Percobaan acak Tocilizumab

di sistemik Juvenile Idiopathic Arthritis

Fabrizio De Benedetti, MD, Ph.D., Hermine I. Brunner, MD,
Nicolino Ruperto, MD, MPH, Andrew Kenwright, B.Sc.,
Stephen Wright, MD, Inmaculada Calvo, MD, Ruben Cuttica, MD,
Angelo Ravelli, MD, Rayfel Schneider, MD, Patricia Woo, MD, Ph.D.,
Carine Wouters, MD, Ricardo Xavier, MD, Lawrence Zemel, MD,
Eileen Baildam, MD, Ruben Burgos-Vargas, MD, Pavla Dolezalova, MD,
Stella M. Garay, MD, Rosa Merino, MD, Rik Joos, MD,
Alexei Grom, MD, Ph.D., Nico Wulffraat, MD, Zbigniew Zuber, MD,
Francesco Zulian, MD, Daniel Lovell, MD, MPH, dan Alberto Martini, MD,
untuk printo dan PRCSG *

ABSTRAK
LATAR BELAKANG

Sistemik juvenile idiopathic arthritis (JIA) adalah subtipe yang paling parah JIA; pilihan pengobatan
terbatas. Interleukin-6 memainkan peran patogenik dalam sistemik JIA.

METODE

Kami secara acak 112 anak, 2 sampai 17 tahun, dengan aktif sistemik JIA (durasi ≥ 6 bulan dan
tanggapan memadai untuk obat antiinflamasi nonsteroid dan glukokortikoid) ke anti-interleukin-6
tocilizumab antibodi reseptor (dengan dosis 8 mg per kilogram berat badan jika berat adalah ≥ 30 kg atau 12
mg per kilogram berat badan jika itu <30 kg) atau plasebo diberikan secara intravena setiap 2 minggu
selama 12 minggu, fase double-blind. Pasien yang memenuhi kriteria standar untuk nonresponse yang
ditawarkan open-label tocilizumab. Semua pasien bisa masuk perpanjangan open-label.
HASIL

Pada minggu ke 12, titik akhir primer (tidak adanya demam dan peningkatan 30% atau lebih pada
setidaknya tiga dari enam variabel dalam American College of Rheumatology [ACR] inti ditetapkan untuk
JIA, dengan tidak lebih dari satu variabel memburuk oleh lebih dari 30%) ditemui pada pasien lebih
signifikan dalam kelompok tocilizumab dibandingkan pada kelompok plasebo (64 dari 75 [85%] vs 9 dari
37 [24%], P <0,001). Pada minggu ke 52, 80% dari pasien yang menerima tocilizumab mengalami
perbaikan minimal 70% tanpa demam, termasuk 59% yang mengalami perbaikan 90%; di samping itu, 48%
dari pasien tidak memiliki sendi dengan arthritis aktif, dan 52% telah dihentikan glukokortikoid oral. Pada
fase double-blind, 159 efek samping, termasuk 60 infeksi (2 serius), terjadi pada kelompok tocilizumab,
dibandingkan dengan 38, termasuk 15 infeksi, pada kelompok plasebo. Dalam periode double-blind dan
penyuluhan gabungan, 39 efek samping yang serius (0,25 per pasien-tahun), termasuk 18 infeksi serius (0,11
per pasien-tahun), terjadi pada pasien yang menerima tocilizumab. Neutropenia dikembangkan pada 19
pasien (17 pasien dengan grade 3 dan 2 pasien dengan kelas 4), dan 21 memiliki tingkat aminotransferase
yang lebih dari 2,5 kali batas atas dari kisaran normal.

KESIMPULAN

Tocilizumab adalah manjur dalam berat, persisten sistemik JIA. Efek samping yang umum dan
termasuk infeksi, neutropenia, dan peningkatan kadar aminotransferase. (Didanai oleh Hoffmann-La Roche,
nomor ClinicalTrials.gov, NCT00642460.)

