PAPER

OSTEOGENESIS IMPERFEKTA
Kepaniteraan Klinik Senior Bagian Ilmu Bedah Orthopaedic Royal Prima Medan

Disusun Oleh :
Prayitna Susanti
13330701014

Prayitna Susanti
133307010014

Pembimbing :
DR. dr. Adrian Khu, Sp.OT, FICS

KEPANITRAAN KLINIK SENIOR ILMU BEDAH ORTHOPAEDIC

UNIVERSITAS PRIMA INDONESIA
RS ROYAL PRIMA MEDAN
2018
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis haturkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas

berkat dan rahmat-Nya, penulis dapat menyelesaikan refarat tepat pada waktunya.

Refarat berjudul “Osteogenesis Imperfecta” ini di susun untuk menambah wawasan,

melengkapi tugas serta merupakan salah satu syarat untuk dapat mengikuti ujian akhir

Kepanitraan Klinik Departemen Ilmu Bedah Orthopedic Di Rumah Sakit Umum Royal

Prima Medan.

Penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar – besarnya kepada dokter

pembimbing Departemen Ilmu Bedah Orthopedic Di Rumah Sakit Umum Royal Prima
Medan yaitu DR.dr. Adrian Khu, Sp.OT, FICS, yang telah membimbing penulis
selama kepanitraan klinik ini dalam penyusunan refarat ini serta teman – teman yang
turut membantu dan memberikan semangat serta dukungan selama kepanitraan klinik ini
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan di dalam penulisan
refarat ini. Oleh karena itu penulis menerima masukan guna menyempurnakan refarat ini.
Akhir kata, penulis berharap semoga refarat ini dapat bermanfaat dan menambah
wawasan pembaca. Terima kasih.

Medan, juli
2018

Penulis
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR .................................................................................... i

DAFTAR ISI................................................................................................... ii
BAB 1 PENDAHULUAN .............................................................................. 1
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .................................................................... 6
2.1. Definisi Osteogenesis Imperfecta ........................................................... 6
2.2. Epidemiologi Osteogenesis Imperfecta .................................................. 7
2.3. Klasifikasi Osteogenesis Imperfecta ...................................................... 7
2.4. Etiologi Osteogenesis Imperfecta ........................................................... 8
2.5. Manifestasi Klinis Osteogenesis Imperfecta .......................................... 9
2.6. Patogenesis Osteogenesis Imperfecta ..................................................... 19
2.7. Diagnosis Osteogenesis Imperfecta ........................................................ 25
2.8. Diagnosis Banding Osteogenesis Imperfecta ......................................... 28
2.9. Penatalaksanaan Osteogenesis Imperfecta ............................................. 29
2.10 Prognosis Osteogenesis Imperfekta ........................................................ 31
BAB 3 RANGKUMAN .................................................................................. 32
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 33
 BAB I

PENDAHULUAN

1. 1 Penyakit Keturunan

Kelainan dan penyakit genetik adalah penyimpangan dari sifat umum atau sifat rata –

rata manusia, serta merupakan penyakit yang muncul karena tidak berfungsinya faktor –

faktor genetik yang mengatur struktur dan fungsi fisiologi tubuh manusia.1

Kelainan bawaan (kelainan kongenital) adalah suatu kelainan pada struktur, fungsi

maupun metabolisme tubuh yang ditemukan pada bayi ketika dia dilahirkan. Sekitar 3-4%

bayi baru lahir memiliki kelainan bawaan yang berat. Beberapa kelainan baru ditemukan

pada saat anak mulai tumbuh, yaitu sekitar 7,5% terdiagnosis ketika anak berusia 5 tahun,

tetapi kebanyakan bersifat ringan. Semakin tua usia seorang wanita ketika hamil terutama

diatas 35 tahun maka semakin besar kemungkinan terjadinya kelainan kromosom pada janin

yang dikandungnya.1

Seluruh informasi yang diperlukan untuk perkembangan langsung dari organisme

manusia diperoleh dari fusi antar telur dan benih yang dikode sebagai genom. Pola dasar

genetik adalah sebagai kesatuan fungsional dari gen yang merupakan sintesis langsung

fungsional dari gen yang merupakan sintesis langsung dari 100.000 molekul protein yang

berbeda pada tiap individu. Meskipun tiap sel tubuh manusia mempunyai genom yang

lengkap namun ekspresinya hanya merupakan sebagian saja dari sifat fungsi gen tersebut.

Sintesis yang selektif hanya merupakan bagian dari protein total yang membentuk struktur

khusus. Semua reaksi kimia dalam sel termasuk didalamnya pembentukan membran dan

organel sel merupakan bagian dari protein spesifik yang berada dalam sel.1

Suatu penyakit atau kelainan dikatakan menurun melalui autosom dominan apabila

kelainan atau penyakit tersebut timbul meskipun hanya terdapat satu gen yang cacat dari
salah satu orang tuanya. Sebagai perbandingan penyakit autosom resesif akan muncul saat

seorang individu memiliki dua kopi gen mutan.1

Penyembuhan luka, kerentanan terhadap infeksi, risiko kanker yang diinduksi

lingkungan, berbagai anemia dan gangguan metabolik juga efek samping obat-obatan, semua

terjadi dengan dengan sejumlah komponen genetik. Setiap sel tubuh dikendalikan oleh

kemampuan genetik dan pengaruh lingkungan serta kesempatannya. Lebih dari 65.000 lokus

gen spesifik dari 30.000 sampai 60.000 gen yang mungkin ada pada genom manusia telah

diidentifikasi. Malfungsi pada salah satu gen ini secara teoritis mengakibatkan perkembangan

penyakit. Kondisi-kondisi genetik merupakan penyebab tersering penyakit akut dan kronis,

onset penyakit dapat terjadi pada janin, bayi, anak atau dewasa.1

1. 2 Penurunan Sifat / Hereditas

Mendel menyebutkan bahan keturunan ini merupakan faktor penentu. Tetapi kini

faktor penentu itu lebih dikenal dengan istilah gen. Dengan diketemukannya kromosom oleh

Wilhelm Roux (1883) maka ia berpendapat bahwa kromosom adalah pembawa faktor

keturunan. Pendapat ini diperkuat oleh eksperimen T. Boveri dan W. S. Sutton (1902) yang

membuktikan bahwa gen adalah bagian dari kromosom. Teori ini dikenal sebagai teori

kromosom. Kemudian diketahui bahwa gen diwariskan dari orang tua kepada keturunannya

lewat gamet.3

Alel merupakan bentuk alternatif lain dari suatu gen. Ada gen yang yang hanya

memiliki 1 alel tetapi ada pula gen yang memiliki beberapa alel seperti gen golongan darah

dan gen HLA. Homozigot adalah istilah untuk suatu organisme yang memiliki sepasang alel

yang sama sedangkan heterozigot digunakan bila suatu organisme memiliki sepasang alel

yang berbeda. Genotip merupakan sebutan untuk struktur genetik sedang fenotip merupakan

sebutan untuk bentuk luar suatu organisme yang merupakan manifestasi dari genotipnya. Alel
dominan merupakan alel yang diekspresikan baik dalam keadaan homozigot maupun

heterozigot sehingga menutupi ekspresi alel resesif sedangkan alel resesif merupakan alel

yang hanya diekspresikan dalam keadaan homozigot.1

Pada makhluk tingkat tinggi, sel somatis (sel tubuh kecuali sel kelamin) mengandung

satu stel kromosom yang diterimanya dari kedua induk/orang tua. Kromosom-kromosom

yang berasal dari induk betina bentuknya serupa dengan yang berasal dari induk jantan. Maka

sepasang kromosom itu disebut kromosom homolog. Karena itu jumlah kromosom dalam sel

tubuh dinamakan diploid (2n). Sel kelamin (gamet) hanya mengandung separuh dari jumlah

kromosom yang terdapat di dalam sel somatis, karena itu jumlah kromosom dalam gamet

dinamakan haploid (n). Satu stel kromosom haploid dari suatu spesies dinamakan genom.

