5/17/2018 Onkogen -slidepdf.

com

Onkogen

Pendahuluan 

Proto onkogen adalah suatu gen yang secara fisiologi berperan secara anormal
pada fungsi pembelahan sel yang normal. Zat kimia, virus, paparan radiasi, dan
zat karsinogen lainnya akan menyebabkan terjadinya mutasi proto-onkogen
sehingga terbentuk onkogen. 

Definisi 

Onkogen adalah suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi
pada proto-onkogen. Onkogen bekerja mengaktivasi protein. Peningkatan
onkogen merupakan suatu patologi yang menyebabkan terjadinya aktivasi
protein terutama protein yang berperan pada pembelahan sel atau siklus sel
sehingga onkogen menyebabkan terjadinya degenerasi keganasan. 

Mekanisme Aktivasi 

Proto-onkogen bermutasi menjadi gen yang disebut sebagai onkogen. Mutasi

dapat terjadi karena infeksi virus, paparan radiasi, kontaminasi zat kimia yang
karsinogenik, baik yang terjadi secar alangsung, maupun tidak langsung.
Mutasi yang terjadi dapat berupa mutasi noktah, translokasi, insersi, delesi,
ataupun amplifikasi. Sel yang mengalami mutasi akan di upayakan untuk di
perbaiki dengan berbagai mekanisme dan cara mengoreksi DNA yang mutasi.
Protein yang dihasilkan oleh proto-onkogen disebut wild type protein,
sedangkan protein yang dihasilkan onkogen disebut onkoprotein. Proto-
onkogen berupa polipeptida, oligopeptida, atau hormon steroid. proto-
onkogen akan berkaitan dengan reseptor dan ikatan ini menghasilkan sinyal
tranduksi. 

Onkogen adalah gen yang, ketika bermutasi atau diekspresikan pada tingkat
tinggi, membantu mengubah sel normal menjadi sel tumor.

Banyak sel abnormal biasanya menjalani suatu bentuk kematian terprogram

(apoptosis). Onkogen diaktifkan dapat menyebabkan sel-sel untuk bertahan
hidup dan berkembang biak sebagai gantinya. Onkogen yang paling

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 1/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

membutuhkan langkah tambahan, seperti mutasi pada gen lain, atau faktor
lingkungan, seperti infeksi virus, menyebabkan kanker.

Sejak 1970-an, puluhan onkogen telah diidentifikasi pada kanker manusia.

Banyak obat kanker menargetkan urutan DNA mereka dan produk mereka.
Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia.
Insiden penyakit kanker meningkat bersamaan dengan bertambahnya usia,
sehingga semakin panjang usia seseorang semakin besar pula kemungkinan
untuk menderita penyakit kanker. Sel kanker merupakan sel tubuh yang
mengalami transformasi dan tumbuh secara autonom yang ditandai dengan
tiga ciri khas, yaitu pengendalian pertumbuhan yang tidak terbatas, invasi pada
 jaringan setempat, dan penyebaran atau metastasis ke bagian tubuh yang lain.
Sel tumor jinak juga memperlihatkan penurunan pengendalian pertumbuhan
tetapi tidak menginvaginasi atau menyebar ke bagian tubuh yang lain.

Dalam tubuh kita terdapat gen-gen yang potensial memicu kanker, yaitu yang
disebut proto-onkogen. Karena suatu sebab tertentu, misalnya karena
makanan yang bersifat karsinogen (karsinogen artinya dapat menyebabkan
kanker), polusi, atau terpapar pada zat-zat kimia tertentu, atau karena radiasi,
proto-onkogen ini dapat berubah menjadi onkogen, yaitu gen pemicu kanker.
Kanker adalah penyakit yang ditakuti karena keganasannya. Namun, kanker
bukanlah penyakit yang terjadi dalam waktu singkat. Perlu proses yang cukup
panjang untuk merubah sel normal menjadi sel kanker. Dengan mengetahui
proses pembentukannya dan faktor-faktor yang memicunya, diharapkan dapat
bisa melakukan pencegahan. Tubuh kita terdiri badan dan anggota badan yang
dihubungkan oleh pembuluh-pembuluh darah dan pembuluh limfa. Anggota
badan tersusun dari sel-sel yang berukuran sangat kecil ( seperseratus mili
meter ), yang memiliki bentuk hampir sama, namun memiliki fungsi yang
berbeda. Seperti sel darah putih, yang berfungsi melawan kuman-kuman yang

masuk
darah. ke dalam
Keping tubuh.
darah Sel darah
berfungsi merah,
untuk berfungsi mengangkut
membekukan oksigen
darah supaya dalam
tidak terjadi
pendarahan.

