BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Penelitian

Berkembangnya modernisasi serta globalisasi di Indonesia akan

cenderung meningkatkan resiko terjadinya penyakit serebrovaskular

termasuk stroke. Masalah stroke di Indonesia menjadi semakin penting dan

mendesak, karena kini jumlah penderita stroke di Indonesia adalah yang

terbanyak di Asia. Menurut data Yayasan Stroke Indonesia tahun 2010,

jumlah penderita stroke dengan rata-rata usia 60 tahun ke atas berada di

urutan kedua terbanyak di Asia, sedangkan usia 15-59 tahun berada di

urutan ke lima terbanyak di Asia.1 Penderita laki-laki lebih banyak daripada

perempuan, dan profil usia di bawah 45 tahun sebesar 11.8%, usia 45-64

tahun 54.2%, dan usia di atas 65 tahun sebesar 33.5%. Data lain di

Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kematian pada kasus

stroke. Angka kematian berdasarkan umur adalah sebesar 15.9% (umur 45-

55 tahun), 26.8% (umur 55-64 tahun), dan 23.5% (umur >65 tahun).2

Stroke bersumber dari kelainan pembuluh darah yang menyuplai dan

meninggalkan otak. Terdapat 2 tipe mayor stroke yaitu iskemik dan

hemoragik.3 Stroke iskemik terjadi bila pembuluh darah yang memasok

darah ke otak tersumbat. Jenis stroke ini yang paling umum, hampir 90%

stroke adalah iskemik. Kondisi yang mendasari stroke iskemik adalah

penumpukan lemak yang melapisi dinding pembuluh darah, disebut

aterosklerosis.4 Ketebalan tunika intima-media atau intima-media thickness

1
(IMT) arteri karotis interna yang diukur menggunakan ultrasound dapat

menunjukkan adanya aterosklerosis bahkan pada stadium awal, sehingga

dapat dipakai untuk mendeteksi terjadinya progresivitas aterosklerosis. Ini

adalah respon adaptif atau perbaikan terhadap berbagai rangsangan fisik dan

biokimia merugikan yang bekerja pada dinding pembuluh darah.5 Batasan

nilai IMT normal adalah < 0,8 mm, curiga penyakit arterial bila 0,8-0,99

mm dan patologis bila > 1,0 mm. Dengan bertambahnya faktor risiko akan

mempercepat bertambahnya IMT. IMT arteri karotis berhubungan dengan

terjadinya infark miokard dan stroke pada usia tua. Peningkatan rerata IMT

karotis 0,2 mm berhubungan dengan peningkatan risiko relatif infark

miokard dan stroke sampai 33% dan 28%. Beberapa penelitian

menunjukkan hubungan antara IMT arteri karotis interna dengan faktor

risiko aterosklerosis seperti diabetes melitus, hipertensi,

hiperkolesterolemia, dan merokok.6,7,8,9,10,11 IMT juga merupakan prediktor

terjadinya stroke berulang. Penelitian pada pasien stroke dengan diabetes

dan hipertensi didapatkan 56% menderita stenosis pada arteri karotis.12,13,14

Stroke iskemik adalah penyakit yang dikarenakan multifaktorial.

Faktor risiko yang telah banyak diketahui menyebabkan proporsi yang

signifikan penyebab stroke iskemik antara lain : hipertensi, diabetes melitus,

dislipidemia dan obesitas; namun masih banyak faktor risiko yang dapat

ditemukan. Bukti dari studi agregasi kembar dan familial menunjukkan

bahwa faktor risiko genetik dapat menyebabkan predisposisi stroke iskemik.

Inflamasi pembuluh darah merupakan proses penting dalam patogenesis

stroke iskemik. Oleh karena itu, gen yang terlibat dalam respon inflamasi

sedang dalam penyelidikan untuk mencari varian genetik yang menjadi

2
predisposisi stroke iskemik. Menurut Buraczynska,dkk pada penelitiannya tahun

2015 dikatakan bahwa faktor risiko stroke yang tidak dapat dimodifikasi kemudian

juga erat kaitannya dengan polimorfisme genetik MMP-9.15

Stroke terbukti menjadi penyebab disabilitas jangka panjang dan

kematian. Stroke iskemik melibatkan kondisi hipoperfusi di sekitar area

infark dimana sel masih viable, namun kaskade yang mengarah pada proses

apoptosis telah dimulai.16 Hambatan aliran darah serebral akut

mengakibatkan terjadinya banyak kondisi patologis, antara lain gangguan

homeostasis, eksititoksisitas neuron, penumpukan kalsium intraselluler,

depolarisasi peri infark, penumpukan radikal bebas, peroksidasi lipid dan

gangguan sintesis protein yang memicu terjadinya kerusakan neuron yang

bersifat irreversible.17 Sel neuron yang mati akan menjadi trigger keluarnya

respon imun yang selanjutnya memicu aktivasi dan infiltrasi sel-sel

proinflamasi. Aktivasi sel-sel proinflamasi ini akan menghasilkan agen

sitotoksik, termasuk Matrix Metalloproteinases (MMPs).18

MMPs termasuk dalam proteolytic zinc-dependent enzymes yang

memodulasi proses perkembangan dan regenerasi Sistem Saraf Pusat (SSP).

Di samping itu MMPs juga terlibat dalam proses-proses patologi seperti

inflamasi sistemik, aterosklerosis dan penyakit serebrovaskuler. MMPs ini

dapat merusak protein ekstraseluler seperti kolagen, proteoglikan, elastin

atau fibronektin.19 Diantara sekian banyak MMPs, MMP-9 (Gelatinase B,

92-kDa Collagenase) adalah yang terbanyak ditemukan pada kasus stroke

iskemik, dan ekspresinya meningkat secara cepat setelah kejadian

stroke.20,21 Gelatinases ini mampu mengaktivasi sejumlah agen pro

inflamasi seperti chemokine, Interleukine 1β (IL-Iβ) atau Tumor Necrosis

3
Factor-α (TNF-α) sehingga mengakibatkan rusaknya kolagen tipe IV,

dimana gelatinases ini mampu masuk endotel melalui perantaraan leukosit. 19

Aktivitas gelatinases ini pada akhirnya berhubungan dengan proses

inflamasi yang mengakibatkan kerusakan sawar darah otak, terjadinya

leakage cairan, infiltrasi leukosit, edema serebri, dan meningkatkan risiko

transformasi hemoragik.16,18 Dalam literatur lain disebutkan bahwa sekresi

berlebih MMP-9 juga berkontribusi pada berbagai komplikasi termasuk

eksitotoksisitas, proses apoptosis dan berhubungan dengan perluasan area

infark serebri, sehingga akan berakibat pada buruknya keluaran klinis pasien

stroke iskemik.16,22

Memperluas penggunaan biomarker pada kasus stroke dapat

memberikan dampak besar dalam pemahaman tentang patofisiologi stroke

dan pendekatan pengobatan. Saat ini tidak banyak biomarker yang dapat

secara klinis diaplikasikan sebagai test diagnostik tunggal. Pengembangan

biomarker ini ketika diintegrasikan dengan klinis pasien dan pemeriksaan

radiografi, dapat memfasilitasi keputusan penatalaksaan awal yang lebih

baik.21,23 Selain itu peran dari faktor genetik yang terlibat dalam

perkembangan stroke iskemik menjadi penting untuk diketahui, karena tidak

semua individu dengan faktor risiko akan mengalami stroke iskemik. 24

Memang sulit untuk menentukan bahwa kejadian stroke iskemik hanya

tergantung pada satu polimorfisme genetik. Hasil penelitian terdahulu yang

meneliti hubungan polimorfisme genetik MMP-9 -1562 C/T dengan

kejadian stroke iskemik menunjukkan hasil yang masih inkonsisten.15

Masih sedikit penelitian yang mengevaluasi peran polimorfisme

genetik MMP-9 terhadap hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan

4
 faktor risiko stroke, ketebalan tunika intima media karotis dan keluaran

klinis yang dinilai dengan skor NIHSS (National Institutes of Health Stroke

Scale) pada stroke iskemik akut, sehingga peneliti bermaksud untuk

melakukan penelitian tersebut.