Jumlah kromosom yang dimiliki berbagai macam makhluk tidak sama seperti manusia 46,

marmot 64, kucing 38, anjing 78,sapi 60, kera 48, lalat rumah 12, ayam 78, padi 24, jagung

20 dan ercis 14. Tetapi jumlah kromosom yang dimiliki tiap makhluk pada umumnya tidak

berubah selama hidupnya.3

Kromosom dibedakan atas autosom (kromosom tubuh) dan kromosom kelamin

(kromosom seks). Kecuali beberapa hewan tertentu, maka kebanyakan makhluk memiliki

sepasang kromosom kelamin dan sisanya merupakan autosom. Lalat buah (Drosophila

melanogastar) yang sering digunakan untuk penyelidikan genetika mempunyai 8 kromosom,

terdiri dari 6 autosom dan 2 kromosom kelamin. Manusia memiliki 46 kromosom kelamin,

terdiri dari 44 autosom dan 2 kromosom kelamin.3

Kromosom ini tersusun atas nukleoprotein yaitu persenyawaan antara asam nukleat

(asam organik yang banyak terdapat di dalam ini sel) dan protein seperti histon dan/atau

protamin. Yang membawa keterangan genetik hanyalah asam nukleat saja.3

Suatu pita molekul ADN terdiri dari tiga persenyawaan kimia yaitu asam pospat, gula

deoksiribosa dan basa nitrogen. Tulang punggung asam pospat – deoksiribosa dan basa
nitrogen selalu sama untuk berbagai segmen dari molekul ADN. Tetapi basa nitrogennya

berbeda-beda. Berhubung dengan itu informasi genetik tergantung dari urutan basa nitrogen

yang menyusun segmen molekul ADN itu.3

Yang diketahui sampai sekarang dikenal 20 macam asam amino. Yang menjadi

masalah dari kode genetik itu ialah bagaimanakah empat basa nitrogen itu dapat

diterjemahkan ke 20 macam asam amino yang menjadi bahan dasar untuk protein. Satu

kelompok nukleotida yang memperinci suatu asam amino dinamakan kodon. Kemungkinan

kode genetik yang paling sederhana ialah kode singlet, di mana sebuah nukleotida memberi

kode untuk sebuah asam amino .3

Berdasarkan sifat alelnya maka kelainan dan penyakit genetik dapat digolongkan

sebagai berikut :

1. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel dominan autosomal

2. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel resesif autosomal

3. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan alel tertaut dengan kromosom seks /

kelamin

4. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan oleh pengaruh aberasi kromosom2

Ada tiga mekanisme pewarisan dasar untuk keadaan gen tunggal. Tiga metode

pewarisan manusia adalah dominan, resesif, dan terkait-sex atau terkait-X. Kecuali untuk

gen pada kromosom X dan Y laki-laki, semua gen pada individu diploid normal diduplikasi.

Jika satu kopi gen (satu alel), ketika muncul mempunyai pengaruh yang dapat di deteksi,

keadaan ini dikatakan dominan. Jika pengaruh alel tidak tampak ketika hanya ada satu alel,

tetapi tampak jika ada dua alel yang identik secara fungsional, keadaan ini disebut resesif.

Jika satu individu mempunyai dua alel yang identik, individu tersebut dikatakan homozigot

untuk gen tersebut. Jika seseorang mempunyai dua alel yang berbeda, orang tersebut
heterizigot untuk gen yang bersangkutan. Pengaruh keadaan resesif hanya terlihat pada

orang-orang homozigot, sedangkan pengaruh keadaan dominan terlihat pada individu

heterozigot. Seseorang yang heterozigot karena alel resesifnya tersembunyi digambarkan

sebagai karier.2

Pada pewarisan gen dominan pada autosom, keabnormalan selalu tampak pada tiap

generasi. Setiap anak yang terinfeksi penyakit dari orang tua yang terinfeksi memiliki

peluang 50% untuk menurunkan penyakit tersebut.1

Gen lethal atau gen kematian adalah gen yang dalam keadaan homozigotik dapat

menyebabkan kematian individu yang memilikinya. Ada gen letal yang bersifat dominan ada

pula yang bersifat resesif.3

Pola pewarisan autosom dominan adalah:

- Alel diekspresikan secara fenotip dalam keadaan homozigot dan heterozigot

- Frekuensi penderita sama antara pria dan wanita

- Diturunkan melalui pria dan wanita

- Penderita selalu mempunyai salah satu orang tua yang menderita penyakit tersebut

- Penyilangan resiprokal memberikan hasil yang sama.1

Pola pewarisan autosom resesif

- Penderita umumnya dilahirkan oleh orang tua yang normal (carrier)

- Insidensi meningkat pada perkawinan antar saudara

- Mengenai pria maupun wanita

- Setelah kelahiran anak yang terkena penyakit, kemungkinan anak berikutnya terkena

penyakit tersebut adalah 25%.1

 BAB II

OSTEOGENESIS IMPERFEKTA

2. 1 Definisi

Displasia skeletal menunjukkan adanya keterlibatan epifisis, metafisis, atau diafisis

menyeluruh yang biasanya disertai dengan perawakan pendek yang tidak proporsional

sebelum dan/atau sesudah lahir. Sedangkan orang pendek yang proporsional menderita kerdil

(nanisme) atau jika sangat pendek disebut midget. Kecuali untuk beberapa fenokopi yang

diakibatkan oleh obat-obatan (misal, warfarin) atau defisiensi vitamin (misal, vitamin K),

semua displasia skleton tampak mempunyai dasar genetik. 4,5

Beberapa displasia skeletal dapat didiagnosis pada awal masa prenatal dengan

ultrasonografi, pemeriksaan biokimia, dan tekhnik molekuler. Hampir sebagian anak yang

dilahirkan dengan displasia skletal dapat bertahan hidup dan mempunyai angka harapan

hidup normal. Masalah medis dan sosial memerlukan perhatian khusus untuk menghindari

efek merugikan.4,5

OI disebabkan mutasi dominan COL 1AI atau COL 1A2 gen yang di kode dari tipe 1

kolagen. Penderita OI mempunyai sedikit kolagen dibandingkan orang normal serta

kualitasnya berkurang daripada orang normal. Kurang dari 10% kasus OI disebabkan mutasi

gen-gen resesif dalam kolagen pathway. OI adalah penyakit heterogen dengan spektrum luas

klinis disertai keanekaragaman genetik. Fenotip klinis adalah konsekuensi dari

keanekaragaman genetik dan faktor non genomik. Keragaman genetik termasuk berbagai

bentuk dari mutasi yang berbeda dalam gen untuk tipe I kolagen, tetapi tidak terbatas pada

mutasi untuk gen ini. Konsekuensi dari abnormal formasi tulang mengakibatkan massa tulang

yang rendah dan meningkatkan resiko dari fraktur. 6,7

 Sejak abad 17 OI sudah dikenal dengan osteomalasia kongenital. Istilah osteogenesis

imperfekta diperkenalkan pada akhir abad ke 19. Kelainan ini memiliki subklasifikasi

kongenital dengan manifestasi ringan atau berat yang dapat muncul pada remaja muda. OI

adalah kelainan genetik dengan manifestasi tulang yang rapuh dengan gambaran hallmark

yaitu tulang yang mudah patah. OI mempengaruhi sifat dan massa tulang. Pasien dengan OI

dapat memiliki sklera biru, dentinogenesis imperfekta, kulit yang sangat lemah dan dan sendi

yang sangat mudah bergerak. Tulang yang saling tumpang tindih pada sutura tengkorak,

tinggi badan yang pendek dan kelainan pada tulang. Pada beberapa orang berat badan,

pendengaran, kulit, pembuluh darah, otot, dan tendon dapat dipengaruhi sampai keadaan

lethal pada periode perinatal. Yang membedakan osteomalasia dengan OI yaitu tidak

memiliki gangguan serum kalsium dan vitamin D dalam tingkat metabolitnya.6,7

Osteopenia (insufisiensi tulang) adalah tanda-tanda rontgenografi dari beberapa

gangguan yang diwariskan atau didapat pada masa anak, osteopenia ini merupakan akibat

dari penurunan produksi atau peningkatan pemecahan tulang atau keduanya. Osteoporosis

