HIPERKOLESTEROL

3. Fibrat

Fibrat mengikat dan mengaktifkan peroksisom prolierator activated receptor (PPAR), reseptor nuklear yang
diekspresikan dalam hepatosit, otot skelet, makrofag, dan jantung. Setelah mengikat brate, PPAR heterodimerizes
dengan retinoid X receptor (RXR). Heterodimer ini berikatan dengan unsur respon proliferator peroxisome (PPREs)
di daerah promotor gen spesifik, mengaktifkan transkripsi gen-gen ini dan dengan demikian meningkatkan ekspresi
protein.

Aktivasi PPAR oleh hasil frates dalam banyak perubahan dalam metabolisme lipid yang bertindak secara kolektif
untuk menurunkan kadar trigliserida plasma dan meningkatkan HDL plasma (Gambar 20-12). Penurunan kadar
trigliserida plasma disebabkan sebagian oleh peningkatan ekspresi lipoprotein lipase otot, penurunan ekspresi hati
dari apolipoprotein CIII, dan peningkatan oksidasi hati asam atrium. Ekspresi otot meningkat dari hasil LPL dalam
peningkatan penyerapan lipoprotein kaya trigliserida, dengan penurunan yang dihasilkan dalam kadar trigliserida
plasma. Karena apo CIII biasanya berfungsi untuk menghambat interaksi lipoprotein kaya trigliserida dengan
reseptornya, penurunan produksi hati dari apo CIII dapat mempotensiasi aktivitas LPL yang meningkat.

Mekanisme dimana aktivasi PPAR yang dimediasi oleh otak meningkatkan HDL plasma tergantung setidaknya pada
bagian peningkatan produksi hati dari apolipoprotein AI. Ini diharapkan dapat berkontribusi langsung terhadap
peningkatan HDL plasma. Upregulation dari ABCA1 dalam makrofag mungkin mempromosikan penghabisan
kolesterol dari sel-sel ini secara in vivo. Hepatosit juga meningkatkan ekspresi SR-B1 sebagai respons terhadap
aktivasi PPAR, menyediakan jalur atau meningkatkan transportasi kolesterol balik, dengan ekskresi kolesterol
berikutnya menjadi empedu.

Fibrat juga menurunkan kadar LDL secara sederhana. Tingkat LDL yang lebih rendah
menghasilkan perubahan PPAR -induced metabolisme hepatosit terhadap oksidasi asam
lemak. PPAR meningkatkan ekspresi berbagai enzim yang terlibat dalam transportasi asam
dan oksidasi, sehingga meningkatkan katabolisme asam lemak dan menurunkan sintesis
trigliserida dan produksi VLDL. Aktivasi PPAR juga menghasilkan partikel LDL yang berukuran
lebih besar, yang tampaknya diambil lebih efisien oleh reseptor LDL. Banyak dari efek PPAR
pada metabolisme lipid tetap menjadi subyek penyelidikan dasar dan klinis, yang dapat
mengarah pada pengembangan agonis PPAR yang lebih selektif yang mampu menargetkan
aspek selektif dari metabolisme lipid. Akhirnya, fibrat memiliki efek anti-inflamasi
menguntungkan, mengurangi kerentanan plak aterosklerotik terhadap ruptur.

Gemfibrozil dan fenofibrate adalah fibrat yang tersedia di Amerika Serikat. Dua fibrat lain, bezafibrate dan
ciprofibrate, tersedia di Eropa. Fibrat diindikasikan atau pengobatan hipertrigliseridemia serta hipertrigliseridemia
dengan HDL rendah. Mereka menurunkan trigliserida hingga 50%, meningkatkan HDL hingga 20%, dan
menurunkan LDL hingga 15%. Selain itu, fibrat adalah terapi yang lebih disukai atau pasien dengan
dysbetalipoproteinemia. Karena kemanjurannya yang lebih besar, statin lebih disukai daripada fibrat atau
pengobatan peningkatan kadar LDL. Namun, fibrat (misalnya, fenofibrate) dapat digunakan bersama dengan statin
dalam kasus hiperlipidemia gabungan atau ketika kolesterol HDL menurun

Ketidaknyamanan gastrointestinal adalah efek samping paling umum dari fibrat. Efek samping yang jarang terjadi
termasuk miopati dan aritmia. Peningkatan transaminase hati terjadi pada sekitar 5% pasien. Gangguan
gastrointestinal dan miopati kurang umum dengan fenofibrate dibandingkan dengan gemfibrozil. Fibrat
menggantikan warfarin dari situs pengikatan albumin, sehingga meningkatkan konsentrasi warfarin bebas. Ada bijih,
respon terhadap warfarin harus dipantau ketika brata diberikan bersama. Formasi batu empedu yang terkait dengan
Gemfibrozil diduga merupakan konsekuensi dari peningkatan ekskresi kolesterol bilier yang diinduksi oleh fibrat.
Namun, skrining atau batu empedu tidak dianjurkan . Efek dari statin yang diberikan bersama pada
metabolisme fibrate dijelaskan di atas.