B. Rumusan Masalah

Apakah terdapat peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap

hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke, ketebalan

tunika intima media karotis dan perubahan skor NIHSS pada stroke iskemik

akut?

5
C. Orisinalitas Penelitian

Penelitian tentang polimorfisme genetik MMP-9 terhadap hubungan

antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke, ketebalan tunika

intima dan perubahan skor NIHSS pada stroke iskemik akut, antara lain :

Tabel 1. Matriks Penelitian Polimorfisme Genetik MMP-9 terhadap

Hubungan Kadar MMP-9 serum dengan Faktor Risiko Stroke, Ketebalan
Tunika Intima MeKeluaran Klinis Stroke Iskemik Akut dan Tinjauan Latar
Belakang Genetik MMP-9, antara lain :
Peneliti Judul Metode Hasil

Abdelnaseer1M, Serum Matrix Penelitian Serum MMP-9 ditemukan

Elfayomi
. N, Hassan Metalloproteinase-9 in Case Control dalam kadar yang tinggi
E, Kamal M, Hamdy Acute Ischemic Stroke pada pasien stroke
A, Elsawy E.21 and Its Relation to Stroke iskemik dan berhubungan
Severity dengan derajat keparahan
klinis stroke
Castellanos M, 2 Leira Plasma Penelitian Konsentrasi MMP-9 di
R, Serena
. J, Pumar Metalloproteinase-9 Case Control plasma yang tinggi pada
JM, Lizasoain I, Concentration Predicts fase akut stroke infark
Castillo J, et al.25 Hemorrhagic adalah prediktor biokimia
Transformation in Acute independent terjadinya
Ischemic Stroke transformasi hemoragik

Abdelnaseer3M, Matrix Metalloproteinase- Penelitian Kadar MMP-9 serum

Elfauomy
. NM, 9 and Recovery of Acute Case Control pada onset akut stroke
Esmail EH, Kamal Ischemic Stroke secara positif berkorelasi
MM, Elsawy EH.18 dengan outcome stroke.
Kadar MMP-9 serum
pada hari ke-30 onset
stroke secara positif
berkorelasi outcome dan
tingkat keparahan stroke
di awal

Barbieri A, Giuliani
4 Clinical Severity of Penelitian MMP-9, S100β, NT pro
E, Carone
. C, Ischemic Stroke and Cohort BNP dan D-Dimer
Pederzoli F, Neural Damage menunjukkan korelasi
Mascheroni G, Biomarkers in The Acute yang baik terhadap
Greco G, Stucchi C, Setting : The STROke tingkat keparahan stroke
et al.26 MArkers (STROMA) pada evaluasi pasien
Study stroke akut dan secara
potensial dapat terfollow
up

Fernandez MR,
5 Matrix Systematic Kadar MMP-9 yang
Bellolio
. MF, Stead Metalloproteinase-9 as A Review : RCT, tinggi secara signifikan
LG.27 Marker for Acute Quasi- berkorelasi dengan
Ischemic Stroke : A randomized volume infark yang lebih
Systematic Review controlled luas, derajat keparahan
trials, stroke dan keluaran

6
 penelitian fungsional yang lebih
cohort dan buruk. MMP-9 yang
case sontrol tinggi juga sebagai
prediktor kejadian
transformasi hemoragik
pada pasien yang
mendapat terapi
trombolitik.

Beton O, Arslan
6 S, Association Between Penelitian Aktivitas MMP-9
Acar. B, Ozbilum N, MMP-3 and MMP-9 Case Control dikontrol oleh functional -
Berkan O.28 Polymorphisme and 1562 C?T
Coronary Artery Disease Polymorphisme, dimana
alel T mempromosikan
lebih banyak aktivitas
gene dibandingkan alel C,
mRNA MMP-9 dan
ekspresi protein secara
signifikan lebih banyak
pada carier alel T.

Liu X, Zhu R,
7 Li Q, Association of MMP-9 Penelitian Penelitian terdahulu yang
. 15
He Z. Gene Polymorphisms and Case Control, meneliti hubungan
Ischemic Stroke : dilanjutkan polimorfisme gen MMP-9
Evidence from A Case dengan meta -1562 C/T dengan risiko
Control Study to A Meta analisis stroke iskemik
Analysis menunjukkan hasil yang
masih inkonsisten. Pada
penelitian ini konsentrasi
MMP-9 serum individu
dengan genotipe T/T atau
T/C secara statistik lebih
tinggi dibandingkan
individu dengan genotipe
C/C. Terdapat hubungan
signifikan antara
polimorfisme gen MMP-9
-1562 C/T dengan risiko
stroke iskemik, kecuali
pada model resesif

Zhao JH, Xu8YM, Associations Between Penelitian Genotipe CC berperan

Xing. HX, Su LL, Matrix Metalloproteinase Case Control pada ekspresi MMP-
Tao SB, Tian XJ, et Gene Polymorphisms and 9berhubungan secara
al.24 The Development of signifikan meningkatkan
Cerebral Infarction risiko kejadian stroke bila
dibandingkan genotipe
TT. Genotipe TC+CC
ditemukan berhubungan
dengan peningkatan risiko
stroke iskemik lebih
tinggi pada pasien dengan
BMI tinggi

Eigenbrodt ML, Bilateral Common Studi Geometri arteri karotis

Evans GW, Rose Carotid Artery prospektif. bilateral bermanfaat untuk
KM,, Bursac Z, Ultrasound for Prediction memprediksi risiko
Tracy RE, Mehta JL, of Incident Stroke Using stroke.
et al.7 Intima-Media
Thickness and External
Diameter : an
Observational Study

7
 Perbedaan penelitian ini dengan penelitian sebelumnya adalah terletak

pada karakteristik sampel. Penelitian ini dilakukan di Semarang Indonesia,

dengan populasi masyarakat dengan sosiodemografi berbeda dibandingkan

negara maju. Pada penelitian ini subyek penelitian dikelompokan menjadi 2,

yaitu : kelompok pasien stroke iskemik akut dengan kadar MMP-9 normal

dan MMP-9 tinggi, pengukuran kadar MMP-9 hanya dilakukan 1 kali pada

hari onset ke 1-2. Kemudian dilakukan penilaian faktor risiko stroke pada

hari onset ke-1, pengukuran ketebalan tunika intima karotis pada hari onset

ke 1-2 dan dievaluasi pada hari ke-90 dan penilaian defisit neurologis

dengan skor NIHSS pada hari onset ke 1-2 dan dievaluasi pada hari ke-7

dan ke-14. Kemudian dianalisa peran polimorfisme genetik MMP-9

terhadap hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke,

ketebalan tunika intima media karotis dan perubahan skor NIHSS pada

stroke iskemik akut.

Penelitian Abdelnasser dkk mengukur kadar MMP-9 pada onset hari

ke-1 dihubungkan dengan NIHSS, ukuran lesi infark dan kejadian

transformasi hemoragik. Penelitian Castellanos dkk meneliti kejadian

transformasi hemoragik pada pasien stroke iskemik akut dihubungkan

dengan kadar MMP-9 pada hari onset ke-1. Penelitian Elfauomy dkk

meneliti keluaran klinis pasien stroke iskemik pada hari onset ke-30

menggunakan skor NIHSS dan Modified Rankin Scale (MRS) dihubungkan

dengan kadar MMP-9 pada onset hari ke-1. Sedangkan penelitian Barbieri

dkk meneliti biomarker kerusakan saraf antara lain MMP-9, S100β, N-

8
 terminal pro B-type natriuretic peptide (NT pro-BNP) dan D-Dimer

dihubungkan dengan NIHSS pada pasien stroke iskemik hari onset ke-1.

Penelitian Liu dkk meneliti hubungan polimorfisme genetik MMP-9

dengan kejadian stroke iskemik tapi tidak menghubungkan dengan keluaran

klinis pasien stroke iskemik. Penelitian Zhao dkk meneliti hubungan

polimorfisme genetik MMP-9 dengan kejadian stroke dan faktor risiko

BMI. Sedangkan penelitian Beton dkk meneliti hubungan polimorfisme gen

MMP-3 dan MMP-9 pada Coronary Arterial Disease (CAD).