(sindroma klinis akibat dari osteopenia) ditandai oleh kerentanan terhadap fraktur dan

terutama terhadap fraktur vertebra. Setidak-tidaknya empat sindroma genetik yang

menimbulkan variasi pada osteogenesis imperfekta. Aktivitas alkali fosfatase serum normal

atau meningkat pada semua bentuk.5

Dalam dekade belakangan ini OI didefinisikan sebagai tipe I kollagenopathy (Byers

dan Steiner, 1992; Prockop et al.,1993). Ini berarti kebanyakan OI timbul dari mutasi pada

salah satu dari dua gen dari tipe I kolagen. Yang menjadi pertanyaan kenapa mutasi yang

berbeda disebabkan oleh gen tidak dapat menimbulkan fenotip klinis yang sama. Oleh sebab

itu definisi OI harus merupakan satu kesatuan klinis. Dalam perkembangan genetik

mendatang mungkin dapat dihasilkan subdivisi lebih lanjut dari klasifikasi penyakit ini. 7
2. 2 Insidensi

Penderita OI diperkirakan 25.000 sampai 50.000 orang di Amerika Serikat. Di

Amerika Serikat diperkirakan OI terjadi 1 dalam 12.000 sampai 15.000 kelahiran. OI terjadi

dengan frekuensi yang sama antara laki-laki dan perempuan dan dapat menyilang dari ras dan

kelompok etnis.6

Akurasi data insidensi dan prevalensi tidak ada yang akurat. Tapi dilaporkan 1 dari

10.000 sampai 1 per 20.000 kelahiran.8

2. 3 Klasifikasi

Sejak 1979 OI diklasifikasikan menurut jenis sesuai dengan skema yang disusun oleh

David Silence, MD. Sistem ini didasarkan pada pewarisan sifat, gambaran klinik, dan

gambaran radiologi. Deskripsi OI memberikan informasi kepada dokter dan keluarga tentang

prognosis seseorang. Yang perlu diingat bahwa tingkat keparahan OI sangat berbeda secara

signifikan diantara orang yang memiliki tipe yang sama. Dan pada kenyataannya OI

merupakan satu kesatuan dari keparahan penyakit, walaupun tidak mudah menggolongkan OI

ke dalam satu kategori klinik. Klasifikasi OI terus mengalami perkembangan. Dan klasifikasi

OI terbaru adalah sebagai berikut: 6,7

Tabel I. Klasifikasi dari OI7

2. 4 Etiologi

OI adalah kelainan yang diwariskan karena mutasi gen COL1A1 atau COL1A2 pada

rantai kode alpha1 dan alpha2 dari tipe 1 kolagen yang diproduksi oleh osteoblas.10

Sebagian besar orang dengan OI memiliki mutasi dari satu atau dua gen COL1A1

atau COL1A2 yang kemudian dikodekan ke tipe I kolagen. Lebih dari 800 mutasi telah

ditemukan dalam gen COL1A1 yang terletak pada kromosom 17 dan gen COL1A2 yang

terletak pada kromosom 7. Mutasi pada gen tersebut dapat menyebabkan terjadinya

abnormalitas produksi kolagen dan juga menyebabkan penurunan pembentukan kolagen

normal. Berbagai derajat OI disebabkan karena manifestasi kedua faktor tersebut. OI yang

ringan terutama disebabkan karena terjadinya penurunan produksi kolagen yang normal,

sedangkan OI yang berat disebabkan oleh produksi kolagen yang abnormal. Abnormalitas

tersebut bisa secara dominan diturunkan atau sebagai hasil dari mutasi yang sporadis.6

Defek pada kolagen menghasilkan defek pada produksi osteoid dan menghasilkan

kalsifikasi langsung dalam kartilago dengan defisiensi berat dari ossifikasi. Abnormal tulang
pendek diperlihatkan dalam korteks yang tersusun dari anyaman primitif tulang, kelebihan

fibrosis dan susunan kalus pada tempat fraktur.9

Mutasi-mutasi ini bersifat khusus, contoh spesifik untuk sebuah keluarga atau untuk

seorang individu ketika mereka terjadi de novo.12

2. 5 Manifestasi Klinik

Gambaran klinik umum dari OI disertai dengan fraktur dengan sklera yang makin

gelap dari normal, dengan warna biru atau abu-abu. Sklera berwarna biru frekuensinya dapat

dilihat dari 50% kasus. Sklera biru dapat terjadi pada anak-anak diatas 18 bulan. Sklera

makin menguat warnanya pada umur lebih dari 2 tahun dan memerlukan evaluasi lebih lanjut

untuk OI.6

Destinogenesis imperfekta (dentin opalesens) merupakan karakteristik dengan gigi

menghitam dan mudah patah. Gigi ini mempunyai akar pendek dan sambungan korona

radikuler yang mengkerut. Hal ini diperlihatkan kira-kira 50% pada penderita OI, bahkan

sebagian memberikan bentuk yang berat. Kelainan gigi biasanya diperlihatkan pada gigi yang

pertama tumbuh. 5,6

Kelainan bentuk tulang dada yaitu pectus karinatum atau pectus excavatum. Tulang

panjang yang membengkok, kompresi vertebra, spinal yang membengkok, skoliosis, kifosis

ringan dan kelainan bentuk tulang kepala.6

Osteopenia dapat diperlihatkan dengan X-ray atau dengan tes densitas tulang. Lingkar

kepala dapat lebih besar dari rata-rata atau besar kepala diperlihatkan dari besar relatif

dengan badan yang kecil. Fontanel dapat tertutup lebih lambat dari biasanya. Penyusupan

tulang dapat diperlihatkan dari rata-rata 60% tulang kepala dari penderita OI.6

Bentuk fasial segitiga merupakan bentuk yang sangat berat. Pendengaran dapat

berkurang di usia remaja dan jarang terjadi lebih cepat. Badan tidak proporsional dengan
panjang lengan dan/atau kaki tidak proporsional secara keseluruhan. Tinggi badan lebih

pendek dibandingkan dengan anak-anak yang lain. Batang tubuh pada anak-anak dapat lebih

pendek dibandingkan dengan lengannya dan kedua kaki sehingga dapat terjadi kompresi

vertebra. Pada anak-anak dapat terjadi tulang dada seperti tong (barrel chest).6

Pada bayi baru lahir dapat terjadi ketidak sesuaian antara berat badan dan umur. Pada

anak-anak yang lebih tua dapat terjadi kelebihan berat badan daripada ukurannya.6

Kulit terasa lunak dan mudah memar. Sendi dapat goyang dan tidak stabil dengan

kaki yang rata. Banyak anak-anak dengan OI mempunyai penurunan otot menjadi kurus yang

kemudian terjadi kelemahan otot. Sensitif terhadap panas dan dingin dengan peningkatan

keringat yang dapat terjadi pada semua orang dengan OI.6

Perkembangan motorik mungkin tertunda karena patah tulang dan/atau hipotonia.

Keterlambatan perkembangan ini termasuk perawatan defisit terhadap diri sendiri,

keterlambatan bergerak dan kesulitan bergerak karena menggunakan kursi roda. Tidak

dijumpai retardasi mental. Sekitar 5% dari OI terjadi pembentukan kalus yang mana

biasanya diikuti fraktur.6

Gambar I. Manifestasi OI
Manifestasi OI berdasarkan tipenya adalah sebagai berikut :

Tipe I

Osteogenesis ini ditandai oleh osteoporosis dan kerapuhan tulang berlebihan, sklera

khas berwarna biru dan tuli konduktif pada remaja dan dewasa. Pewarisan bersifat autosom

dominan. Penelitian mengenai kolagen yang disintesis oleh fibroblast biakan kulit

menunjukkan adanya pengurangan sintesis prokolagen tipe I. Terdapat penggantian residu

selain glisin pada tiga untai heliks ß (I).5

Varietas osteogenesis imperfekta yang paling lazim ini mempunyai insidens sekitar 1/30.000

kelahiran hidup. Tipe I OI adalah bentuk paling ringan dari OI bahkan dapat menjadi normal.
5