PENJELASAN GAMBAR (20-12)

Pengaruh fibrat pada metabolisme lipid. Fibrat memiliki beberapa efek menguntungkan pada
metabolisme lipid, yang semuanya tampak sekunder untuk aktivasi aktor transkripsi PPAR.
Aktivasi PPAR oleh frates meningkatkan sintesis hati apoAI dan apoAII, yang mengarah ke
peningkatan konsentrasi HDL-kolesterol plasma. Aktivasi PPAR juga menurunkan sintesis
sintesis apoCIII hepatic dan meningkatkan lipase lipoprotein di tempat tidur otot vaskular.
Penurunan apoCIII, penghambat lipoprotein lipase, menggabungkan dengan peningkatan
lipase lipoprotein ekspresi untuk meningkatkan penyerapan asam lemak dan oksidasi asam
lemak dalam sel-sel otot. PPAR juga meningkatkan oksidasi asam lemak pada hepatosit.
Efek gabungan dari perubahan metabolik ini adalah penurunan konsentrasi trigliserida
plasma dan peningkatan kolesterol HDL plasma. Karena penurunan asam atrium hati dan
sintesis trigliserida (tidak ditunjukkan), konsentrasi LDLkolesterol juga menurun secara
sederhana.

Niasin

Niasin (asam nikotinat, vitamin B3) adalah vitamin yang larut dalam air. Pada konsentrasi
fisiologis, itu adalah substrat dalam sintesis nukleotida dinukleotida nikotinamida (NAD) dan
nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADP), yang merupakan kofaktor penting dalam
metabolisme perantara.

Penggunaan farmakologis niasin memerlukan dosis besar (1,500-3.000 mg / hari) dan

independen dari konversi asam nikotinat menjadi NAD atau NADP (Gambar 20-13). Niasin
menurunkan kadar kolesterol LDL dan trigliserida plasma dan meningkatkan kolesterol HDL.
Studi telah mengidentifikasi reseptor G protein-coupled pada adipocytes yang tampaknya
memediasi perubahan metabolik yang terkait dengan pemberian niacin. Stimulasi reseptor
ini oleh niacin menurunkan aktivitas lipase hormon-sensitif adiposit, yang menyebabkan
berkurangnya katabolisme trigliserida jaringan perifer dan ada bijih penurunan fluks asam
lemak bebas ke hati. ini menurunkan tingkat sintesis trigliserida hati dan produksi VLDL,
yang menyebabkan penurunan trigliserida (hingga 45%) dan LDL (hingga 20%). Niasin juga
meningkatkan hal-kehidupan apoAI, apolipoprotein utama dalam HDL. Peningkatan plasma
apoAI meningkatkan konsentrasi HDL plasma hingga 30% dan mungkin menambah
transportasi kolesterol balik.

Dosis farmakologis niasin tersedia sebagai agen oral atau administrasi harian. Efek buruk
utama dari niacin adalah kulit yang berserak dan gatal (gatal). Penyemprotan diperantarai
oleh reseptor niacin G protein-coupled dan melibatkan pelepasan prostaglandin D2 dan E2
dalam kulit. Dapat dimitigasi dengan pretreatment dengan aspirin atau obat anti-inflamasi
nonsteroid lainnya (NSAID). Efek merugikan ini biasanya hilang setelah beberapa minggu
penggunaan niacin. Formulasi pelepasan niacin yang berjangka waktu terkait dengan
penyisiran kulit yang lebih sedikit daripada bentuk sediaan yang segera dilepaskan

Selain pembilasan dan pruritus, efek merugikan yang penting dari niacin termasuk
hyperuricemia, gangguan sensitivitas insulin, hepatotoksisitas, dan potensiasi miopati yang
diinduksi statin. Hiperurisemia dapat menyebabkan gout. Gangguan sensitivitas insulin
dapat memicu diabetes pada pasien yang berisiko, dan niacin harus digunakan dengan hati-
hati pada pasien diabetes. Jarang, niacin dapat menyebabkan miopati. Pemberian niacin
bersamaan dengan statin sedikit meningkatkan risiko miopati

Niacin diindikasikan atau pasien dengan peningkatan trigliserida dan kolesterol, biasanya
dalam kombinasi dengan statin. Karena niacin saat ini adalah agen yang paling efektif yang
tersedia atau meningkatkan HDL, itu mungkin juga merupakan obat pilihan atau pasien
dengan LDL yang sedikit meningkat dan penurunan HDL. Tidak jelas apakah efek penurun
LDL dan HDL dari niacin berkontribusi pada peningkatan hasil klinis.
PENJELASAN GAMBAR (20-13)
Pengaruh niacin pada metabolisme lipid. Niasin menurunkan kadar trigliserida dan LDL
sambil meningkatkan HDL. Aktivasi oleh niasin dari reseptor G protein pada adipocytes
menghasilkan penurunan aktivitas lipase hormon-sensitif pada jaringan adiposa, yang
menurunkan fluks asam lemak bebas ke hati. Penurunan fluks asam lemak bebas
menurunkan sintesis trigliserida hati dan membatasi sintesis VLDL. Karena LDL berasal dari
VLDL, penurunan sintesis VLDL menurunkan konsentrasi plasma kolesterol LDL. Niasin juga
meningkatkan setengah kehidupan apoAI, apolipoprotein penting dalam HDL. Peningkatan
kadar apoAI secara langsung meningkatkan kadar HDL plasma dan juga dapat
meningkatkan transportasi kolesterol balik, pengiriman kolesterol dari HDL ke hati, dan
ekskresi kolesterol dalam empedu.