Sistemik juvenile idiopathic arthritis (JIA) ditandai dengan arthritis kronis, manifestasi sistemik
(spiking demam, ruam, hepatosplenomegali, limfadenopati, dan serositis), dan penanda inflamasi substansial
meningkat. Ini adalah subtipe yang paling parah JIA; sekitar setengah pasien mengalami kursus unremit-ting
dari polyarthritis kronis (dengan atau tanpa fitur sistemik persisten). Kerusakan sendi substansial dan cacat
sering berkembang pada pasien ini. Pengobatan tetap menantang karena kemanjuran terbatas methotrexate
dan tumor necrosis factor penghambat dan karena toksisitas utama glukokortikoid dosis tinggi. Khasiat dari
interleukin-1 inhibitor anakinra telah dilaporkan dalam subset dari pasien.

Dalam sistemik JIA, tingkat nyata peningkatan interleukin-6 dalam serum dan sinovium terkait
dengan banyak klinis dan laboratorium features.Tocilizumab (Actemra, Hoffmann-La Roche) adalah
manusiawi, antihuman interleukin-6-reseptor antibodi monoklonal yang menghalangi larut dan membran-
terikat reseptor. Sebuah penelitian sebelumnya dengan desain penarikan menunjukkan bahwa tocilizumab
pada dosis 8 mg per kilogram berat badan, diberikan setiap 2 minggu, meningkatkan fitur klinis dan
laboratorium sistemik JIA.

Ini fase 3 percobaan dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan tocilizumab pada anak
dengan sistemik JIA. Anak-anak diobati dengan rejimen dosis didasarkan pada berat badan dan berasal dari
pemodelan dan simulasi (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).
Kami menyajikan data efikasi dan keamanan dari acak,, fase plasebo-terkontrol double-blind persidangan
dan dari ekstensi open-label berikutnya mencapai minimal 1 tahun pengobatan dengan tocilizumab.

METODE

STUDI DESAIN
Penelitian ini 5 tahun yang sedang berlangsung ini dilakukan di 43 pusat - anggota Ujian Paediatric
Rheumatology International Organisation17 (printo) dan Pediatric Rheumatology Collaborative Study
Group (PRCSG) - dan memiliki dua bagian: secara acak, double-blind, placebo-controlled , paralel, dua
kelompok, fase 12-minggu dan singlegroup a, ekstensi open-label (sampai 5 tahun). The review institusional
atau komite etik independen di setiap pusat menyetujui penelitian ini. Par Ent atau wali diberikan informed
consent tertulis, dan pasien diberikan persetujuan tertulis diinformasikan, sesuai dengan kebutuhan nasional.
 Pasien secara acak dalam rasio 2:1 untuk menerima tocilizumab (dengan dosis 12 mg per kilogram
berat badan jika itu <30 kg atau 8 mg per kilogram berat badan jika itu ≥ 30 kg) atau plasebo secara
intravena setiap 2 minggu untuk 12 minggu dengan cara double-blind. Pasien dikelompokkan berdasarkan
berat badan (<30 kg vs ≥ 30 kg), durasi penyakit (<4 tahun vs ≥ 4 tahun), dosis seiring glukokortikoid oral
(<0,3 mg per kilogram per hari prednisone setara vs ≥ 0,3 mg per kilogram per hari), dan terapi methotrexate
bersamaan (ya vs tidak). Pasien yang ditawarkan openlabel tocilizumab jika mereka memenuhi kriteria yang
telah ditetapkan untuk nonresponse: demam (> 38 ° C selama ≥ 3 hari berturut-turut), serositis gejala,
sindrom aktivasi makrofag, atau JIA ACR 30 flare (≥ 30% memburuk dalam tiga atau lebih dari enam
variabel dari American College of Rheumatology [ACR] inti ditetapkan untuk JIA dan ≥ peningkatan 30%
dalam waktu tidak lebih dari satu variabel) .18,19 Pada minggu ke 12, semua pasien yang menerima plasebo
membuat transisi untuk membuka-label tocilizumab. Glukokortikoid meruncing diizinkan (dari minggu 6)
sesuai dengan aturan yang telah ditetapkan (lihat Lampiran Tambahan).