Dentinogenesis imperfekta ditemukan. Dentinogenesis imperfekta membedakan

subkelompok penderita dengan OI tipe I dari subkelompok dengan gigi normal.5

Sekitar 10% bayi yang terkena mengalami fraktur pada saat lahir. Jumlah fraktur pada

neonatus menggambarkan banyaknya deformitas dan derajat kecacatan. Penderita lain

mengalami fraktur pertamanya sesudah umur 1 tahun.5

Biasanya perawakan anak normal atau sedikit lebih pendek dibandingkan dengan

anggota keluarga yang tidak menderita OI. Deformitas tungkai pada OI tipe I terutama terjadi

akibat fraktur. Dapat terjadi pembengkokan terutama pada tungkai bawah. Dapat terjadi genu

valgum dan kaki rata dengan metatarsus varus. Sekitar 20% orang dewasa yang terkena

menderita kifoskoliosis progresif berat. Kifosis lazim dijumpai pada orang dewasa yang

lebih tua dan jarang ditemukan pada anak. Biasanya ada kelemahan yang berat pada

ligamentum, terutama pada sendi tangan, kaki, dan lutut tetapi tanda ini kurang nyata pada

orang dewasa. 5,6

 Pemeriksaan rontgenografi OI tipe I menunjukkan osteopenia menyeluruh, yang

membuktikan adanya fraktur sebelumnya, disertai pembentukan kalus normal pada tempat

fraktur yang baru. Deformitas biasanya akibat angulasi pada tempat fraktur sebelumnya. 5

OI tipe I adalah tipe yang paling ringan dan paling umum. Diperkirakan berkisar 50%

dari total populasi. Dislokasi bahu dan siku dapat terjadi dengan frekuensi lebih sering pada

anak penderita OI daripada anak yang sehat. Beberapa anak memiliki tanda-tanda yang jelas

dari OI atau fraktur. Beberapa yang lain mengalami fraktur tulang panjang, fraktur kompresi

dari vertebra, dan rasa nyeri yang kronis. Selang waktu antara fraktur dapat sangat bervariasi.

Setelah pertumbuhan selesai insiden fraktur berkurang.6

OI tipe I lebih dominan diwariskan. Hal ini dapat diwariskan dari orang tua yang

menderita atau dalam keluarga yang sebelumnya tidak menderita.5

Tipe II

Dijumpai defek biokimia yang khas pada rantai α1(I) kolagen tipe I yang mempunyai

pengaruh umum mereduksi sintesis kolagen tipe I yang merupakan kolagen utama pada

tulang. Hal ini merupakan mutasi yang mengarah pada penggantian asam amino seperti

sistein atau arginin untuk glisin dengan gangguan pembentukan tripel heliks.5

Sindrom mematikan ini ditandai dengan panjang badan pendek. Pewarisan autosom

resesif terjadi pada sebagian kecil kasus dengan sebagian besar keadaan menggambarkan

mutasi autosom dominan. Keadaan ini mengenai sekitar 1 bayi dalam 60.000 kelahiran ibu.5

Sekitar 50% lahir mati dan sisanya meninggal segera sesudah lahir karena insufisiensi

pernafasan akibat kerangka toraks yang kurang sempurna sehingga paru-paru tidak

mengembang. Sklera biasanya berwarna biru gelap atau abu-abu. Memiliki berat lahir yang

rendah. Tengkorak melunak dan terdapat banyak tulang yang dapat diraba. Wajah dapat

menunjukkan tonjolan hidung dan tampak hipotelorisme, tungkai sangat pendek, bengkok
dan berubah bentuk. Paha lebar dan terfiksasi tegak lurus pada batang tubuh. Kaki sering

berada dalam posisi kaki katak. Kulit tipis dan rapuh dan dapat robek selama persalinan.

Makrocephali mungkin ada sedangkan mikrocephali jarang ada.5,6

Tipe II OI adalah bentuk yang paling berat dari penyakit yang dapat mengakibatkan

kematian pada periode perinatal dan biasanya penderita tidak dapat bertahan lebih dari

beberapa hari. Pada intrauteri penderita menunjukkan banyaknya tulang rusuk dan tulang

panjang yang patah dan menunjukkan deformitas tulang yang parah. Pada histologi tulang

memperlihatkan penurunan dari ketebalan tulang kortikal dan trabekular tulang.7

Gambaran radiologis dengan ciri khas dengan tidak adanya atau pembatasan

mineralisasi kalvaria, badan vertebra yang rata, sangat pendek, femur yang luas, tulang rusuk

yang pendek, dan adanya malformasi tulang panjang. Patah tulang intrauterin akan tanpak

jelas pada tengkorak, tulang panjang dan tulang belakang menunjukkan fraktur iga dan

gambaran tulang panjang mengkerut seperti akordion terutama femur. Dijumpai adanya

osteopenia difus pada wajah dan tengkorak.5,6

Tipe III

Pemeriksaan gen kolagen dan biokimia protein menunjukkan rantai α2(I) kolagen tipe

I tidak dapat bergabung menjadi heliks normal dan tulang mengandung α1 (I) trimer. Tipe ini

memiliki karakteristik struktur yang tidak sempurna pada tipe I kolagen. Hal ini disebabkan

tidak adanya kualitas tipe I kolagen yang diperlihatkan dan menurunnya jumlah dari matriks

tulang.5,6

Sklera mungkin biru pada saat lahir dan semakin tua menjadi kurang biru.

Dentinogenesis imperfekta umumnya dijumpai. Pewarisannya secara autosom resesif dengan

variabilitas klinis menunjukkan heterogenitas genetik.5,7

 Amat sedikit penderita dengan OI tipe III yang mencapai kehidupan dewasa tapi

biasanya dapat bertahan hidup pada periode perinatal. Bayi biasanya mempunyai berat badan

dan panjang badan lahir yang normal kemudian terjadi progesifitas deformitas tulang yang

parah dan sering dijumpai deformitas tungkai bawah sehingga sering harus menggunakan

kursi roda seumur hidupnya. Fraktur terdapat pada kebanyakan kasus pada saat lahir dan

sering terjadi selama masa anak. Kifoskoliosis berkembang selama masa anak dan memburuk

pada masa remaja. Deformitas tengkorak berat dengan penggembungan temporal turut

memberi gambaran segitiga kepala. Perawakan akhir yang amat pendek. Gangguan

pendengaran tidak dilaporkan. Sebagian besar penderita meninggal karena komplikasi kardio

respirasi pada masa bayi dan masa anak.5,6,7

Dapat terjadi fraktur multipel pada tulang panjang dan fraktur tulang iga pada waktu

lahir. Fraktur pada tulang panjang, tekanan otot pada tulang lunak dan gangguan pada

lempeng pertumbuhan mengakibatkan tulang belakang yang bengkok dan kelainan progresif

pada anak-anak. Biasanya memiliki tinggi badan yang pendek, pada orang dewasa tingginya

biasanya 3 kaki, 6 inci atau 102 sentimeter. kompresi fraktur dari vertebra, skoliosis dan

kelainan pada tulang dada. Terjadi perubah struktur dari lempeng pertumbuhan yang

memberikan gambaran seperti popcorn pada metaphisis dan epiphisis. Kepala sering lebih

besar daripada badan. Bentuk wajah segitiga dengan adanya pertumbuhan yang berlebihan

pada kepala dan perlambatan pertumbuhan dari tulang wajah.6

Rontgenografi skleton pada OI tipe III menunjukkan osteopenia menyeluruh dengan

fraktur multipel tanpa tulang iga yang tertekan atau pengkerutan tulang panjang seperti yang

ditemukan pada OI tipe II. Osteopenia tampak progresif dengan plastispondili dan vertebra

codfish. Tengkorak menunjukkan osteopenia dan banyak tulang tambahan.5

Tipe IV
 Sindrom ini ditandai dengan osteoporosis yang mengarah pada kerapuhan tulang.

Pewarisan adalah autosom dominan dengan sklera dapat kebiruan saat lahir tetapi kemudian

dapat menjadi kurang biru. Gangguan pendengaran jarang terjadi. Dentinogenesis imperfekta

telah diamati pada beberapa keluarga dan menunjukkan heterogenitas dalam kelompok ini.

OI tipe ini menyerupai OI tipe III tingkat keparahannya. 5,6

Kejadian terjadinya fraktur bervariasi mulai lahir sampai kehidupan dewasa. Dan

terjadinya deformitas tulang panjang serta tulang belakang bervariasi. Pembengkokan pada

tungkai bawah pada saat lahir mungkin merupakan satu-satunya tanda sindrom ini.

Deformitas progresif tulang panjang dan tulang belakang telah dilaporkan tanpa disertai

terjadinya fraktur. Pada beberapa penderita semakin tua semakin berkurang

pembengkokannya. Seperti dengan OI tipe I, penderita OI tipe IV menunjukkan perbaikan

spontan pada pubertas walaupun bisa terjadi fraktur pada masa remaja dan dewasa.