Didalam sel terdapat organel yang salah satunya, adalah inti sel yang berisi gen
atau DNA. DNA adalah materi genetika yang dikenal sebagai pembawa sifat
keturunan. Kanker berasal dari satu sel gen yang mengalami kerusakan. Sel gen
yang mengalami kerusakan dapat menjadi liar dan berkembang tanpa henti,
sehingga dari satu sel menjadi jutaan sel dan membentuk jaringan baru.
Jaringan baru itu disebut tumor atau kanker. Gen dalam sel ada yang disebut
gen kanker ( oncogen ), gen penekan tumor ( tumor suppressor gen ), dan gen

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 2/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

yang bertugas memperbaiki gen yang rusak, yaitu repair gen. Bila salah satu
dari gen tersebut mengalami kerusakan, maka bisa menjadi kanker.

Bila sel normal secara invitro diberi agen karsinogenik berupa bahan kimia,
virus atau energi radiasi akan terjadi perubahan fenotip yang bervariasi dengan
memberikan tanda-tanda kanker pada sel tersebut, dikatakan sel telah
mengalami transformasi. Transformasi sel normal ke dalam fenotip ganas
merupakan permulaan progresi tumor. Sifat karsinogenik berbagai agen
tergantung pada dosis. Dosis multipel terjadi setelah beberapa waktu memiliki
sifat onkogenik, sama seperti dosis setara yang diberikan satu kali. Interval
antara dosis yang terbagi dapat terus diperpanjang, jadi dampak karsinogenik
kritis yang disebut inisiasi sesungguhnya ireversibel.

Sifat karsinogenik dapat ditingkatkan secara bermakna dengan beruntun apa

yang disebut promotor yang pada hakekatnya tidak bersifat karsinogenik.
Karsinogen kuat atau inisiator lemah dengan dosis cukup besar tidak
membutuhkan promotor. Tetapi dalam semua kasus, inisiator dengan dosis
subefektif dapat dibuat menimbulkan kanker dengan kerja promotor yang
tampaknya bereaksi dengan reseptor selaput untuk menginduksi replikasi sel.
Agar efektif promotor harus mengikuti inisiator. Bila urutan dibalik, tidak akan
ada tumor yang dihasilkan atau hasilnya akan sangat berkurang, tergantung

dosis total inisiator. Dosis terbagi promotor bila berselang lama tidak memberi
hasil, yang menunjukkan bahwa kerjanya reversibel. Di lain pihak, bila interval
tidak terlalu panjang, pengaruh promotor bersifat aditif.

Urutan dua tingkat promosi-inisiasi memberi pengetahuan bahwa

karsinogenesis melibatkan lebih dari satu kejadian. Dua inisiator atau lebih
dapat bekerja sama menginduksi neoplasma ganas yang disebut karsinogenesis
 jadi dosis subefektif salah satu karsinogen dapat diperkuat oleh kerja satu atau
beberapa pengaruh tambahan. Proses pembentukan kanker atau
karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen yang
terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel,
differensiasi, angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan
pada DNA. Perubahan pada sejumlah gen ini dapat berupa

1.  mutasi gen atau perubahan susunan pada DNA yang menyebabkan
terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti proto-onkogen menjadi
onkogen.
2.  mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan hilangnya fungsi suatu gen,
seperti gen penekan tumor (tumor suppressor gene).

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 3/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

Gen terbentuk dari tiga pasangan base nukleotida (triplet) yang merupakan
kode genetik. Gen terdapat dalam kromosom atau DNA yang mengandung
kode genetik yang spesifik untuk suatu makhluk hidup. Terdapat bermacam-
macam gen yang mempunyai fungsi sendiri-sendiri.