PASIEN

Pasien yang memenuhi syarat adalah 2-17 tahun, telah menerima diagnosis sistemik JIA menurut
International League of Associations for Rheumatology kriteria, 1 dan memiliki penyakit persisten (≥ 6
bulan) dan tanggapan memadai untuk obat antiinflamasi non-steroid (NSAID) dan glukokortikoid. Pasien
harus baik memiliki lima atau lebih aktif sendi atau memiliki dua atau lebih sendi aktif ditambah demam (>
38 ° C selama ≥ 5 hari selama periode skrining 14-hari).

Pengobatan dengan dosis stabil NSAID, glukokortikoid oral (pada dosis maksimum 0,5 mg setara
prednison per kilogram per hari atau 30 mg per hari, mana yang lebih rendah, untuk ≥ 2 minggu sebelum
awal), dan methotrexate (≤ 20 mg per meter persegi luas permukaan tubuh selama ≥ 8 minggu sebelum
baseline) diizinkan. Obat antirematik lainnya diseasemodifying dan agen biologis tidak diperbolehkan.

STUDI PENGAWASAN

Penelitian ini dirancang oleh empat penulis dan sponsor (Hoffmann-La Roche). Perjanjian
kerahasiaan berada di tempat antara sponsor dan peneliti. Sponsor bertanggung jawab untuk pengolahan data
dan manajemen, analisis statistik, dan pelaporan hasil. Analisis data dilakukan oleh tiga penulis. Draft
pertama dari naskah ditulis oleh penulis pertama, dengan bantuan dari dua penulis yang dipekerjakan oleh
sponsor dan penulis medis dibayar oleh sponsor. Semua penulis membuat keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk publikasi. Semua penulis menjamin kebenaran data, analisis, dan protokol percobaan dan
menjamin bahwa persidangan dilakukan dan dilaporkan secara konsisten dengan protokol. Protokol,
termasuk rencana analisis statistik, tersedia di NEJM.org.

PENILAIAN DAN HASIL

 Penilaian klinis dwi mingguan termasuk enam variabel inti ACR ditetapkan untuk JIA: jumlah sendi
dengan arthritis aktif, jumlah sendi dengan berbagai gerakan terbatas (keduanya ditentukan oleh penilai
bersama bersertifikat yang menyadari tugas studi), dokter penilaian global aktivitas penyakit (dengan skor
berkisar dari 0 sampai 100 dan lebih tinggi skor menunjukkan penyakit yang lebih aktif), orang tua atau
penilaian global pasien secara keseluruhan kesejahteraan (dengan skor berkisar dari 0 sampai 100 dan lebih
tinggi skor menunjukkan penyakit yang lebih aktif), fungsi fisik (sebagaimana dinilai dengan menggunakan
Indeks Cacat dari Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ-DI], dengan nilai berkisar dari 0
sampai 3 dan lebih tinggi skor menunjukkan lebih banyak cacat), dan eritrosit sedimentasi rate.20-23 Data
demam, yang dinilai dengan pengukuran suhu timpani, dan ruam tercatat setidaknya dua kali sehari (pagi
dan sore) di rumah buku harian elektronik.
Hasil utama adalah proporsi pasien yang memiliki JIA ACR 30 tanggapan, didefinisikan sebagai
peningkatan 30% atau lebih dalam tiga atau lebih dari enam variabel inti ACR ditetapkan untuk JIA, 18
dengan tidak lebih dari 1 variabel memburuk oleh lebih dari 30%, dan tidak adanya demam.
Demam dianggap ada jika, pada minggu sebelumnya, satu atau lebih pengukuran dua kali sehari
adalah 37,5 ° C atau lebih tinggi atau jika pengukuran yang hilang pada 4 hari atau lebih. The JIA ACR 50,
JIA ACR 70, dan JIA ACR 90 tanggapan (didefinisikan sebagai peningkatan minimal 50%, 70%, dan 90%,
masing-masing, dalam setidaknya tiga kriteria inti enam untuk JIA, dengan memburuknya lebih dari 30%
dalam waktu tidak lebih dari satu kriteria) juga dievaluasi. Flare, penyakit tidak aktif, dan kepatuhan
terhadap pedoman glukokortikoid-lentik ditentukan oleh evaluator independen, yang menyadari tugas studi,
di pusat-pusat koordinasi dari printo dan PRCSG, sesuai dengan kriteria yang divalidasi.
ANALISIS STATISTIK