Penelitian Buraczynska dkk mengukur MMP-9 gen polymorphisme

dihubungkan dengan faktor risiko stroke. Penelitian Corso dkk meneliti

faktor risiko stroke yang memperburuk outcome antara lain usia lanjut saat

onset stroke dengan cardiac emboli sebagai faktor risiko diketahui

memperburuk outcome.

D. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Mengetahui peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap hubungan

antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke, ketebalan tunika

intima media karotis dan perubahan skor NIHSS pada stroke iskemik akut.

2. Tujuan Khusus

1. Mengetahui rata-rata kadar MMP-9 serum pada stroke iskemik akut.

2. Menganalisis hubungan kadar MMP-9 serum hari onset ke 1-2 dengan

faktor risiko pada stroke iskemik akut.

9
3. Menganalisis hubungan kadar MMP-9 serum hari onset ke 1-2 dengan

perubahan skor NIHSS antara hari onset ke 1-2 dengan hari ke-7 dan

ke-14 pada stroke iskemik akut.

4. Mengetahui rata-rata ketebalan tunika intima media karotis pada

stroke iskemik akut.

5. Menganalisis hubungan kadar MMP-9 serum hari onset ke 1-2 dengan

ketebalan tunika intima media karotis hari onset ke 1-2, perubahan

ketebalan tunika intima media antara hari ke 1-2 dengan hari ke-90

pada stroke iskemik akut.

6. Menganalisis peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap hubungan

antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke iskemik.

7. Menganalisis peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap hubungan

antara kadar MMP-9 serum dengan ketebalan tunika intima media

karotis pada stroke iskemik akut.

8. Menganalisis peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap hubungan

antara kadar MMP-9 serum dengan perubahan skor NIHSS pada

stroke iskemik akut.

9. Menganalisis peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap hubungan

antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke, ketebalan

tunika intima media karotis dan perubahan skor NIHSS pada stroke

iskemik akut.

10
E. Manfaat Penelitian

1. Bidang Akademis

Memberikan informasi terdapatnya peran polimorfisme genetik MMP-

9 terhadap hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko

stroke, ketebalan tunika intima media karotis dan perubahan skor NIHSS

pada stroke iskemik akut.

2. Bidang Penelitian

Sebagai bahan informasi untuk penelitian selanjutnya, khususnya

penelitian terkait polimorfisme genetik dan biomarker kasus stroke.

3. Bidang Pelayanan Kesehatan

Memberikan informasi kepada tenaga kesehatan bahwa polimorfisme

genetik MMP-9, kadar MMP-9 serum yang tinggi pada hari onset ke 1-2,

faktor risiko stroke, tunika intima media karotis yang tebal dapat menjadi

indikator keluaran klinis pasien stroke iskemik akut, bila hipotesis tebukti.

11
F. Kerangka Teori

Disfungsi endotel Hipertensi

Hiperfibrinogenemia

Peningkatan kadar monosit dan limfosit T Dislipidemia

Diabetes melitus
Kadar lipid darah
Peningkatan kadar makrofag
(LDL)
Derajat CHF
Tingkat oklusi lumen arteri serebri Stadium CKD
Penyakit hepar kronis

Iskemia serebri Peningkatan kadar neutrofil Stadium Keganasan

di otak Pemakaian NSAID
Pemakaian Antibiotik
Peningkatan kadar radikal
Pemakaian Statin
bebas di otak
Usia
Peningkatan kadar MMP-9 Jenis kelamin
di darah
Status nutrisi
Alel Genetik Skor NIHSS awal
MMP-9
Frekuensi serangan
Jumlah, lokasi dan luas area iskemia serebri

Derajat defisit neurologis stroke (NIHSS)

Ketebalan tunika intima media karotis

Gambar 22. Kerangka Teori Penelitian

12
G. Kerangka Konsep

Penelitian ini hendak meneliti peran polimorfisme genetik terhadap

hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke,

ketebalan tunika intima dan perubahan skor NIHSS pada stroke iskemik

akut. Faktor usia jenis kelamin, riwayat hipertensi, riwayat diabetes

melitus, status nutrisi, riwayat merokok, tipe infark serebri (jumlah, luas

dan lokasi), pemakaian statin menjadi variabel perancu. Latar belakang

genetik juga merupakan variabel perancu kadar MMP-9. Sedangkan

riwayat adanya penyakit kronis (seperti CHF, CKD, penyakit hepar

kronis, keganasan, penyakit arteri perifer), pemakaian obat-obatan seperti

NSAID, antibiotik (tetracycline, minocycline, doxycycline), frekuensi

serangan stroke dikendalikan saat pemilihan subyek (by sampling).

 Usia
 Jenis kelamin
 Jumlah, luas
dan lokasi
infark
 Pemakaian
statin
 Hipertensi
 Diabetes
melitus Kadar  Skor NIHSS
 Dislipidemia MMP-9  CIMT
 Obesitas
Polimorfisme
genetik MMP-9

Gambar 23. Kerangka Konsep Penelitian

13
H. Hipotesis

H.1. Hipotesis Mayor

Terdapat peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap

hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko stroke,

ketebalan tunika intima dan perubahan skor NIHSS pada stroke

iskemik akut.

H.2. Hipotesis Minor

1. Terdapat hubungan bermakna antara kadar MMP-9 serum

hari onset ke 1-2 dengan faktor risiko stroke iskemik akut.

2. Terdapat hubungan bermakna antara kadar MMP-9 serum

hari onset ke 1-2 dengan perubahan skor NIHSS antara hari

onset ke 1-2 dengan hari ke-7 dan ke-14 pada stroke iskemik

akut.

3. Terdapat hubungan bermakna antara kadar MMP-9 serum

dengan ketebalan tunika intima media karotis hari ke 1-2, dan

perubahan ketebalan tunika intima media karotis antara hari

ke 1-2 dan hari ke-90.

4. Terdapat peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap

hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko

stroke iskemik.

5. Terdapat peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap

hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan ketebalan

tunika intima media karotis pada stroke iskemik.

14
6. Terdapat peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap

hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan perubahan skor

NIHSS pada stroke iskemik.

7. Terdapat peran polimorfisme genetik MMP-9 terhadap

hubungan antara kadar MMP-9 serum dengan faktor risiko

stroke, ketebalan tunika intima dan perubahan skor NIHSS

pada stroke iskemik akut.

15
 BAB II

METODE PENELITIAN

A. Ruang Lingkup Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian di bidang Neurologi.

B. Tempat Dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di instalansi rawat inap SMF Neurologi

RSUP. Dr. Kariadi Semarang, mulai dari bulan Agustus 2018

sampai dengan selesai.

C. Jenis Dan Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan

pendekatan cohort porspektif.

CT F0 K0 K 1-0 K 2-0
Hipertensi
Diabetes melitus
TT CIMT 0 CIMT 1-0
Dislipidemia
tinggi
Obesitas
CC Subyek
yang MMP-9 N
sesuai
kriteria
CT MMP-9 ↑
inklusi
Hipertensi tinggi
Diabetes melitus
TT
Dislipidemia
CIMT’ 0 CIMT’ 1-0
Obesitas
CC F1
K’ 0 K’ 1-0 K’ 2-0
Onset Onset Onset Onset
H 1-2 H-7 H-14 H-90