Kebanyakan penderita mempunyai perawakan pendek. Secara rontgenografi adanya

osteopenia secara menyeluruh. Fraktur multiple dapat ditemukan pada saat lahir dan terjadi

selama hidupnya. Tetapi jika dibandingkan dengan bayi dengan varietas osteogenesis

imperfekta resesif, penderita ini memperlihatkan lebih sedikit osteopenia dan fraktur. Ada

berbagai titik mutasi dan delesi kecil dalam rantai α2(I) dan jarangnya titik mutasi pada rantai

α1(I). Tipe ini memiliki karakteristik dengan struktur yang tidak sempurna pada tipe I

kolagen. Dengan kuantitas tipe I kolagen yang tidak ada, di perlihatkan dengan menurunnya

jumlah matriks tulang.5,6

Tipe IV OI secara klinis merupakan kelompok yang paling beragam dalam klasifikasi

Sillence dan mencakup semua penderita yang tidak masuk dalam kriteria tipe I-III OI.

Fenotip dapat bervariasi mulai dari yang berat sampai yang ringan. Mulai yang sangat parah

pada penderita dengan fraktur waktu lahir sampai penderita dengan deformitas tulang dan
memiliki tubuh yang relatif pendek. Fenotip yang bervariasi dalam kelompok ini disebabkan

kemungkinan besar karena adanya heterogenitas genetik.7

Terjadi pemendekan tulang humerus dan femur dan umumnya terjadi fraktur pada

tulang panjang, kompresi vertebra, skoliosis dan juga dapat dijumpai kelemahan pada

ligament. Pada anak-anak tidak akan terjadi fraktur sampai anak-anak tersebut sering

bergerak. Penderita OI tipe IV menderita gangguan pertumbuhan yang sedang sampai yang

berat, hal ini membedakan dengan penderita OI tipe I. Tulang panjang biasanya

membengkok, tetapi tingkat keparahannya lebih rendah daripada tipe III. 6

Tipe V

Tipe V OI diperlihatkan dengan adanya deformitas sedang serta memperlihatkan

kerapuhan tulang sedang sampai berat (Glorieux et al, 2000). Tidak dijumpai sklera biru dan

dentinogenesis imperfekta. Karakteristik pasien diperlihatkan dengan tiga ciri khas yaitu:

pembentukkan kalus hypertrophy di tempat fraktur dan dapat terjadi secara spontan,

kalsifikasi pada membran interosseous yang berada diantara tulang lengan bawah, dan pada

sinar X adanya radio opaque metaphyseal yang berdekatan dengan lempeng pertumbuhan.

Pada pemeriksaan histologi terlihat lamellar yang tidak teratur yang mengatur tulang, yang

berhubungan dengan pengaturan lamellar yang normal. 6,7

Kalsifikasi pada membran interosseous terjadi diantara radius dan ulna yang

membatasi rotasi lengan bawah dan dapat terjadi dislokasi dari caput radius. Perempuan

dengan OI tipe V pada kehamilan dapat diantisipasi dengan melihat adanya kalus

hypertrophy pada tulang ilium. OI tipe V diwariskan secara dominan dan sekitar 5 % kasus

menderita sedang sampai berat.6

Tipe VI
 OI tipe VI jarang terjadi. Tipe VI OI memperlihatkan deformitas tulang yang sedang

sampai berat (Glorieux et al., 2002) dan tidak dijumpai sklera biru dan dentinogenesis

imperfekta. Gambaran yang khas pada pemeriksaan histologi adanya sisik ikan seperti

lamella tulang dan osteoid yang berlebihan. Meskipun akumulasi osteoid menunjukkan

cacatnya mineralisasi seperti pada osteomalasia, tetapi tidak dijumpainya kelainan kalsium,

phosphat, parathyroid hormon atau metabolisme vitamin D, dan pertumbuhan lempeng

mineralisasi yang normal.7

Bentuk yang sedang sampai berat sama dalam bentuk yang ditampilkan dengan OI

tipe IV, yang membedakan adanya defek karakteristik mineralisasi pada biopsi tulang. Cara

pewarisan mungkin secara resesif tetapi belum dapat diindentifikasi secara pasti.6

Tipe VII

Tipe VII juga memperlihatkan deformitas tulang yang sedang sampai dengan berat

dan kerapuhan tulang. Jarang dijumpai sklera biru dan dentinogenesis imperfekta. Gambaran

khas yaitu pemendekan rhizomelik pada humerus dan femur (Ward et al., 2002).7

Beberapa kasus dengan OI tipe VII menyerupai OI tipe IV dalam banyak aspek yang

diperlihatkan dan gejala yang sama. Kasus lain yang menyerupai OI tipe II, kecuali bayi

dengan sklera putih, kepala kecil dan muka yang bulat.6

Umumnya humerus dan femur pendek dengan tinggi badan yang pendek. Dijumpai

Coxa vara. OI tipe VII diwariskan secara resesif dari mutasi gen CRTAP. Parsial (10 persen)

ekspresi dari CRTAP menunjukkan dysplasia tulang yang berat.6

Type VIII

OI tipe VIII sama dengan OI tipe II atau III dalam penampilan dan gejala kecuali

untuk sklera putih. OI tipe VIII memiliki karakteristik gangguan pertumbuhan yang berat dan

perbedaan mineralisasi dari tulang. Hal ini disebabkan tidak adanya atau defisiensi yang berat

dari aktivitas prolyl 3-hydroxylase dan kemudian terjadi mutasi dalam gen LEPRE1.6

2. 6 Patogenesis15

Kolagen adalah kelompok protein alami yang komponennya terutama terdiri jaringan

konektif, dan sekitar 25-35% protein dari keseluruhan tubuh. Kolagen bentuk fibril yang

memanjang yang banyak ditemukan pada jaringan fibrous seperti tendon, ligamen, kulit dan

juga banyak terdapat pada kornea, kartilago, tulang, pembuluh darah dan usus. Fibroblas

adalah bentuk umum yang merupakan hasil dari kolagen. Dalam jaringan otot merupakan

komponen utama dari endomysium.13

Kolagen dalam bentuk triple heliks, secara umum terdiri dari dua rantai yang identik

(α1) dan rantai tambahan yang berbeda sedikit komposisi kimianya dengan (α2). Komposisi

asam amino dari kolagen tidak teratur untuk protein, yang memperlihatkan terdiri dari

hydroxyproline. Bentuk yang umum dari rangkaian asam amino dari kolagen adalah Glycine-
Proline-X dan Glycine-X-Hydroxyproline, yang mana X adalah asam amino dan yang lain

adalah glycine, proline atau hydroxyproline. Rata-rata komposisi asam amino diambil dari

kulit ikan dan binatang.13

Terjadinya gangguan sintesis kolagen tipe I, yang merupakan suatu predominan

dalam matriks ekstraseluler jaringan lunak. Pada tulang defek pada matriks ekstraseluler ini

dapat menyebabkan osteoporosis, yang dapat meningkatkan tendensi terjadinya fraktur.

Selain pada tulang kolagen tipe I ini merupakan konstituen mayor dari dentin, sklera,

ligamen-ligamen, pembuluh darah, serta kulit, oleh karena itu penderita OI bisa juga

mengalami abnormalitas pada organ-organ di atas. Kolagen merupakan 1-2 % dari jaringan

otot, dan diperkirakan 6% dari berat dan kekuatan otot-otot tendon. Gelatin digunakan dalam

makanan dan industri, kolagen yang bersifat irreversibel adalah hydrolyzed.13

Kolagen terjadi dalam banyak tempat dalam tubuh. Lebih dari 90% kolagen terdapat

dalam tubuh. Ada 28 tipe kolagen yang telah diidentifikasi dan dijelaskan. Ada lima tipe

umum yaitu :

 Kolagen I : kulit, tendon, ligasi pembuluh darah, organ-organ, tulang (terutama

komponen dari organik bagian dari tulang)

 Kolagen II : Kartilage (terutama komponen dari cartilage)

 Kolagen III: reticular (terutama komponen dari jaringan reticular), umumnya

ditemukan dari tipe I.