Dengan asumsi JIA ACR tarif 30 tanggapan dari 70% untuk pasien yang menerima tocilizumab dan
40% bagi mereka yang menerima plasebo, kami menghitung bahwa sampel dari 108 pasien (72 pasien
dalam kelompok tocilizumab dan 36 pada kelompok plasebo) akan memberikan sekitar 80% kekuatan untuk
mendeteksi perbedaan yang signifikan pada minggu ke 12 dengan menggunakan uji dua sisi dan tingkat
alpha 0,05. Secara total, 112 pasien terdaftar. Semua perbandingan adalah antara tocilizumab (pada dosis 8
mg per kilogram dan 12 mg per kilogram) dan plasebo.

Karakteristik penyakit demografi dan baseline yang dirangkum dengan menggunakan statistik
deskriptif. Khasiat dalam fase double-blind dinilai melalui analisis intention-totreat dimodifikasi, yang
termasuk pasien yang menerima setidaknya satu dosis obat studi. Semua analisa, termasuk 22 hasil
sekunder, yang sudah ditentukan dan termasuk penyesuaian untuk faktor stratifikasi di pengacakan. Untuk
hasil dikotomis-respon, uji Cochran-Mantel-Haenszel digunakan; pasien dikategorikan sebagai memiliki
respon atau tidak memiliki jawaban, dan pasien yang tidak menyelesaikan studi digolongkan sebagai tidak
memiliki jawaban. Regresi logistik digunakan dalam analisis konfirmasi.

Untuk hasil berdasarkan perubahan dari awal, analisis varians digunakan; rencana awal adalah untuk
analisis ini akan dilakukan hanya untuk data dari pasien yang menyelesaikan studi. Bagaimana pernah,
sejumlah besar pasien pada kelompok plasebo tidak menyelesaikan studi. Untuk memberikan analisis antara
kelompok-kelompok yang sebanding, metode-pengamatan terakhir-carried-forward digunakan, dengan
penilaian postbaseline terbaru dari respon JIA ACR dimasukkan dalam analisis. Hasil dari kedua analisis ini
adalah serupa (untuk analisis pasien yang menyelesaikan fase double-blind, lihat Tabel S2 di Tambahan
Lampiran). Untuk ekstensi open-label, data dasar yang diperoleh pada tanggal infus pertama tocilizumab
untuk pasien yang membuat transisi dari

GAMBAR 1

plasebo untuk Tocilizumab. Efikasi dan keamanan populasi termasuk semua pasien yang mengalami
pengacakan dan menerima setidaknya satu dosis obat studi. Hasil efikasi disajikan sampai seminggu 52 dari
pengobatan dengan tocilizumab.