Gambar 24. Rancangan Penelitian

16
Keterangan

 CC, TT, CT : polimorfisme genetik MMP-9

 F0 : subyek dengan faktor risiko stroke

 F1 : subyek tanpa faktor risiko stroke

 MMP-9 N : subyek dengan kadar MMP-9 normal

 MMP-9 ↑ : subyek dengan kadar MMP-9 tinggi

 CIMT 0 : ketebalan tunika intima media karotis pada subyek

dengan kadar MMP-9 normal

 CIMT’ 0 : ketebalan tunika intima media karotis pada subyek

dengan kadar MMP-9 tinggi

 CIMT 1-0 : perubahan ketebalan tunika intima media karotis

antara hari onset ke 1-2 dengan hari ke-90 pada subyek dengan

kadar MMP-9 normal

 CIMT’ 1-0 : perubahan ketebalan tunika intima media karotis

antara hari onset ke 1-2 dengan hari ke-90 pada subyek dengan

kadar MMP-9 tinggi

 K0 : skor NIHSS hari onset ke 1-2 pada subyek dengan

kadar MMP-9 normal

 K’ 0 : skor NIHSS hari onset ke 1-2 pada subyek dengan

kadar MMP-9 tinggi
 K 1-0 : perubahan skor NIHSS antara hari onset ke 1-2
dan hari ke-7 pada kelompok subyek dengan kadar MMP 9 normal
 K’ 1-0 : perubahan skor NIHSS antara hari onset ke 1-2
dan hari ke-7 pada kelompok subyek dengan kadar MMP 9 tinggi
 K 2-0 : perubahan skor NIHSS antara hari onset ke 1-2 dan
hari ke-14 pada kelompok subyek dengan kadar MMP 9 normal

17
  K’ 2-0 : perubahan skor NIHSS antara hari onset ke 1-2 dan
hari ke-14 pada kelompok subyek dengan kadar MMP 9 tinggi

D. Populasi Dan Subyek Penelitian

D.1 Populasi target

Populasi target adalah pasien stroke iskemik akut.

D.2 Populasi terjangkau

Populasi terjangkau adalah pasien stroke iskemik akut yang dirawat

di RSUP. Dr. Kariadi Semarang.

D.3 Subyek penelitian

Subyek adalah pasien dengan diagnosis stroke iskemik akut yang

dirawat di instalansi rawat inap SMF Neurologi RSUP. Dr. Kariadi

Semarang dan memenuhi kriteria inklusi.

D.3.i Kriteria Inklusi

1. Pasien stroke iskemik akut pertama kali onset <48 jam yang

telah dibuktikan dengan pemeriksaan CT scan kepala non

kontras.

2. Setuju mengikuti penelitian.

D.3.ii Kriteria Eksklusi

1. Pasien dengan stroke perdarahan, dibuktikan dengan

pemeriksaan CT scan kepala non kontras.

2. Pasien dengan penyakit sistemik berat, antara lain :

a. Chronic Kidney Disease, dibuktikan dengan pengukuran

Glomerular Filtration Rate (GFR) dan pemeriksaan

ureum, kreatinin.

18
 b. Penyakit hepar kronis, dibuktikan dengan pemeriksaan

laboratorium fungsi hepar (seperti : SGOT, SGPT,

Gamma GT, Alkali Fosfatase). Pada pasien ini dibuktikan

dengan pemeriksaan SGOT dan SGPT.

c. Keganasan, dibuktikan dengan anamnesis lengkap tentang

riwayat keganasan pada pasien dan keluarga serta

pemeriksaan fisik.

d. Congestive Heart Failure, dibuktikan dengan pemeriksaan

fisik dan pemeriksaan elektrokardiografi.

3. Riwayat pemakaian obat-obatan yang dapat menaikkan kadar

MMP-9, antara lain :

a. Tetracycline, minocycline, doxycycline

b. NSAID

4. Penyakit arteri perifer, dibuktikan dengan anamnesis dan

pemeriksaan fisik.

D.3.iii. Kriteria Drop out

1. Pasien stroke iskemik akut yang meninggal atau pulang

sebelum hari onset ke-7.

2. Pasien stroke iskemik akut yang meninggal sebelum hari

onset ke-14.

D.4 Subyek penelitian

Subyek penelitian adalah pasien stroke iskemik akut yang memenuhi

kriteria inklusi dan eksklusi.

19
E. Besar Sampel

Besarnya subyek penelitian ditentukan secara consecutive sampling

yaitu semua pasien yang telah diseleksi dengan kriteria inklusi dan

eksklusi. Dasar penentuan besar sampel dihitung berdasarkan rumus

untuk uji hubungan sebagai berikut :

Keterangan:

n : besar sampel
Zα : derivat baku alfa (α = 5%, Zα = 1,65)
Zβ : derivat baku beta (β = 20%, Zβ =0,84)
P : proporsi total = (P1 + P2 / 2)
Q :1–P
P1 : proporsi pada kelompok yang nilainya merupakan judgement
peneliti
Q : 1 – P1
P2 : Proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya
Q2 : 1 – P2
P1 – P2 : beda proporsi minimal yang dianggap bermakna
Penelitian ini menggunakan IK: 95%, berarti nilai α : 0,05; power 80%,

Zα: 1,96, Zβ : 0,84. Pada systematic review oleh Fernandez dkk

tahun 2011 di dapatkan P2: 0,4→Q2: 0,6, P1: 0,75→ Q1: 0,25;

nilai P: 0,575→Q=0,425, maka didapatkan:

n1=n2: [ 1,96 . 2x0,575x0,425 + 0,84 (0,75x0,25)+(0,4x0,6)]2

(0,35)2

20
 Nilai n1=n2: 19, total sampel : 38. Untuk mengantisipasi subyek drop out

sebanyak 10% , maka didapatkan jumlah sampel total 42 subyek.

F. Variabel Penelitian

1. Variabel bebas : kadar MMP-9 serum pasien stroke iskemik akut

hari onset ke 1-2

2. Variabel tergantung : faktor risiko stroke, ketebalan tunika intima

media karotis dan perubahan skor NIHSS

3. Variable perancu

1. Untuk kadar MMP-9 serum : polimorfisme genetik MMP-9

2. Untuk skor NIHSS, ketebalan tunika intima media krotis :

usia, jenis kelamin, tipe infark (jumlah, luas dan lokasi

infark), pemakaian statin

G. Batasan Operasional

Tabel 4. Batasan operasional variabel

Nama Batasan/Definisi Cara Ukur Kategori Skala

Variabel Variabel
Perubahan Skor Derajat beratnya skor NIHSS Selisih skor Numerik
NIHSS stroke dinilai (terlampir) NIHSS antara
dengan mengukur Derajat hari onset ke 1-
skor NIHSS pada beratnya stroke 2 dengan hari
hari onset ke 1-2, terbagi menjadi ke-7 dan ke-14
hari ke-7 dan hari :
ke-14  Mild 0-5
 Moderate 6-13
Kemudian dihitung
 Berat ≥14
perubahan skor
NIHSS antara hari
onset ke 1-2 dengan
hari ke-7 dan ke-14

21
Kadar MMP 9 Kadar MMP 9 Metoda Enzyme Kadar MMP-9 Numerik
serum pasien Linked serum
stroke iskemik akut Immunosorbent
hari onset ke 1-2 Assay (ELISA).
Sampel diambil
saat puasa, lalu
Kemudian diencerkan dan
dilakukan diukur dengan
pembagian kadar alat ELx-800.
MMP-9 menjadi : Kadar MMP-9
 Normal normal 169-705
 Tinggi ng/ml

Faktor Risiko
Stroke
- Hipertensi Hipertensi  Berdasar JNC Normal <120 Numerik
ditegakkan dari VIII, 2015 ,<80
pengukuran  Didasarkan Prehypertension
tekanan darah saat 120-139 OR 80-
onset pada sistolik pada rerata dari 89
≥140 sedangkan 2 atau lebih Stage I HTN 140-
diastol ≥ 90 dengan pengukuran 159 OR 90-99
atau tanpa yang benar yang Stage 2 HTN
tatalaksana obat dibaca pada 2 >160 OR >100
antihipertensi. atau lebih visit.
Jika sistol atau
diastol jatuh
pada angka
dengan kategori
yang berbeda,
klasifikasi
menyeluruhnya
didasarkan pada
2 pengukuran
tertinggi.
Diabetes melitus Kadar Gula Darah Konsensus  Diabetes Nominal
yang dikur baik PERKENI  Bukan
dari darah kapiler Pengendalian Diabetes
atau vena onset hari dan Pencegahan
ke 1-2 Diabetes
Melitus Tipe 2
di Indonesia
2011:
GDS > 200
mg/dL atau
GDP ≥ 126 mg/
dL
Obesitas Status nutrisi IMT : Nilai IMT dari Numerik
dilihat dari IMT BB(Kg)/TB2 penghitungan
(Indeks Massa (m). rumus

22
 Tubuh) Kriteria WHO :
 < 24,9 : non
obese
 > 25 : obese
Dislipidemia had combined Dilakukan Kolesterol total Nominal
dyslipidemia pemeriksaan ≥ 200
[defined by profil lipid Trigliserid ≥
International Lipid lengkap( 150
Information Cholesterol HDL ≤60
Bureau (ILIB)],16 Total, LDL ≥ 150
and had never Trigliserid,
previously taken LDL,HDL)
lipid-lowering pada Hari ke 1
medications. atau 2 dari onset
stroke
CIMT (Carotic- marker yang Dengan Tebal KIM Numerik
Intima Media menggambarkan menggunakan normal < 0,95
Tickness) aterosklerosis USG mm sedangkan
secara umum dan penebalan
merupakan KIM > 1,0 mm
prediktor keadaan merupakan
pembuluh darah keadaan
pada masa abnormal
mendatang. menandakan
perubahan
paling awal
aterosklerosis.

