TIPE 1 SEL DENDRITIK YANG DIPROGRAM MENDORONG PEMBALIKAN LATENSI ANTIGEN SPESIFIK DAN

ELIMINASI KEKEBALAN DARI HIV 1 PERSISTEN

DISKUSI

Hasil penelitian telah menunjukkan bahwa antigen-presenting MDC1 mampu menginduksi pembalikan
latency HIV-1 yang menginfeksi sel T CD4+ yang diisolasi dari HIV-1+ MACS yang diobati dengan ART, dan
respon antigen-spesifik HIV-1 yaitu CTL yang secara efektif dapat membunuh target MDC 1 yang
terinfeksi HIV-1. Pada proses ini terjadi pensinyalan dua arah antara MDC1 dan sel T CD4+ dengan
melibatkann jallur CD40 / CD40L.

Penelitian lain telah mengeksplor potensi LRA dari DC immature menggunakan model in vitro latency
HIV-1 latency dengan jalur sel imomotalized. Melalui in vitro pembentukan HIV-1 latency dalam sel T
CD4 + donor yang tidak terinfeksi. Atau dengan mengatasi tidak spesifik mereka berdampak pada
perluasan aktivasi in vitro Sel T poliklonal.

Namun, dalam pengaturan alami infeksi HIV-1 kronis, penggunaan DC mature alutologous efektif yang
diprogram khsusu untuk memediasi LR di sel T yang diisolasi dari individu yang menjalani ART, untuk
menginduksi sel-sel efektor, dan menghilangkan sel-sel yang terinfeksi. Data hasil saat ini menyiratkan
bahwa komponen dari HIV- terkandug kumpulan CMV- dan sel T CB4+ spesifik HIV-1 fi c CD4 + sel T.
Yang penting, penelitian kami terbatas pada sejumlah kecil sumber antigen virus, dan untuk satu antigen
protein target untuk masing-masing virus diuji.

Oleh karena itu, tingkat LR yang diinduksi kurang menggambarkan bersarnya rektivitas HIV-1 jika jumlah
dan pemilihan antigen telat dioptimlakan. Hal ini terutama berlaku ketika mempertimbangkankekebalan
antigen-spesifik CMV, di mana respon sel T CD4 + untuk pp65 dan IE-1 antigen protein berjumlah
kurang dari 12% dari total respon sel T CD4 + untuk CMV pada individu koinfeksi. Penelitian kami
memiliki ruang untuk optimasi melalui penggabungan antigen CMV yang bisa meningkatkan efektivitas
strategi LR berbasis MDC1. Namun demikian, penelitian ini mendukung konsep bahwa HIV-1 LR dapat
dicapai untuk mengekspos sel yang terinfeksi dengan virus untuk eliminasi CTL eliminasi, baik dalam
cara yang aman dan cara yang diarahkan antigen-spesifik.

Penelitian sebelumnya pada individu yang coinfeksi HIV-1/CMV-koinfeksi menunjukkan bahwa sel T CD4
+ yang terinfeksi sebagian akan habis oleh HIV-1 dan sebagian lainnya menetap selama ART spesifik
untuk HIV-1. Namun pada penelitian ini menunjukan bahwa sel T CD4+ yang spesifik terhadap CMV
kurang rentan terhadap infeksi HIV-1.

Manipulasi HIV-1 coreceptor ekspresi oleh CMV juga bisa berfungsi sebagai mekanisme untuk
pembentukan reservoir laten di sel target rentan. Se;ain itu, studi in vitro menunjukkan kemampuan
CMV untuk memanipulasi sinyal AP-1 dan NF- κB untuk induksi ekspresi gen HIV1 dalam sel pengamat
yang terinfeksi melalui transactivation langsung dari HIV1 LTR.
Masing-masing dari mekanisme ini berpotensi menyebabkan peningkatan infeksi HIV-1 sel target
individu CMV-koinfeksi. Setelah terbentuk, HIV-1 laten reservoir seluler mengalami proliferasi yang
dimediasi ekpansi CMV.

Untuk mendukung teori ini, studi cross-sectional telah menunjukkan korelasi antara replikasi CMV dalam
darah dan air mani dan tingkat HIV-1 DNA lebih tinggi peda individu yang belum menggunakan ART.
Dalam sebuah studi longitudinal pada laki-laki yang memulai ART lebih dikaitkan dengan perlambatan
pembusukan tertunda dari-1 HIV terkait replikasi CMV dalam sel mononuklear darah perifer (PBMC) dari
DNA.