Data keamanan termasuk data penuh eksposur untuk setiap pasien. Eksposur pasien individu untuk
Tocilizumab bervariasi, tergantung pada periode dari dosis pertama tocilizumab dengan tanggal data cutoff
atau penarikan (paparan maksimum, 2,15 tahun). Infeksi serius yang didefinisikan sesuai dengan definisi
efek samping yang serius pada Konferensi Internasional tentang pedoman Harmonisasi (lihat protokol dan
Lampiran) .25 R E Hasil pengujian

STUDI POPULASI

Dari 112 pasien yang terdaftar, 37 secara acak ditugaskan untuk plasebo dan 75 sampai tocilizumab.
Karakteristik dasar demografi dan penyakit yang seimbang antara kelompok (Tabel 1 dan 2). Pasien
memiliki penyakit persisten (durasi, 5 tahun berarti) dan polyarthritis (jumlah tinggi sendi aktif), dan sekitar
setengahnya memiliki fitur sistemik (demam atau ruam) pada saat pendaftaran.

Sebanyak 20 pasien yang menerima placebo (54%) memenuhi kriteria untuk nonresponse (termasuk
13 pasien dalam 2 minggu pertama), serta 1 pasien yang menerima tocilizumab (1%); pasien ini tidak
menyelesaikan fase double-blind dan membuat transisi untuk membuka-label tocilizumab. Sebanyak 14
pasien (2 pasien selama fase double-blind dan 12 selama ekstensi open-label) menarik diri dari penelitian
(Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan).

EFIKASI DALAM FASE DOUBLE-BLIND

Pada minggu ke 12, secara signifikan lebih banyak pasien yang menerima tocilizumab dibandingkan
dengan mereka yang menerima plasebo bertemu hasil utama dari JIA ACR 30 respon dan tidak adanya
demam (85% vs 24%, P <0,001) (Tabel 2). Ke-22 telah ditetapkan titik akhir sekunder mencapai signifikansi
statistik (Tabel S2 di Tambahan Lampiran). Perbedaan signifikan di semua variabel dalam inti set ACR
untuk JIA yang diamati antara tocilizumab dan kelompok plasebo (Tabel 2). Pasien lebih signifikan dalam
kelompok tocilizumab dibandingkan pada kelompok plasebo memiliki JIA ACR 70 respon (71% vs 8%, P
<0,001) atau JIA ACR 90 respon (37% vs 5%, P <0,001). Gejala sistemik (demam dan ruam) dan kelainan
laboratorium (anemia, trombositosis, dan hyperferritinemia) meningkat secara signifikan dengan
tocilizumab (Tabel 2). Menggunakan model regresi logistik eksplorasi prespecified, kami menemukan
bahwa proporsi pasien yang memenuhi hasil primer dan kriteria untuk JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR
70, dan JIA ACR 90 tanggapan lebih tinggi pada kelompok tocilizumab dibandingkan kelompok plasebo
(Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).
Berarti post hoc estimasi cadangan eksposur farmakokinetik pada pasien dengan berat kurang dari 30
kg atau 30 kg atau lebih mengindikasikan eksposur serupa. Untuk pasien dengan berat kurang dari 30 kg,
area di bawah kurva pada 2 minggu adalah 1345,6 ug per mililiter

GAMBAR 2

per hari, konsentrasi minimum 60,5 mg per mililiter, dan maksimum konsentrasi 263,3 ug per mililiter;
untuk orang dengan berat 30 kg atau lebih, daerah di bawah kurva pada 2 minggu adalah 1337,0 ug per
mililiter per hari, konsentrasi minimum 54,5 mg per mililiter, dan maksimum konsentrasi 225,7 ug per
mililiter. Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok sehubungan dengan hasil primer atau
tingkat dari JIA ACR 70 atau JIA ACR 90 respon (data tidak ditampilkan).