Usia Usia pasien stroke Anamnesis, dari Numerik

iskemik akut KTP dan
Catatan Medik
(dalam tahun)
Rentang usia >
6 bulan
dibulatkan ke
atas
Jenis kelamin Jenis kelamin Data dilihat dari  Laki-laki Nominal
pasien stroke KTP dan  Perempuan
iskemik akut Catatan Medik
Tipe infark Temuan jenis CT scan kepala  Lakuner, Ordinal
infark yang polos tunggal
nampak pada CT  Lakuner, ≥ 2
Scan kepala polos  Teritorial,
tunggal
 Teritorial, ≥ 2
 Lesi campuran

Lokasi infark Lokasi infark yang CT scan kepala  Hemisfer non Ordinal
dijumpai pada CT polos dominan
scan kepala polos  Hemisfer

23
 dominan
 Campuran
Polimorfisme Alel genotip MMP- Pemeriksaan Kelompok alel : Nominal
genetik MMP-9 9 pasien stroke Polymerase TT
iskemik akut pada Chain Reaction CT
hari onset ke 1-2 CC
Kemudian
dilakukan
pembagian
berdasarkan alel
genotip

H. Cara Penelitian

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dilakukan informed consent,

kemudian diukur skor NIHSS, dilakukan pemeriksaan CIMT, evaluasi

faktor risiko stroke dan diambil darah venanya pada onset hari ke 1-2

sebanyak 5 cc untuk pemeriksaan kadar MMP-9 dan 5 cc untuk

pemeriksaan genetik. Sampel untuk pemeriksaan kadar MMP-9

kemudian diencerkan 100 kali lipat dengan alat pengencer kalibrator

ELx-800. Karena sampel diencerkan, konsentrasi yang dibaca dari kurva

standar dikalikan dengan faktor pengenceran (nilai normal MMP-9 serum

169-705 ng/ml). Sampel untuk pemeriksaan genetik sebanyak 5 cc

dikirim ke laboratorium dan dilakukan pemeriksaan PCR. Semua sampel

dikelompokan menjadi 2 : kadar MMP-9 tinggi dan normal. Selama

perawatan pasien mendapatkan terapi standar stroke : antiplatelet,

neurotropik. Pada hari onset ke-7 dan ke-14 pasien diukur skor NIHSS

kembali, dan pada hari ke-90 dilakukan pemeriksaan CIMT kembali.

Setelah itu data dikumpulkan, ditabulasi, dan dianalisa secara statistik.

Pasien yang meninggal atau pulang sebelum hari ke-7 dan meninggal

sebelum hari ke-14 dieksklusi dari penelitian.

24
 I. Alur Penelitian

Pasien stroke infark akut memenuhi kriteria inklusi

Informed Consent

Hari onset ke 1-2 :

pengukuran skor NIHSS, pengukuran CIMT, evaluasi faktor risiko stroke dan pengambilan
sampel darah vena mediana kubiti

Sampel darah 10 cc untuk periksa kadar

MMP-9 dan PCR di Lab Cebior FK
UNDIP

Kadar MMP-9 tinggi Kadar MMP-9 normal

Pasien dikelola sesuai protap tata laksana Pasien dikelola sesuai protap tata laksana
Stroke Iskemik Stroke Iskemik

Hari onset ke-7 dan ke-14 : periksa skor Hari onset ke-7 dan ke-14 : periksa skor
NIHSS ulang NIHSS ulang

Pengumpulan data dan penghitungan perubahan skor NIHSS antara hari ke 1-2 dengan hari ke-7
dan ke-14 serta pengukuran CIMT hari ke-90 dan penghitungan perubahan nilai CIMT

Analisa data

Hasil penelitian

Gambar 25. Alur Penelitian

25
J. Analisa Data

Sebelum dilakukan analisa data terlebih dahulu diperiksa

kelengkapan datanya, diberi kode (coding), ditabulasi dan entry ke dalam

komputer. Data diolah dengan program SPSS for Windows versi 16.

Analisis data dilakukan dalam dua tahapan yaitu tahapan statistik

deskriptif yaitu untuk menentukan karakteristik dasar subyek penelitian

dan tahapan analitik untuk menentukan hubungan antar variabel. Untuk

uji hipotesis data dengan skala numerik dan kategorikal/nominal,

awalnya dilakukan uji normalitas data, bila semua kelompok normal

maka uji statistik menggunakan tes ANOVA one way. Namun bila tidak

normal maka uji statistik menggunakan uji non parametrik Kruskal

Wallis. Untuk uji hipotesis data dengan skala numerik, awalnya

dilakukan uji normalitas data, bila data normal digunakan uji korelasi

Pearson, sedangkan bila tidak normal digunakan uji korelasi Rank

Spearman. Untuk melihat apakah variabel perancu yang diduga benar

sebagai perancu atau bukan dilakukan uji sesuai skala masing – masing.

Bila ditemukan variabel bebas dan variabel perancu yang bermakna,

maka dilanjutkan dengan uji multivariat yaitu analisis regresi linier

berganda.

K. Etika Penelitian

Sebelum penelitian dilakukan akan dimintakan persetujuan dari

Komisi Etik Penelitian Kedokteran FK UNDIP/RSDK. Seluruh biaya

yang berhubungan dengan penelitian akan ditanggung oleh peneliti.

26
Persetujuan keluarga akan dimintakan dalam bentuk informed consent

tertulis. Penderita atau keluarga berhak menolak untuk diikutsertakan

dalam penelitian tanpa ada konsekuensi apapun. Identitas penderita akan

dirahasiakan.

27
 DAFTAR PUSTAKA

1. Misbach J. In : Jannis J, Soertidewi L. Stroke; Aspek Diagnostik,

Patofisiologi, Manajemen. Jakarta: Badan Penerbit FK UI. 2011
2. Misbach J, Lamsudin R, Aliah A, Basyiruddin A, Suroto, Nasution D,
et al. Guideline Stroke. 2011. Jakarta : PERDOSSI. 2011
3. Konstantin A, Hossman, Heiss WD. Etiology, Pathophysiology and
Imaging. Neuropathology and Pathophisiology of Stroke 2nd Ed.
Cambridge University Press. 2014: p.1-10
4. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Arnett Donna K, Blaha Michael J,
Cushman M, Ferranti S, et al. Heart Disease and Stroke Statistics
Committe and Stroke Statistics Subcommitte. Crculation. 2015;
131:e29-e322
5. Miao Y, Liao JK. Potential Serum Biomarkers in The
Pathophysiological Processes of Stroke. NIH Public Access. Expert
Rev Neurother. 2014: 14(2): p.173-185

6. Kwon SU, Kim BJ, Kim SR, Kim DE, Kim HY, Lee JH, et al. The
response of carotid intima-media thickness to medical treatment is
correlated with that of intracranial atherosclerosis. J Clin Neurol.
2013;9:231-236.
7. Eigenbrodt ML, Evans GW, Rose KM, Bursac Z, Tracy RE, Mehta
JL, et al. Bilateral common carotid artery ultrasound for prediction of
incident strokes using intima-media thickness and external diameter:
an observational study. Cardiovascular Ultrasound. 2013;11:22.
8. Tanaka E, Shimokawa H, Kamiuneten H, Eto Y, Matsumoto Y,
Morishige K, et al. Disparity of MCP-1 mRNA and protein
expressions between the carotid artery and the aorta in WHHL rabbits:
one aspect involved in the regional difference in atherosclerosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:244–250. [PubMed:
12588766]