Selanjutnya, analisis situs provirus dan situs integrasi pada individu ART-ditekan telah melibatkan
ekspansi klonal sel T CD4 + yang terinfeksi secara laten sebagai mekanisme utama kegigihan HIV-1
ketekunan HIV-1. Dalam catatan sebuah studi dari 15 pasien HIV-1 yang menjalani kemoterapi
myeloablative untuk CMV- dan virus Epstein-Barr (EBV) terkait keganasan, peningkatkan DNA HIV-1
dalam sel T CD4 + CMV spesifik dan EBV setelah pemulihan kekebalan tubuh

Ada kemungkinan bahwa pembaruan diri dari sel memori sel induk T (T SCM) berkontribusi untuk
proliferasi homeostatis dari HIV laten. Sel T memori ini memainkan peran penting dalam pemeliharaan
memori imunologi jangka panjang dan berisi salinan provirus terintegrasi per sel pada individu yang
terinfeksi HIV-1. Akhirnya, individu yang terinfeksi CMV memiliki sel CMCM fungsional CMV spesifik yang
dapat mempromosikanekspansi reservoir HIV-1 pada individu coinfeksi CMV/HIV-1 melalui proliferasi
homeostatic, bahkan selama ART.

Studi in vivo terkini dilakukan dengan memanfaatkan agonis TLR untuk mempromosikan HIV-1 LR telah
dipelajari dalam percobaan manusia. Namun, mekanisme reseptor imun bawaan mereaktivasi reservoir
laten masih belum dijelaskan sepenuhnya. Bukti pada studi manusia dan primate menunjukan kearah
produksi terhadapproduksi IFN- α-plasmasitoid

Dalam penelitian ini digunakan kombinasi berbagai dalam pematangan dan generasi proses khusus
antigen-presentasi MDC1 tipe-1 yang diprogram , yaitu meliputi IFN- α, IFN- γ, dan agonis TLR3.
Komponen ini dirancang untuk meniru peristiwa pematangan yang diperkirakan akan terjadi sebagai
akibat dari DC crosstalk IFN- α- memproduksi PDC dan IFN- γ- memproduksi sel-sel NK selama tahap
awal dari sukses antivirus kekebalan respon .

Terdapat beberapa peringatan dan keterbatasan penelitian ini. Meskipun hasil penelitian menunjukkan
CMV- dan HIV-1 spesifik terhadap sel T CD4 + sebagai menyimpan provirus laten, ada kemungkinan
bahwa sel T CD4 + akan spesifik terhadap virus lain yang dapat bermanifestasi menjadi infeksi kronis,
seperti EBV dan virus herpes simpleks.

Selain itu, tidak dilakukan pengamatan terhadap antigen influenza LR secara ex vivo, dimana terjadi
peningkatan ekspresi RNA HIV-1 pada individu yang terinfeksi HIV-1 yang menerima vaksinasi influenza
selama penekan ART.
Dalam penelitian kami LR menunjukan antigen-didorong, dimana tidak benar-benar mengidentifikasi
spesifik antigen sel T CD4+ yang terinfeksi, dan karena itu kami tidak mengesampingkan kemungkinan
bahwa reaktivasi virus bisa kembali. Selanjutnya, menargetkan reservoir laten menimbulkan berbagai
tantangan yang berkaitan dengan pengiriman antigen oleh vaksin DC ke bagian tubuh yang bebas dari
HIV-1, seperti folikel sel kelenjar getah bening B.

Karena itu, potensi LRA antigen sel B dan antigen exosomes derivate DC harus dieksplorasi karena
kemampuan mereka untuk mengusir HIV-1 LR dan penentuan target anatomi tubuh. Atau, perlu
pertimbangan mengenai mengembangkan strategi untuk pengiriman antigen langsung ke antigen
presenting sel yang berada di daerah-daerah target secara in vivo .

Meskipun demikian, hasil kami memberikan alasan yang kuat untuk penggabungan MDC1 dan antigen
'pembantu' yang berasal dari sumber-sumber virus heterolog (seperti CMV) ke dalam desain dari
pendekatan terapi ganda untuk mengatasi laten HIV-1 baik secara 'tendangan' dan 'membunuh'.