 Koagen IV: Bentuk dasar dari sel dasar membran

 Kolagen V: permukaan sel, rambut dan plasenta

Kolagen berhubungan dengan penyakit yang merupakan defek atau kekurangan

nutrisi yang berpengaruh pada biosintesis, modifikasi postranslasi, sekresi, atau proses yang

lain yang berkaitan degan produksi kolagen yang normal.13

 TIpe I-IV umumnya terkait dengan mutasi gen dari tipe I kolagen, sedangkan sampai

sekarang tidak ada tipe I kolagen gen mutasi yang terdeteksi di tipe V-VII OI. Dalam kasus

tipe VII OI sudah didapati dari keluarga penderita yaitu kelainan pada kromosom 3p22-24.1

(Labuda et al., 2002). Lokus ini berada pada kromosom yang berbeda dari tipe I gen kolagen,

dan sampai saat ini tidak ada gen yang diidentifikasi di tempat ini. 7

Karena besarnya jumlah dari exons dalam tipe I gen kolagen, teknik penyaringan

telah digunakan untuk mengidentifikasi daerah mana gen bermutasi serta untuk

memperlihatkan dan meminimalkan nukleotida sequencing yang diperlukan (Nollau dan

Wagener, 1977; Prosser, 1993). Dalam pelbagai teknik penyaringan mutasi yang berbeda

tekhnik ini telah dipergunakan, termasuk ketidak sesuaian pembelahan kimia (CCM)

(Bateman et al., 1993) dan konfirmasi sensitif gel elektroforesis (CSGE) (Ganguly et al.,

1993; korkko et al., 1998). Yang paling banyak digunakan tekhnik CSGE, karena mudah,

kecepatan aplikasi dan murah. Dibandingkan dengan tekhnik penyaringan lain. Akan tetapi

dapat terjadi hasil negatif palsu. Hal ini terutama disebabkan oleh ketidakmampuan kondisi

elektroforesis tunggal untuk memfasilitasi dan menjaga perubahan konfirmasi di semua

heteroduplexes. Sementara penggunaan beberapa analisis dapat mengatasi masalah ini,

mungkin lebih cepat untuk urutan semua bagian dari gen pada individu-individu yang negatif

pada pemeriksaan awal. Pada teknik penyaringan terbaru dengan menggunakan perubahan

kromatografi cair (DPHLC), mungkin dapat mendeteksi semua mutasi, tetapi membutuhkan

dana yang tinggi untuk membeli peralatan yang dibutuhkan. CSGE masih digunakan untuk

penyaring semua pasien OI untuk tipe I kolagen gen mutasi di rumah sakit. 7
Tabel II . Gen Mutasi Gabungan Dengan OI7

Tipe COL 1 Mutasi Karakteristik

I Ada Sering tidak ada atau perubahan COL1A1

II Ada Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2

III Ada Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2

IV Ada Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2

V Tidak Ada

VI Tidak Ada

VII Tidak Ada Resesif, kromosom 3p22-24.1

Sejumlah mutasi yang berbeda telah dijelaskan dalam dua tipe I kolagen (COL1A1

dan COL1A2) dan di tabulasi dalam database mutasi kolagen manusia

(http://www.le.ac.uk/genetics/collagen) (Dalgleish, 1997). Mutasi dapat melibatkan single

nukleotida subsitusi atau insersi basa dan delesi, dengan kehilangan mutasi mengubah sebuah

kodon glisin di ekson pusat dari pengkodean gen protein ditujukan untuk membentuk kolagen

karakteristik tripel heliks yang paling umum. Penggantian baik residu guanine (G) dalam

glisin kodon (CGN) secara teoritis dapat menghasilkan penggantian delapan asam amino

(serine, cysteine, alanine, valine, asam aspartic, asam glutamic, arginine dan tryptophan).

Semua kemungkinan telah dijelaskan dan semua mengakibatkan fenotip OI, meskipun

frekuensi yang terjadi akibat mutasi yang berbeda terjadi sangat bervariasi, dengan

penggantian serine yang paling umum dan penggantian tryptophan yang sangat langka.7
 Mutasi yang lain termasuk tidak adanya subsitusi dalam arginin atau glutamine

kodon, kehilangan mutasi dalam carboxy propeptida, mengubah dan dalam insersi /

penghapusan dalam coding yang berurutan, dan penghapusan dalam urutan coding, dan

berbagai mutasi intron yang mempengaruhi splicing. Dua gambaran dari mutasi intron adalah

ketidak adaannya. Yang pertama, tidak ada COL1A2 gen atau COL1A2 mutasi

mempengaruhi ekson mengkode amino propeptida molekul I kolagen molekul (exons 1-6)

yang merupakan gabungan dengan OI, dan kedua tidak adanya subsitusi dan perubahan

mutasi gen COL1A2.7

Penelitian pada 101 pasien yang dirawat di rumah sakit yang menderita tipe I mutasi

kolagen mengungkapkan bahwa 74 memiliki mutasi yang diakibatkan subsitusi glycine.

Termasuk 49 dari 55 pasien dengan mutasi pada gen COL1A2. Sisa 6 orang dengan COL1A2

mutasi dan memiliki splicing mutasi atau penghapusan / sisipan. Untuk COL1A1 mutasi,

hanya 25 dari 54 pasien yang terjadi subsitusi glycine. Ini alasan rendahnya insidensi dengan

tidak adanya atau perubahan mutasi.7

Banyak peneliti telah berusaha untuk mengkorelasikan tiga heliks tipe mutasi glysin

dengan lokasi yang dihubungkan dengan keparahan fenotip (Byers dan Steiner, 1992). Sangat

sulit untuk membuktikan adanya hubungan antara jenis dan posisi mutasi dalam heliks untuk

fenotipnya. Meskipun beberapa hal memiliki kecendrungan yang jelas. Seperti peningkatan

keparahan fenotip dengan amino untuk orientasi terminal carboxy, dengan subsitusi

bermuatan asam amino yang besar, dan dengan COL1A1 dibandingkan dengan COL1A2

mutasi. Ada sejumlah alasan untuk menjelaskan variasi ini. Pertama, heliks kolagen tripel

strukturnya tidak seragam dan memperlihatkan perbedaan daerah dalam stabilitas dan

kemampuan untuk mengakomodasi mutasi. Hal ini mengakibatkan penyajian model regional

untuk keparahan OI, tapi nilai penuh dari model seperti itu menunggu banyak identifikasi

mutasi lebih tepat untuk menentukan daerah yang berbeda. Kedua, konsekuensi intrasellular
dari mutasi tidak konstan, pesan mutan berbeda atau protein dapat menunjukkan berbagai

tingkat stabilitas terhadap katabolisme. Ini dapat mempengaruhi proporsi kolagen mutan yang

disekresikan oleh osteoblas dan juga mempengaruhi sintesis produk gen lainnya. Akhirnya

mutasi gen tidak terjadi dalam isolasi, tetapi dalam latar belakang faktor lain yang dapat

mempengaruhi kekuatan tulang. Faktor-faktor ini mungkin karena genetik, nutrisi atau variasi

lingkungan diantara individu yang berbeda, dan mungkin fakta bahwa beberapa mutasi yang

biasanya terlihat dapat dikaitkan dengan beberapa fenotip.7

OI yang diwariskan secara resesif merupakan hasil dari mutasi dalam dua gen akibat

kolagen modifikasi posttranslasi Cartilage-associated protein gen (CRTAP), Prolyl 3-

hydroxylase 1 gen (LEPRE1).6

Pewarisan OI secara resesif mengakibatkan penderita meninggal, keparahan penyakit.

Tidak ada bukti yang memperlihatkan bentuk ringan pada OI yang resesif. Bentuk OI yang

resesif mungkin kurang dari 10% dari kasus OI.6

Orang tua dari anak dengan OI tipe resesif memiliki kemungkinan 25% memiliki anak

yang menderita OI. Saudara kandung yang tidak menderita memiliki kemungkinan 2 sampai

3 kali kemungkinan karier dari gen resesif.6

2. 7 Diagnosis

Diagnosis ditegakkan berdasarkan adanya bukti klinis. Sangat sulit untuk membuat

diagnosis klinis dari bentuk yang ringan mulai masa infant sampai masa anak-anak. 6,16

Diagnosis harus diikuti beberapa langkah berikut:

 Riwayat kesehatan, riwayat keluarga dan pemeriksaan fisik termasuk kehamilan dan

informasi anak yang dilahirkan.