28
9. Hoogeveen RC, Morrison A, Boerwinkle E, Miles JS, Rhodes CE,
Sharrett AR, et al. Plasma MCP-1 level and risk for peripheral arterial
disease and incident coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in
Communities study. Atherosclerosis. 2005; 183:301–307. [PubMed:
16285993]

10. Buraczynska K, Kurzepa J, Ksiazek A, Buraczynska M, Rejdak K.

Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) Gene Polymorphism in Stroke
Patients. Neuromol Med. 2015; 17: 385-390
11. Zhang X, Cao X, Xu X, Li A, Xu Y. Correlation Between the -1562
C/T Polymorphism in The Matrix Metalloproteinase-9 Gene and
Hemorrhagic Transformation of Ischemic Stroke. Experimental and
Therapeutic Medicine. 2015; 9: 1043-1047
12. Finn AV, Kolodgie FD, Virmani R. Correlation between
Intimal/Media Thickness and Atherosclerosis: A point of view from
Pathology Journal of AHA 2009; 177-81.
13. Gray Weale AC, Graham JC, Burnett JR: Carotid Artery Atheroma:
Comparison of Preoperative B-Mode Ultrasound Appearance with
14. Golemati Spyretta, Tegos TJ. Echogenicity of B-Mode Sonographic
Image of the Carotid Artery. J Ultrasound Med.2003;23:659-69
15. Liu X, Zhu R, Li Q, He Z. Association of MMP-9 gene polymorphism
and ischemic stroke: Evidence from a case-control study to a meta-
analysis. Int J Clin Exp Med. 2016;9(10):18844-18852.
16. Rossel A, Aznar AO, Sabin JA, Cadenas IF, Ribo M, Molina CA, et
al. Increased Brain Expression of Matrix Metalloproteinase-9 after
Ischemic Stroke and Hemorrhagic Human Stroke. Neurovascular
Research Laboratory, Barcelona Spain. 2006
17. Miao Y, Liao JK. Potential Serum Biomarkers in The
Pathophysiological Processes of Stroke. NIH Public Access. Expert
Rev Neurother. 2014: 14(2): p.173-185
18. Abdelnaseer MM, Elfauomy NM, Esmail E, Kamal MM, Elsawy EH.
Matrix Metalloproteinase-9 and Recovery of Acute Ischemic Stroke.
Journal of Stroke and Cerebrovascular Disease. 2016

29
19. Kurzepa J, Golab P, Czerska S, Bielewicz J. The Significance of
MMP-2 and MMP-9 in The Ischemic Stroke. International Journal of
Neuroscience. 2014: p.1-10
20. Zhong C, Yang J, Xu T, Peng Y, Wang A, Peng H, et al. Serum
Matrix Metalloproteinase-9 Levels and Prognosis of Acute Ischemic
Stroke. American Academy of Neurology. 2017
21. Abdelnaseer M, Elfauomy N, Hassan E, Kamal MM, Hamdy A,
Elsawy E. Serum Matrix Metalloproteinase-9 in Acute Ischemic
Stroke and Its Relation to Stroke Severity. Egypt J Neurol Psychiat
Neurosurg. 2017; 52: p.274-278
22. Chaturvedi M, Kaczmarek L. MMP-9 : A Therapeutic Strategy in
Ischemic Stroke. Mol Neurobiol. 2014; 49: 563-573
23. Maas MB, Furie KL. Molecular Biomarkers in Stroke Diagnosis and
Prognosis. NIH Public Access. Biomark Med. 2009; 3(4): p.363-383
24. Zhao JH, Xu YM, Xing HX, Su LL, Tao SB, Tian XJ, et al.
Associations Between Matrix Metalloproteinase Gene Polymorphisms
and The Development of Cerebral Infarction. Genetic and Molecular
Research. 2015; 14(4): 19418-19424
25. Castellanos M, Leira R, Serena J, Pumar JM, Lizasoain I, Castillo J, et
al. Plasma Metalloproteinase-9 Concentration Predicts Hemorrhagic
Transformation in Acute Ischemic Stroke. American Heart
Association. 2003; 34: p.40-46
26. Barbieri A, Giuliani E, Carone C, Pederzoli F, Mascheroni G, Greco
G, et al. Clinical Severity od Ischemic Stroke and Neural Damage
Biomarkers in The Acute Setting : the STROke MArkers (STROMA)
Study. Edizioni Minerva Medica. 2013; p.750-757
27. Fernandez MR, Bellolio MF, Stead LG. Matrix Metalloproteinase-9 as
A Marker for Acute Ischemic Stroke : Asystematic Review. Journal of
Stroke and Cerebrovascular Disease. 2011; p.47-54
28. Beton O, Arslan S, Acar B, Ozbilum N, Berkan O. Association
Between MMP-3 and MMP-9 Polymorphisms and Coronary Artery
Disease. Biomedical Reports. 2016; 5:709-714

30
29. Chhabra N. Endothelial Dysfunction – A Predictor of Atherosclerosis.
Department of Biochemistry Medical College, Mauritius. Internet
Journal of Medical Update. 2009
30. Galley HF, Webster NR. Physiology of The Endothelium. British
Journal of Anaesthesia. 2004; 93: p.105-13
31. Berman JW, Kamizi M, & Ma H. Development of The
Atherosclerotic Plaque. Cardivascular Plaque Rupture, 1st.Ed. Albert
Einstein College of Medicine, Bronx, New York. 2002; p.1-50
32. Kumar V, Mitchell R, Abbas AK, Fausto N. Robbins Basic Pathology,
8th Ed. Elsevier Health Sciences, New York. 2007; p.339-379
33. Singh RB, Mengi SA, Xu YJ, Arneja AS, Dhalla NS. Pathogenesis of
Atherosclerosis : A Multifactorial Process. Institue of Cardiovascular
Sciences, St Boniface General Hospital Research Centre. Exp Clin
Cardiol, Spring. 2002; 7(1): p.40-53
34. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, McConnell JP, Lennon RJ,
Kornman KS. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and
Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2005; 353(1): p.46-57
35. Crowe SM, Westhorpe CLV, Mukhamedova N, Jaworowsky A,
Sviridov D, Bukrinsky M. The Macrophage : The Intersection
Between HIV Infection and Atherosclerosis. Journal of Leukocyte
Biology. 2010; 87: p.589-95
36. Packard RRS, Libby P. Inflammation in Atherosclerosis : From
Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction.
Clinical Chemistry. 2008; 54(1): p.24-38
37. Johnson JL, Newby AC. Role Of Metalloproteinases in Vulnerable
Plaque. In : Waksman R, Serruys PW, & Schaar J. The Vulnerable
Plaque. Informa Healthcare 2nd Ed, Washington. 2007; p.53-66
38. Muller JE, Moreno PR, & Cheruvu PK. Definition and Terminology
of The Vulnerable Plaque. In : Waksman R, Serruys PW, & Schaar J.
The Vulnerable Plaque. Informa Healthcare, 2nd Ed, . Washington.
2007; p.3-12