EFIKASI DI OPEN-LABEL EXTENSION FASE

Dalam fase open-label, yang termasuk 73 pasien secara acak untuk menerima tocilizumab yang terus
menerima itu karena respon yang baik dan 37 secara acak ditugaskan untuk menerima plasebo, peningkatan
progresif sistemik JIA diamati; 59% dari pasien ini memiliki JIA ACR 90 respon dan tidak adanya demam
pada minggu ke 52 (Gambar 1A). Lima pasien tambahan memiliki JIA ACR 90 tanggapan tetapi dianggap
tidak memiliki respon karena adanya demam (3 dari 5 pasien memiliki rekaman suhu cukup, sesuai dengan
aturan-penanganan data). Rata-rata (± SD) jumlah sendi yang aktif menurun menjadi 2,8 ± 6,5 pada minggu
ke 52, dan 48% dari pasien tidak memiliki sendi aktif (Gambar S2A dalam Lampiran Tambahan). Sebanyak
28% dari pasien yang memenuhi kriteria untuk disease.24 klinis tidak aktif fungsi fisik membaik; pada
minggu ke 52, 38% dari pasien mengalami penurunan fungsional sedang atau berat (skor CHAQ-DI, ≥
0.75), dibandingkan dengan 82% pada awal (Gambar S2B dalam Lampiran Tambahan). Kebutuhan
glukokortikoid lisan menurun; 52% dari pasien dihentikan glukokortikoid, dan prednisone-setara rata-rata
dosis menurun menjadi 0,06 ± 0,09 mg per kilogram per hari (Gambar 1).

SAFETY

Tabel 3 meringkas kejadian buruk yang terjadi selama fase double-blind sendiri dan secara kumulatif
selama fase dan openlabel pengobatan double blind dengan tocilizumab. Pada fase doubleblind, lebih
banyak pasien pada kelompok tocilizumab dibandingkan pada kelompok plasebo memiliki efek samping (66
vs 18 pasien), dan infeksi berkembang pada pasien yang lebih pada kelompok tocilizumab dibandingkan
pada kelompok plasebo (41 vs 11 pasien). Tingkat infeksi adalah 3,4 per pasien-tahun dengan tocilizumab,
2,9 per pasien-tahun dengan placebo, dan 3,0 per pasien tahun selama pengobatan open-label. Pada fase
double-blind, 4 efek samping yang serius (di daerah, termasuk dua infeksi) terjadi pada 3 pasien dalam
kelompok tocilizumab, dibandingkan dengan tidak ada pada kelompok plasebo. Secara kumulatif, 39 efek
samping yang serius terjadi, termasuk 18 infeksi serius yang diselesaikan tanpa gejala sisa. Infeksi
oportunistik dan TB tidak dilaporkan. Tingkat efek samping yang serius per pasien-tahun adalah 0,23 selama
fase double-blind dan 0,25 secara kumulatif. Efek samping menyebabkan penghentian tocilizumab pada 6
pasien (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan), termasuk 2 di antaranya penarikan diberi mandat oleh
protokol karena peningkatan kadar aminotransferase). Tiga episode sindrom aktivasi makrofag dilaporkan,
yang semuanya diselesaikan (mendidih Lampiran Tambahan).

Tiga kematian terjadi selama pengobatan tocilizumab (dua setelah data titik-cutoff pada 52 minggu):
anak laki-laki 17 tahun, dengan penyakit lama dan retardasi pertumbuhan berat, yang memiliki JIA AC 90
respon, mati mendadak diduga dari sepuluh sion pneumotoraks pada minggu ke 50; pasien lain meninggal
karena luka yang diderita dalam kecelakaan lalu lintas pada minggu ke 90; dan yang ketiga meninggal
karena kemungkinan sepsis streptokokus pada minggu ke 104 pengobatan. Kematian juga terjadi pada tiga
pasien yang menerima tocilizumab dan yang telah ditarik dari penelitian. Hipertensi pulmonal yang
disebabkan oleh penyakit paru diduga veno-oklusif yang dikembangkan pada satu pasien setelah 50 minggu
pengobatan; pasien ini menarik diri dari penelitian dan meninggal 13 bulan kemudian. Pasien lain
mengundurkan diri setelah 48 minggu karena kurangnya efikasi dan meninggal karena hipertensi pulmonal 6
bulan kemudian. Pasien ketiga mengundurkan diri setelah 50 minggu karena kurangnya efikasi dan
meninggal karena kemungkinan sindrom aktivasi makrofag 13 bulan kemudian. Yang terakhir dua pasien
meninggal saat menerima agen logika bio lainnya untuk terus-menerus aktif sistemik JIA.