 Pemeriksaan USG
  Osteogenesis imperfekta adalah salah satu dysplasia tulang yang sering dideteksi

sejak prenatal dengan USG. Kebanyakan kasus meliputi tipe II. Ditemukan angulasi

dan pembungkukan dari tulang-tulang panjang, adanya deformitas dan fraktur,

pemendekan dari tulang-tulang panjang, serta fraktur iga multiple. 6,16

 Pemeriksaan Radiologi

 Segera lakukan pemeriksaan radiologi segera setelah lahir

 osteopenia, fraktur, kompresi vertebra, dan tulang yang bertindih dari sutura pada

tulang kepala. Tulang tumpah tindih, adanya bagian-bagian tulang yang terpisah pada

tengkorak, hal ini dapat dijumpai kira-kira 60% dari penderita OI. Dapat juga terjadi

pada infant dengan kelainan yang berat.

 Pada tipe I OI, gambaran berupa tipisnya tulang-tulang panjang dengan korteks yang

tipis. Tidak dapat diobservasi adanya deformitas pada tulang-tulang panjang.

Beberapa tulang wormian dapat ditemukan.

 Pada kasus yang sangat berat seperti tipe II OI, terdapat gambaran tulang rusuk yang

rapuh dan seperti manik-manik, tulang yang lebar, dan beberapa fraktur disertai

dengan adanya deformitas pada tulang panjang. Platyspondylia juga dapat ditemukan.

 Pada kasus sedang dan berat seperti tipe III dan IV OI, didapatkan gambaran kistik

pada metafisis atau gambaran menyerupai pop corn pada kartilago pertumbuhan.

Tulang yang normal atau melebar ditemukan sejak dini dengan tulang yang tipis

ditemukan kemudian. Fraktur dapat menyebabkan deformitas pada tulang panjang.

Fraktur iga yang lama dapat ditemukan. Fraktur vertebra juga sering ditemukan pada

tipe ini.6,16

 Pemeriksaan dengan CT Scan

 Pemeriksaan CT Scan dapat digunakan sebagai pemeriksaan lanjut untuk melihat

adanya komplikasi invaginasi basiler, untuk mengevaluasi os petrosus untuk melihat

 pelebaran telinga tengah atau otosklerosis, dan untuk mendukung tes Bone Mineral

Densitometry (BMD).6,16

 Pemeriksaan MRI

 MRI digunakan untuk mengetahui adanya komplikasi dari OI seperti invaginasi

Basiler. Walaupun CT Scan dan radigrafi spinal cervical dapat mendeteksi kelainan

ini dengan baik, tetapi MRI mempunyai keuntungan dengan mendeteksi kompresi

dari medulla spinalis. Invaginasi basiler biasanya berhubungan dengan OI tipe IV.

Kondisi lain yang dapat dilihat dengan baik oleh MRI dibanding foto radiologi polos

antara lain syringohydromelia dan hydrocephalus, terutama bila kondisi ini muncul

setelah penutupan fontanella.6,16

 Pemeriksaan laboratorium diagnostik tes meliputi:

 Kolagen molekular tes – deoxyribonucleic acid (DNA) – analisa dasar dari COL1A1

dan COL1A2 gen diambil dari darah dan saliva

 Kolagen biochemical tes – analisa dasar protein yang di kultur dari fibroblast dari

sampel kulit.

 Penelitian yang terpisah yang menggunakan biopsi kulit dari gen yang berasal dari

kartilago gabungan protein (CRTAP) dan prolyl 3 hydroxylase (LEPRE1) sebagai tes

untuk bentuk resesif dari OI.

 Pengukuran Bone Mineral Density (BMD) dimana memberikan hasil yang rendah

pada anak-anak serta pada orang dewasa dengan OI

 Diagnosa prenatal dengan chorionic villus sampling diantara 9 dan 16 minggu

kehamilan, dengan tes serum DNA, dan dengan level II ultrasound pada 15 minggu

kehamilan.6, 9,16

 Energi rangkap dua X-ray Absorptiometri (DXA). DXA adalah tes densitas mineral

tulang yang menyediakan informasi tentang kuantitas tulang bukan kualitasnya.6

 Biopsi tulang dapat dikerjakan dengan mudah, biopsi tulang ilium dapat mengidentifikasi

semua tipe OI. Biopsi tulang invasif membutuhkan general anastesi. Harus dilakukan

oleh tenaga terlatih untuk mengambil sampel dan membaca slide. Anak-anak harus berat

di atas 22 pounds atau 10 kilogram. Biopsi dapat dilakukan selama operasi ortopedi.6

Diagnosis prenatal yang pasti tidak bisa dilakukan pada semua tipe OI, tetapi

beberapa janin yang terkena OI tipe II berat dapat segera dikenali secara prenatal melalui

kombinasi ultrasonografi, rontgenografi, dan pemeriksaan biokimia.6

2. 8 Diagnosis Banding

Kondisi kesehatan yang lain yang memiliki gejala klinis yang sama dengan OI seperti

hypophosphatasia, penyakit juvenile Paget’s, rickets, idiopatik juvenile osteoporosis,

beberapa defek yang diwariskan dalam metabolisme vitamin D, penyakit Cushing’s dan

defisiensi kalsium dan malabsorpsi.6

Merupakan kondisi yang jarang, tetapi memiliki gambaran tulang yang rapuh

ditambah dengan gejala-gejala yang lain yaitu :

• Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrom:

Sindrom ini merupakan bentuk yang parah dari OI dan juga dapat mengakibatkan kebutaan.

Hasil ini dari mutasi low density lipoprotein reseptor yang berhubungan protein 5 (LRP5)

gen.

• Cole-Carpenter Syndrom:

Sindrom ini menggambarkan OI dengan craniosynostosis dan okular proptosis.

• Bruck Syndrom:
 Sindrom ini menggambarkan OI dengan kongenital tulang sendi yang kontraktur. Hasil ini

dari mutasi procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2 (PLOD2) gen yang dikode

dari spesifik tulang lysyl-hydroxylase. Pengaruh kolagen crosslinking.

• OI/Ehlers-Danlos Syndrom:

Indentifikasi yang terbaru gambaran sindrom tulang yang rapuh dan peningkatan ligamen

yang longgar. Pada anak-anak sindrom ini dapat berlangsung lebih cepat dan tulang

belakang membengkok.6

2. 9 Penatalaksanaan

Pengobatan difokuskan untuk meminimalkan fraktur, koreksi operasi dari deformitas,

meminimalkan tulang yang mudah rapuh dan meningkatkan densitas tulang, meminimalkan

sakit, memaksimalkan mobilitas dan memaksimalkan kemandirian.7

Walaupun OI tidak dapat disembuhkan tetapi masih dimungkinkan untuk

memperbaiki kualitas hidupnya. Terapi harus disesuaikan dengan masing-masing individu

dan tergantung pada derajat berat ringannya penyakit juga usia penderita.

Penatalaksanaan OI meliputi tindakan non bedah dan tindakan pembedahan.

 Terapi medikamentosa

- Terapi Bisphosphonate

Bisphosponate bukan obat untuk OI, bisphosponate hanya memperbaiki kekuatan

tulang dan meningkatkan kuantitas tulang, tetapi tidak memperbaiki kelainan gennya. Suatu

studi sistematis telah mengemukakan bahwa bisphosphonate, terutama Pamidronate

merupakan suatu terobosan untuk mengatasi OI. Terapi Pamidronate telah dibuktikan

mengatasi nyeri pada tulang, meningkatkan BMD, serta memperbesar ukuran dari vertebra.

Selain itu, dapat juga mengurangi resiko terjadinya fraktur. Preparat bisphosphonate tersedia

dalam bentuk IV maupun oral (Alendronate FosamaxR). Jadi secara medis meningkatkan
kekuatan tulang. Di dalam darah bisphosphonate berikatan dengan kristal hydroxyapatite dari

tulang dan bertindak sebagai anti resorptif agen dengan mengganggu aksi osteoklas. Dengan

begitu ia dapat mencegah hilangnya trabekular dan kortikal tulang dan mengakibatkan massa

tulang meningkat.7,14

Terapi bisphosphonate pada anak-anak tidak selalu dilihat sebagai proses yang

menguntungkan (Burr, 2002; Parfit et al., 1996; Srivastava dan Alon, 1999). Ada

kekhawatiran dengan penggunaan bisphosphonate jangka panjang pada kualitas tulang ketika

onset terus ditekan. Hal ini mungkin dapat mengganggu proses modeling tulang yang terkait

dengan fraktur penyembuhan atau osteotomy surgical. Sebagai renovasi penurunan dapat

mencegah perbaikan kerusakan mikro dari tulang. Akibatnya maka pertumbuhan berhenti dan

terjadi kepadatan mineral tulang. 7,14

Di rumah sakit telah dilakukan percobaan klinis menggunakan siklik administrasi

intravenous pamidronate untuk mengobati anak-anak dengan OI (Glorieux et al., 1998;

Plotkin et al., 2000; Rauch et all., 2002, 2003a,b; Zeitlin et all., 2003b). Pengobatan

bisphosphonate meningkatkan kepadatan mineral tulang dengan lebar tulang-tulang kortikal.