31
39. Bentzon JF, Otsuka F, Virmani R, Flk E. Mechanisms of Plaque
Formation and Rupture. Circulation Research Compendium on Acute
Coronary Syndrome. 2014; 114: p.1852-1866
40. Rottenberger Z, Kolev K. Matrix Metalloproteinases at Key Junctions
in The Pathomechanism of Stroke. Central European Journal of
Biology. 2011; 6(4): p.471-485
41. Newby AC. Dual Role of Matrix Metalloproteinases (Matrixins) in
Intimal Thickening and Atherosclerotic Plaque Rupture. Physiol Rev.
2005; 85: p.1-31
42. Krizkova S, Zitka O, Masarik M, Adam V, Stiborova M, Eckschlager
T, et al. Clinical Importance of Matrix Metalloproteinase. Bratisl Lek
Listy. 2011; 112: p.435-440
43. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and Function of Matrix
Metalloproteinase and TIMPs. Cardiovascular Research. Elsevier.
2006; 69: p.562-573
44. Jones CB, Sane DC, Herrington DM. Matrix Metalloproteinases: A
Review of Their Structure and Role in Acute Coronary Syndrome.
Cardiovascular Research. 2003; 59: p.812-823
45. Xu Z, Zhao S, Zhou H, Ye H, Li J. Atorvastatin Lowers Plasma
Matrix Metalloproteinase-9 in Patients With Acute Coronary
Syndrome. Clinical Chemistry. 2004; 4: p.750-753
46. Apple FS, Wu AHB, Mair J, Ravkilde J, Panteghini M, Tate J. Future
Biomarkers for Detection of Ischemia and Risk Stratification in Acute
Coronary Syndrome. Clinical Chemistry. 2005; 51: p.1-15
47. Garvin P, Nilsson L, Carstensen J, Jonasson L, Kristenson M.
Circulating Matrix Metalloproteinase-9 Is Associated with
Cardiovascular Risk Factors in a Middle-Aged Normal Population.
Plos ONE. 2008; 3: p.1-7
48. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N.
Efficacy and Safety of More Intensive Lowering of LDL cholesterol: a
Meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised
trials. Lancet. 2010; 376(9753): p.1670-81

32
49. Paramo JA, Orbe J, Rodriguez JA. Role of Matrix Metalloproteinases
in Atherosclerosis : Pathophysiologic and Therapeutic Implications.
Atherosclerosis research, Division of Cardiovascular
Pathophysiology, School of Medicine, University of Navarra
Pamplona, Spain
50. Avellan NL, Sorsa T, Tervahartiala T, Mantyla P, Forster C,
Kemppainen P. Painful Tooth Stimulation Elevates Matrix
Metalloproteinase-8 Leves Locally in Human Gingival. Journal of
Dental Research. 2005; 84(4): p.335-339
51. Charoenrat PO, Rhys-Evans PH, Eccles SA. Expression of Matrix
Metalloproteinases and Their Inhibitors Correlates with Invasion and
Metastasis in Squamous Cell Carcinoma of The Head and Neck. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg. 2001; 127: p.813-820
52. Amalinei C, Caruntu ID, Balan RA. Biology of Metalloproteinases.
Romania Journal of Morphology and Embryology. 2007; 48(4):
p.323-334
53. Ahmed MM, Mohammed SH. Matrix Metalloproteinases 2 and 9 in
situ mRNA Expression in Colorectal Tumors from Iraqi Patients.
Indian J Pathol Microbiol. 2011; 54: p.7-14
54. Velasco G, Pendas AM, Fueyo A, Knauper V, Murphy G, Otin CL.
Cloning and Characterization of Human MMP-23, a New Matrix
Metalloproteinase Predominantly Expressed in Reproductive Tissues
and Lacking Conserved Domains in Other Family Members. The
Journal of Biological Chemistry. 1999; 274(8): p.4670-4676
55. Ikeda U, Shimada K. Matrix Metalloproteinase and Coronary Artery
Disease. Clin Cardiol. 2003; 26: p.55-59
56. Thompson MM, Squire IB. Matrix Metalloproteinase-9 Expression
after Myocardial Infarction : Physiological or Pathological?
Cardiovascular Research. 2002; 54: p.495-498
57. Virmani R, Burke A, Farb A, Kolodgie FD, Finn AV, Gold HK.
Pathology of The Vulnerable Palque. In : Waksman, R., Serruys,

33
 P.W., & Schaar, J. The Vulnarable Plaque. Informa
Healthcare.2nd.Ed, Washington. 2007; p.13-52
58. Spagnoli LG, Bonanno E, Sangiorgi G, Mauriello A. Role of
Inflamation in A Atherosclerosis. J Nucl Med. 2007; 48: p.1800-1815
59. Rohde EP, Lee RT. Role Of Mechanical Stress in Plaque Rupture :
Mechanical and Biological Interactions. In : Brown DL. Cardivascular
Plaque Rupture 1st Ed. Marcel Dekker Inc, New York. 2002; p.147-
166
60. Ferreti G, Baccheti T, Banach M, Simental-Mendia LE, Sahebkar A.
Impact of Statin Therapy on Plasma MMP-3, MMP-9 dan TIMP
Concentrations : A Systemic Review and Meta-Analysis of
Randomized Placebo Controlled Trials. Angiology. 2017; p.1-3
61. Lee CZ, Yao JS, Huang Y, Zhai W, Liu W, Guglielmo BJ, et al. Dose-
Response Effect of Tetracyclines on Cerebral Matrix
Metalloproteinase-9 After Vascular Endothelial Growth Factor
Hyperstimulation. Journal of Blood Flow and Metabolisme. 2006;
p.1157-1164
62. Yang SF, Hsieh YS, Lue KH, Chu SC, Chang IC, Lu KH. Effects of
Nonsteroidal Anti-Inflamatory Drugs on the Expression of Urokinase
Plasminogen Activator and Inhibitor and Gelatinases in the Early
Osteoarthritic Knee of Humans. Clinical Biochemistry. 2008; p.109-
116
63. Syggelos SA, Giannopoulou E, Gouvoussis PA, Andonopoulos AP,
Aletras AJ, Panagiotopoulos E. In Vitro Effects of Non-Steroidal Anti
Inflamatory Drugs on Cytokine, Prostanoid and Matrix
Metalloproteinase Production by Interface Membranes from Loose
Hip or Knee Endoprostheses. Osteoarthritis Research Society
International. 2007; 15: p.531-542
64. Pulido-Olmo H, Prieto FG, Llamas GA, Barderas MG, Vivanco F,
Aranguez I, et al. Role of Matrix Metalloproteinase-9 in Chronic
Kidney Disease : A New Biomarker of Resistant Albuminuria.
Clinical Science. 2016; 130: p.525-538

34
65. Wagner DR, Delagardelle C, Ernens I, Rouy D, Vaillant M, Beissel J.
Matrix Metalloproteinas-9 is A Marker of Heart Failure After Acute
Myocardial Infarction. Journal of Cardiac Failure. 2016
66. Duarte S, Baber J, Fujii T, Coito AJ. Matrix Metalloproteinases in
Liver Injury, Repair and Fibrosis. Mtrix Biol. 2015; 0: p.147-156
67. Mehner C, Hockla A, Miller E, Ran S, Radisky DC, Radisky ES.
Tumor Cell-Produced Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) Drives
Malignant Progression and Metastasis of Basal Like Triple Negative
Breast Cancer. Oncotarget. 2014
68. Chen SZ, Yao HQ, Zhu SZ, Li QY. Guo GH, Yu J. Expression Levels
of Matrix Metalloproteinase-9 in Human Gastric Carcinoma.
Oncology Letters. 2015; 9: p.915-919
69. Busti C, Falcinelli E, Momi S, Gresele P. Matrix Metalloproteinases
and Peripheral Arterial Disease. Intern Emerg Med. 2010; 5: p.89
70. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR,Connor JJ, Culebras A, et
al. An Updated Definition of Stroke for the 21st Century A Statement for
Healthcare Professionals From the American Heart Association/American
Stroke Association. Stroke. 2013; 44: p.2064-2089
71. Caplan LR. Stroke. New York: Demos Medical Publishing; 2006
72. Price CJS, Menon DK, Peter AM, Ballinger JM, Barber RW, Balan KK, et
al. Cerebral Neutrophil Recruitment, Histology, and Outcome in Acute
Ischemic Stroke. Stroke. 2004; 35: p.1659-1664
73. Di Napoli M, Papa F, Bocola V. C – Reactive Protein in Ischemic Stroke An
Independent Prognostic Factor. Stroke. 2001; 32: p.917 – 24
74. Idicula TT, Brogger J, Naess H, Waje-Andreassen U, Thomassen L.
Admission C-Reactive Protein After Acute Ischemic Stroke is Associated
with Stroke Severity and Mortality: the 'Bergen Stroke Study'. BMC Neurol.
2009; 28: p.1-9
75. Del Zoppo ZD, Hallenbeck JM. Advances in the Vascular Pathophysiology
of Ischemic Stroke. Thrombosis Research.2000; 98 : p.V73–V81
76. Neumar RW. Molecular Mechanism of Ischemic Neuronal Injury. Ann
Emerg Med. 2000; 36: p.483-506