Pada pasien yang menerima tocilizumab, kelas 3 neutropenia (0,5 × 109 sampai <1,0 × 109 neutrofil
per liter) yang dikembangkan pada 17 pasien, dan kelas 4 neutropenia (<0,5 × 109 neutrofil per liter) yang
dikembangkan dalam 2 (lihat Lampiran Tambahan). Di antara pasien dengan neutropenia, tujuh infeksi
(tidak dinilai oleh penyidik serius) dilaporkan, dengan jumlah neutrofil terbaru menunjukkan kelas 4
neutropenia (dalam hubungan dengan infeksi saluran pernapasan ringan atas) atau kelas 3 neutropenia
(dalam hubungan dengan tiga episode dari nasopharyngitis ringan pada 2 pasien, dua episode konjungtivitis
ringan pada 1 pasien, dan abses gigi intensitas sedang pada 1 pasien) (lihat Lampiran Tambahan).
Peningkatan tingkat SGPT lebih dari 2,5 kali batas atas kisaran normal terjadi pada 21 pasien. Setidaknya
satu nilai kolesterol total dan satu nilai untuk low-density lipoprotein (LDL) kolesterol berada di atas batas
atas kisaran normal dalam 31% dari pasien yang menerima tocilizumab dan di 14% dari mereka yang
menerima plasebo. Pada awal, pengujian untuk anti badan antitocilizumab negatif pada semua pasien.
Antitocilizumab antibodi dikembangkan dalam dua pasien; keduanya mengundurkan diri karena efek
samping (lihat Lampiran Tambahan).

GAMBAR 3
DISCUSSION

Persistently active systemic JIA represents a major therapeutic challenge. Traditional disease-
modifying antirheumatic drugs and tumor necrosis factor inhibitors have limited benefit. The longterm use
of glucocorticoids exposes patients to substantial toxicity with little, if any, effect on the outcome. Ample
evidence points to excessive production of interleukin-6 as a key pathogenic factor in systemic JIA.3,12 Our
placebo-controlled trial showed that inhibition of interleukin-6 with tocilizumab is efficacious in patients
with established disease and widespread chronic arthritis.

In the randomized, double-blind phase, JIA ACR response rates were higher among patients who
received tocilizumab than among those who received placebo. The primary outcome (JIA ACR 30 response
and absence of fever) occurred in 85% of the patients who received tocilizumab. Two thirds of patients who
received tocilizumab had a JIA ACR 30 response at week 2, after receiving one dose. During open-label
treatment, control of the systemic and laboratory features of the disease was sustained, with a progressive
decrease in joint in- volvement and clinically relevant improvement in physical function. Almost one third
of patients had clinically inactive disease at week 52. Glucocorticoid sparing, with maintenance of disease
control, was also achieved: 52% of the patients discontinued oral glucocorticoids, with the remaining
patients receiving doses in the range associated with minimal toxicity. The dosing regimen for tocilizumab
that was based on body weight was appropriate, yielding uniform drug exposure across the wide age range
in our study population.

Patients with a duration of disease shorter than 6 months were excluded; therefore, patients with
monocyclic or polycyclic courses who have frequent, short-term, spontaneous remissions and good long-
term outcomes were most likely not included in the study. The patients we enrolled were those with severe,
persistent systemic JIA for whom no effective treatment was available, as reflected by the long duration of
disease, large number of active joints, and high frequency of previous exposure to biologic agents at
baseline.