Sebagai konsekuensi menurunkan insidensi fraktur. Nyeri tulang yang kronik yang mereka

alami menurun, memungkinkan peningkatan mobilitas dan perbaikan kekuatan otot. Dan

meningkatkan pertumbuhan yang terjadi pada pasien yang pendek.

Bisphosphonate dapat juga berperan sebagai analgesik untuk mengatasi rasa nyeri

pada tulang. 7

Untuk melindungi pasien OI dari trauma dan immobilisasi berulang yang

mengakibatkan fraktur yang terjadi akibat kekurangan vitamin D dan kalsium pada anak-

anak. Dosis yang digunakan 500-1000 mg Kalsium serta 400-800 IU Vit D.

Obat-obat analgesik yang lain dapat juga digunakan sesuai dengan gejala yang

menyertai. 7
 Terapi Orthopedi

Rendahnya kualitas tulang pada pasien OI adalah hambatan yang utama untuk

meningkatkan kualitas hidup mereka, karena membatasi aktivitas fisik dan menghambat

koreksi operasi orthopedi (Cinman, 2001; Engelbert et al., 1998; Zeitilin et al., 2003a).

Pengobatan ortopedi meliputi manajemen skoliosis, rehabilitasi, terapi air dan aktivitas fisik,

adaptasi perlengkapan dan pertolongan ambulasi, manajemen berat badan. 7,14

 Anjuran

Disarankan modifikasi gaya hidup untuk mencegah kondisi yang dapat

mengakibatkan fraktur. Mempersiapkan teknik untuk berdiri, dan duduk yang dapat

melindungi tulang belakang. Mencegah aktivitas yang mengganggu tulang belakang seperti

melompat-lompat.14

Modifikasi lingkungan rumah dan sekolah untuk dapat mengakomodasi tinggi badan

yang pendek atau kelemahan dan memaksimalkan fungsi-fungsi tubuh supaya dapat mandiri.

Memelihara gaya hidup yang sehat dengan diet dan kebiasaan olahraga untuk

memaksimalkan peningkatan massa tulang, memelihara kekuatan otot dan mencegah

obesitas.14

Pengobatan yang dijumpai dan tidak efektif adalah vitamin C, sodium fluoride,

magnesium, anabolik steroids dan kalsitonin.14

Masalah perawatan yang penting dan sering muncul adalah keterlambatan

perkembangan motorik kasar, kelemahan sendi dan ligament dan ketidakstabilannya,

kelemahan otot, mencegah fraktur, dan perlunya perlindungan untuk tulang belakang. Anak-

anak dengan OI dan orang tua mereka akan membutuhkan dukungan emosional pada setiap

tahap perkembangan.6
2. 10 Prognosis

Prognosis untuk setiap individu dengan OI memiliki variasi ketergantungan yang

besar dalam jumlah dan keparahan penyakit. Kegagalan pernafasan merupakan penyebab

kematian pada penderita OI, diikuti dengan kecelakaan trauma. Orang dengan OI memiliki

masalah kesehatan sepanjang hidupnya, dan jarang memiliki kesehatan yang baik dan hidup

yang produktif. Seperti pada OI tipe II sering terjadi kematian selama periode neonatal. Dan

kelainan yang progresif OI tipe III dapat menurunkan harapan hidup karena kerentanan

terhadap infeksi pernapasan dan kompensasi kardiovaskular.6

 BAB III

RANGKUMAN

Osteogenesis imperfekta (OI) termasuk displasi skletal yang merupakan kelainan

genetik dengan manifestasi utama fraktur pada tulang.

OI disebabkan mutasi dari satu atau dua gen COL1A1 atau COL1A2 yang kemudian

dikodekan ke tipe I kolagen. Lebih dari 800 mutasi telah ditemukan dalam gen COL1A1

yang terletak pada kromosom 17 dan gen COL1A2 yang terletak pada kromosom 7. Mutasi

tersebut menyebabkan terjadinya abnormalitas produksi kolagen.

Diagnosis ditegakkan berdasarkan riwayat kesehatan, riwayat keluarga, pemeriksaan

fisik, pemeriksaan radiologi, pemeriksaan CT Scan, pemeriksaan MRI, pemeriksaan

laboratorium diagnostik tes, dan biopsi tulang. Sedangkan diagnosis prenatal yang pasti tidak

tersedia pada semua tipe OI, tetapi beberapa janin yang terkena OI dapat segera dikenali

secara prenatal melalui kombinasi ultrasonografi, pemeriksaan chorionic villus sampling

diantara 9 dan 16 minggu kehamilan dengan tes serum DNA.

Penatalaksanaan OI meliputi tindakan non bedah meliputi terapi medikamentosa yaitu

terapi Biphosphonate, vitamin D dan suplemen kalsium, analgesik. Sedangkan tindakan

pembedahan meliputi terapi orthopedi. Dan modifikasi gaya untuk mencegah kondisi yang

dapat mengakibatkan fraktur.

 DAFTAR PUSTAKA

1. Sastrawinata. Bioteknologi Molekuler Praktis dan Aplikasi Sitogenetika Dasar. PT.

Alumni, Bandung, 2008.

2. Riani S. Moeh H. Budianto AK.Genetic Disese Patterns Akondroplasia Distribution In

The Realm Of Population. 2011.

3. Suryo, Fakultas Biologi Universitas Gadjah Mada, Gadjah Mada Unversity Press,
Oktober 2005.

4. Behrman RE. Kliegman RM. Abelson HT. Nelson Esensi Pediatri Edisi 4. EGC,
Jakarta 2010. 144 - 166.

5. Nelson, WE. Behrman RE. Kliegman R. et all. Nelson Textbook of Pediatrics. EGC,
2005. 2397 - 2398.

6. Glorieux, F. ed. Guide to Osteogenesis Imperfekta For Pediatricians and Family

Practice Physicians. 2007.
7. Roughley, P. J. Raugh, F. Glorieux F.H. Osteogenesis Imperfekta – Clinical and
Molecular Diversity. Genetics Unit, Shriners Hospital for Children, Montreal, Canada.
European Cells and Materials Voll. 5. 2003 (pages 41-47).

8. Engelbert R.H. Prujis H.E. Beemer F.A. Osteogenesis imperfekta in chilhood:

treatment strategies. Arch Phys Med Rehabi 79 (1998), 1590-1594.

9. Barnes EG. Spicer DD. Embryo & Fetal Pathology Color with ultrasound corellation
Cambridge. 388 – 427.

10. Kuivaniemi H. Tromp G. and Prockop D. Mutations in Fibrilar Collagens (type I, II,
III, XI), fibril-associated collagen (type X) cause a spectrum of diseases of bone,
cartilage, and blood vessels. Human Mutat 9 (1997), pp. 300-315.

11. Coppin C. and Eeckhout Y. L’osteogenese imparfaite: des mutations aux phenotypes.
Medecine/Sciences 11 (1995), pp. 300-315.

12. Osteogenesis Imperfecta, Doctor Guillaume Chevrel, October 2002, Service de

rheumatologie et de pathologies osseuses, CHU Hopital Edouard Herriot, 5 Place
d’Arsonval, 69437 Lyon Cedex 3, France
13. WWW. Osteogenesis Imperfekta\Heliks.com

14. Chevrel Guillaume. Osteogenesis Imperfekta, Service derhumatologie et de pathologies

osseuses, France, June 2004

15. Tahir, A.M. Peran polimorfisme gen Collagen type 1 alpha 1 (COL1A1) terhadap

penurunan densitas mineral tulang vertebra lumbal, akseptor KB suntik DMPA.

Departemen Obstetri dan Ginekologi.Fakultas Kedokteran Universitas
Hasanuddin/BLU RS Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar
16. WWW: Osteogenesis imperfecta.mht