35
77. Buck BH, Liebeskind DS, Saver JL, Bang OY, Yun SW, Starkman S, et al.
Early Neutrophilia Associated with Volume of Ischemic Tissues in Acute
Stroke. Stroke. 2008; 39: p.355–60
78. Vexler ZS, Tang XN, Yenari MA. Inflammation in Adult and Neonatal
Stroke. Clinical Neuroscience Research.2006; 6: p.293–313
79. Wang Q, Tang XN, Yenari MA. The Inflammatory Response in Stroke.
Journal of Neuroimmunology. 2007; 184: p.53–68
80. Kim JY, Kim N, Yenari MA. Mechanisms and Potential Therapeutic
Applications of Microglial Activation after Brain Injury. CNS Neuroscience
& Therapeutics. 2014; p.1–11
81. Small DL, Morley P, Buchan AM. Biology of Ischemic Cerebral Cell Death.
Progress in Cardiovascular Diseases. 1999; 42(3): p.185-207
82. Jickling GC, Sharp FR. Biomarker Panels in Ischemic Stroke. NIH
Public Access. 2015; 46(3): 915-920
83. Turner RJ, Sharp FR. Implications of MMP-9 for Blood Brain Barrier
Disruption and Hemorrhagic Transformation Following Ischemic
Stroke. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2016
84. Corso G, Bottachi E, Tosi P, Ciligiana L, Lia C, Morosini MV, et al.
Outcome Predictor in First-Ever Ischemic Stroke Patients : A
Population-Based Study. Hindawi Publishing Corporation. 2014
85. Chauduri JR, Mridula KR. High sensitivity CRP level in acute ischemic
stroke. Iran J Neurol.2013; 12(3): p.92-97
86. Nedeltchev K, Renz N, Karameshev A, Haefel Ta, Brekenfeld C, Meier N,
et al. Predictors of early mortality after acute ischaemic stroke. Swiss Med
Wkly. 2010; 140 (18 ): p.254 – 259
87. Salter K, Campbell N, Richardson M, Mehta S, Jutai J, Zettler L, Moses
M, et al. Outcome Measures in Stroke Rehabilitation. Evidence-Based
Review of Stroke Rehabilitation. 2013; p.1-144
88. Abdul-Rahim AH, Fulton RL. National Institutes of Health Stroke Scale
Item Profiles as Predictor of Patient Outcome: External Validation on
Independent Trial Data. Stroke. 2015; 46: p.395-400
89. Jo B, France BC, Germany EE, Denmark AF. Guidelines on diabetes ,
pre-diabetes , and cardiovascular diseases : executive summary. Eur
Hear J. 2017;28(October):88-136. doi:10.1093/eurheartj/ehl260

36
90. Indonesia S, Penge- K, Tipe DM, Diabe I. Kata Pengantar. Konsensus
Pengendali dan Pencegah Diabetes Mellit Tipe2 di Indones 2011.
2011;17(nov).
91. Ogroscino GIL. Prospective Study of Type 1 and Type 2 Diabetes and
Risk of Stroke Subtypes The Nurses ’ Health Study. Heal Serv
Epidemiol Depatrment Harvard Med Univ. 2007;30(24):2-7.
doi:10.2337/dc06-2363.Abbreviations.
92. Lee EJ, Kim HJ, Bae JM, et al. Relevance of Common Carotid Intima-
Media Thickness and Carotid Plaque as Risk Factors for Ischemic
Stroke in Patients with Type 2 Diabetes. Am J Neuroradiol 28916 –19
_ May 2007. 2007;28(May):916-919.
93. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP.
Dyslipidemia as a Risk Factor for Ischemic Stroke. Curr Top Med
Chem. 2009;9(14):1291-1297.
94. Catapano AL, Chairperson EAS, Ireland IG, et al. ESC / EAS
Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for
the management of dyslipidaemias of the European Society of
Cardiology ( ESC ) and the European. 2017;(October):1769-1818.
doi:10.1093/eurheartj/ehr158.
95. Members F, Mancia G, Fagard R, Germany RES, Anton P, Uk PS.
2013 ESH / ESC Guidelines for the management of arterial
hypertension TheT ask Force for the management of arterial
hypertension of the European Society of Hypertension ( ESH ) and of
the European Society of Cardiology ( ESC ). Eur J Hypertens.
2013;Volume 31(Number 7 _ July 2013):1281–1357.
doi:10.1093/eurheartj/eht151.
96. Germany HG, Ireland IG, Verschuren WMM, et al. European
Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (
version 2012 ) The Fifth Joint Task Force of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J. 2012;33(October):1635-1701.
doi:10.1093/eurheartj/ehs092.

37
97. Olin BR, Pharm D. Hypertension : The Silent Killer : Updated JNC-8
Guideline Recommendations. Alabama Pharm Assoc. 2018;12(June 1,
2015).
98. Jensen MK, Chiuve SE, Rimm EB, et al. Obesity , Behavioral
Lifestyle Factors , and Risk of Acute Coronary Events. Stroke AHA
Journals. 2008;117(Circulation):3062.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.759951.
99. Pavan K. Cheruvu, MSC,* Aloke V. Finn, MD,† Craig Gardner,
PHD,‡ Jay Caplan B, James Goldstein, MD,§ Gregg W. Stone, MD,_
Renu Virmani, MD,¶ James E. Muller M. Frequency and Distribution
of Thin-Cap Fibroatheroma and Ruptured Plaques in Human Coronary
Arteries. J Am Coll Cardiol. 2007;Vol. 50(Coronary Artery
Disease):Vol. 50, No. 10-17.
100. Jegelevicius D, Lukosevicius. An Ultrasonic Meassurement of Human
Carotid Artery Wall Intima Media Thickness. ISSN 2002, 1392-21
101. Jian Yang, Cheng Yunhui. Novel Model of Inflamatory Neointima
Formation Reveal a Potential Role of Myeloperoxidase in Neointimal
Hyperplasie. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 291: H 3087-H
3093
102. Kerwin WS. Correlation of Carotid Artery Pathology and Morphology
in Imaging. Imaging of Carotid Artery Stenosis. Springer Verlag
Wien, NY. Karolinska Institude, Stockholm, Sweden. 2007; Ch 1.2 :
19-30
103. Maarifat NN. Ketebalan Kompleks Intima Media Arteri Karotis pada
Kelompok Khusus Usia 20-30 tahun di RSUPN-CM. 2005; 34-5
104. Hoogeveen RC, Morrison A, Boerwinkle E, Miles JS, Rhodes CE,
Sharret AR, et al. Plasma MCP-1 Level and Risk for Peripheral
Arterial Disease and Incident Coronary Heart Disease, Atherosclerosis
Risk in Communities Study. Atherosclerosis, 2005; 183 : 301-307
105. Potter K, Reed CJ, Green DJ. Ultrasound Setting Significantly Alter
Lumen and Wall Thickness Measurement. Cardiovascular Ultraound.
2008; 6;6

38
106. Arteroscler Thromb Vasc Bol. 2004; 24: 1492-97
107. American Society of Echocardiography Carotid Intima Media
Thickness Task Force Endorsed by The Society for Vascular
Medicine. JASE. 2008; 93-108
108. Adams HP, Mark JA, Deepak LB, Lawrence B, Anthony F, Robert
LG, et al. Guidelines for The Early Management of Adults with
Ischemic Stroke, a guideline from AHA/ASA Stroke Council. Stroke
2007; 38(5) : 1655-711
109. Dyker AG, Weir CJ, Lees KR. Influence of Cholesterol on Survival
After Stroke : Retrospective Study. BMJ.1997; 314:1584-1588
110. Fuentes B, Martinez-Sanchez P, Diez Tejedor E. Lipid Lowering
Drugs in Ischemic Stroke Prevention and Their Influence on Acute
Stroke Outcome. Cerebrovasc Dis. 2009; 2:126-33

39