In the double-blind phase, adverse events occurred in more patients who received tocilizumab than in
those who received placebo. The rate of infection per patient-year was 2.9 in the placebo group and 3.4 in
the tocilizumab group. The cumulative rate of infection (during the doubleblind phase and open-label
treatment) was 3.0 per patient-year. Cumulatively, 39 serious adverse events (including 18 serious
infections) occurred in patients who received tocilizumab. Patients treated with tocilizumab appeared to
have a 25% risk of a serious adverse event and an 11% risk of a serious infection per year of treatment.

There were three cases of the macrophage activation syndrome. One of the six varicella infections
triggered laboratory abnormalities that were consistent with a mild case of the macrophage activation
syndrome. In the other two cases, with drawal of tocilizumab and incomplete dosing might have contributed
to the development of the macrophage activation syndrome. The rate of the macrophage activation
syndrome was 1.9 cases per 100 patient-years; no definitive estimate of its rate among patients with
systemic JIA is available for comparison. In an animal model, high levels of interleukin-6 caused the
macrophage activation syndrome in the presence of an infectious

GAMBAR 4

GAMBAR 5

trigger.26 Satu pasien dengan sejarah 10-tahun dari pengobatan-tahan sistemik JIA memiliki hipertensi
pulmonal. Kejadian hipertensi pulmonal telah dilaporkan dalam kasus yang parah sistemik JIA,
membutuhkan beberapa perawatan. Pada awal gejala penyakit paru-paru, mayoritas pasien diobati dengan
agen biologis (termasuk 12 pasien dengan interleukin-1 inhibitor, 2 dengan tocilizumab, dan 3 dengan tumor
necrosis factor penghambat).

Enam dari 112 pasien yang terdaftar meninggal, termasuk 3 yang menerima tocilizumab selama
penelitian: 1 pasien meninggal karena diduga tension pneumothorax, 1 dari kemungkinan sepsis
streptokokus, dan 1 dalam kecelakaan lalu lintas. Tiga korban tewas lainnya terjadi 6, 12, dan 13 bulan
setelah penarikan (pada 2 pasien yang menarik diri karena kurangnya efikasi dan dalam 1 yang menarik diri
karena hipertensi pulmonal). Dalam tiga penelitian kohort retrospektif sistemik JIA, kematian terjadi pada 2
dari 80 pasien, dalam 2 dari 111 pasien, dan 8 dari 192 pasien. Baru-baru ini, registri besar AS melaporkan
enam kematian di antara 962 pasien dengan sistemik JIA. Namun, semua pasien dengan sistemik JIA,
termasuk dengan program monosiklik atau polisiklik, yang memenuhi syarat untuk studi ini. Angka
kematian di antara pasien dengan sistemik JIA separah itu dalam populasi penelitian kami tidak diketahui.

Neutropenia transien terjadi pada 19 pasien dan diselesaikan (tocilizumab dirahasiakan sampai
resolusi neutropenia, seperti diamanatkan oleh protokol); tujuh infeksi yang terkait (tidak serius) pada 4
pasien yang dilaporkan. Peningkatan sementara kadar aminotransferase terjadi pada 21 pasien. Signifikansi
klinis dari perubahan lipid serum pada anak-anak yang telah menerima pengobatan anti inflamasi tidak jelas.
Sebuah study32 terbaru dari perubahan lipid dalam rheumatoid arthritis menunjukkan bahwa netralisasi
interleukin-6 dikaitkan dengan peningkatan partikel LDL besar daripada partikel LDL kecil (yang terakhir
dianggap proatherogenic).

Sebagai kesimpulan, penghambatan interleukin-6 dengan tocilizumab ampuh parah,

gigih, dan tidak responsif JIA sistemik. Manfaat dari perawatan ini harus ditimbang terhadap risiko infeksi,
neutropenia, dan kelainan pada hasil tes fungsi hati. Data keamanan jangka panjang dijamin.