studi cross-over terkontrol plasebo ganda.nyeri Clin 2000; 12: 81-5.
32. McCleane GJ. Apakah gabapentin memiliki efek analgesik pada latar belakang, monthvement dan disebut nyeri? Sebuah acak, double-blind, terkontrol plasebo studi.nyeri Clin 2001; 13: 103-
7.
33. Muehlbacher M, Nickel MK, Kettler C, et al. Topiramate dalam pengobatan pasien dengan nyeri pinggang kronis: secara acak, double-blind, placebo-controlled.Clin J Nyeri 2006;
22: 526-31.
34. Yildirim K, Şışecıoğlu M, Karatay S, et al. Efektivitas gabapentin pada pasien dengan radiculopathy kronis.nyeri Clin 2003; 15: 213-8.
35. Australia Obat Handbook. Adelaide (Australia): Australia Obat Handbook Pty Ltd .; 2017. Tersedia: https://amhonline.amh.net.au/ (diakses 9 Sep 2017). Login diperlukan untuk
mengakses konten.
36. Mathieson S, Valenti L, Maher CG, et al. Memburuknya tren di analgesik saja dilakukan untuk nyeri tulang belakang dalam perawatan primer.Eur Spine J 2018; 27: 1136-1145.
37. Goodman CW, Brett AS. Gabapentin dan pregabalin untuk nyeri - Apakah meningkat resep menjadi perhatian?N Engl J Med 2017; 377: 411-4.
38. nyeri neuropatik pada orang dewasa: manajemen farmakologis dalam pengaturan non-spesialis. BAGUS pedoman (CG173). London (Inggris): Institut Nasional untuk Kesehatan
dan Perawatan Excellence;
2017. Tersedia: www.nice.org.uk/guidance/cg173 (Diakses 9 Sep 2017).

kepentingan yang bersaing: Stephanie Mathieson, Andrew McLachlan, Jane Latimer, Christopher Maher dan C.-W. Christine Lin adalah peneliti pada
termasuk studi TEPAT, yang merupakan uji coba mengevaluasi pregabalin penyidik-dimulai untuk linu panggul, yang didanai oleh National Health and
Medical Research Council of Australia dengan dukungan penelitian dalam bentuk dari Pfizer (ACTRN12613000530729). Para penulis ini tidak memberikan
kontribusi apapun manajemen data mengenai penelitian ini untuk ulasan ini. Christopher Maher ulang port menerima hibah dari Pfizer, di luar karya yang
dikirimkan; Andrew McLachlan melaporkan-ceiving ulang hibah dari GlaxoSmithKline Australia. Kepentingan bersaing lainnya dinyatakan.
Artikel ini telah ditinjau rekan.
afiliasi: The University of Sydney (Enke, HA Baru, CH New), Sydney Medical School Nepean, Kingswood, Australia; Westmead Hospital (HA
Baru), Westmead, Australia; The University of Sydney (Mathieson, Latimer, Maher, Lin), Sydney School of Public Health; Rumah Sakit Universitas Sydney dan
Concord (McLachlan), Fakultas Farmasi dan Pusat Pendidikan dan Penelitian on Aging, Sydney, Australia
kontributor: Oliver Enke memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian ini, dan mengambil tanggung jawab untuk integritas data dan akurasi analisis
data. Oliver Enke, Heather Baru, Charles Baru, Stephanie Mathieson, Christopher Maher dan C.-W. Christine Lin terlibat dalam desain review. Andrew
McLachlan menyarankan pada protokol review dan pada pertanyaan farmakologis. Oliver Enke, Charles Baru dan C.-W. Christine Lin mengembangkan strategi
pencarian. Oliver Enke dilakukan seleksi studi awal. Oliver Enke, Heather Baru, Charles New, Stephanie Mathieson dan C.-W. Christine Lin mengambil data dari
studi disertakan. Oliver Enke, Stephanie
Mathieson, Jane Latimer, Christopher Maher dan C.-W. Christine Lin terlibat dalam analisis data, interpretasi dan diskusi hasil. Semua penulis berkontribusi
mengawasi pelaksanaan studi dan pengumpulan data, dan untuk menyusun atau merevisi naskah. Semua penulis memberikan persetujuan akhir dari versi yang
akan diterbitkan dan setuju untuk bertanggung jawab untuk semua aspek pekerjaan.
pendanaan: Proyek penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal. Dua penulis (Christopher Maher, C.-W. Christine Lin) didanai oleh kapal-kapal fellow-
dari Kesehatan Nasional dan Medical Research Council of Australia. Andrew McLachlan adalah Direktur Program NHMRC Pusat Penelitian Excellence pada Obat
dan Aging.
diterima: 11 April 2018
korespondensi ke: Oliver Enke, dr .oliver.enke @ gmail.com

CMAJ | 3 Juli 2018 | Volume 190 | isu 26 E793