1.  .Proto-onkogen adalah gen yang mengkode dan mengatur pembentukan

protein untuk pertumbuhan.
2.  Gen yang menghambat pertumbuhan disebut gen supresor .
3.  Gen yang bertugas memperbaiki DNA yang rusak atau gen DNA repair.
4.  Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosi

PROTO ONKOGEN

Pada sel normal,keadaan fisiologis pertumbuhan (proliferasi) sel dan

diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut Proto-onkogen. Proto-onkogen
dapat mengalami mutasi menjadi onkogen.Onkogen adalah gen yang
produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan
sel neoplastik.(NB:Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos
artinya tumor).Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein. Pada
keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi kedalam tahap-tahap
sebagai berikut:
 
1. Pengikatan factor pertumbuhan oleh reseptor factor pertumbuhan yang
berada pada membrane sel.
2.  Aktivasi reseptor factor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein
penghantar rangsang yang berada pada bagian dalam membrane sel.
3.  Pengaliran rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.
4.  Merangsang dan mengaktifkan factor pertumbuhan inti,sehingga transkipsi
DNA dimulai.
5.  Sel masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1,fase S,fase G2:kemudian
fase M.

ONKOGEN

Onkogen (bahasa Inggris : oncogene) adalah gen yang termodifikasi sehingga

meningkatkan keganasan seltumor . Onkogen umumnya berperan pada tahap
awal pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal
menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker . Riset
terbaru menunjukkan bawa RNA pendek (small RNA) sepanjang 21-
25 nukelotida yang dikenal sebagai RNA mikro (miRNA ) dapat mengontrol
onkogen. Onkogen pertama kali ditemukan oleh Francis Peyton Rous pada

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 4/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

tahun 1910 saat mengamati tumor pada unggas yang dapat ditransmisikan ke
makhluk lain karena memiliki selsarkoma yang mengandung retrovirus , yang
kemudian disebut RSV . Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E.
Varmus dari Universitas California San Francisco membuktikan bahwa onkogen
berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Proto-onkogen telah
ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas penemuan
penting ini, Dr. Bishop dan Dr. Varmus mendapat Penghargaan Nobel pada
tahun 1989.

Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel.
Gen pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi,
disebut proto-onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi
onkogen aktif. Perbedaan antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak
terlihat. Protein mutan dari mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya
dengan satu asam amino tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu
perubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-
onkogen mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau
delesi) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel
normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen.Perubahan ini
akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.
Efek dari Aktivasi Onkogen

1.  Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor

pertumbuhan,yang berlebihan dan merangsang diri sendiri. Misalnya c-sis
2.  Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna,yang
memberi isyarat pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsang
dari luar(misalnya c-erbB)
3.  Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang
berlebihan,sehingga sel tumor sangat peka terhadap factor pertmbuhan
yang rendah,yang berada dibawah ambang rangsang normal(misalnya c-
neu)
4.  Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam
sel yang tidak sempurna,yang terus menerus menghantarkan isyarat
meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel(misalnya c-K-Ras)
5.  Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang
merangsang pembelahan sel (misalnya c-myc).

Hasil dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya akan dibawa ke siklus
sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang
dikendalikan oleh cycline-dependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif setelah

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 5/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

berikatan dengan protein lain yang disebut cycline.Meskipun tiap fase

dimonitor dengan sangat baik,namun peralihan dari G1 ke S merupakan check
point yang paling penting dalam siklus sel.Jika check point ini dilalui,maka sel
diizinkan melanjutkan proses selanjutnya.

Jika sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family cycline tersebut bekerja

dan mengaktifkan CDKs.Check point fase G1 ke fase S dijaga oleh protein
Rb(pRb).Apabila terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari
fase G1 diizinkan memasuki fase S(fase sintesa DNA).Jika terjadi mutasi yang
menggangu pengaturan cycline D biasanya overexpresi,mengakibatkan
peningkatan sel masuk ke fase S,sehingga terjadi transformasi neoplastik.Kita
bahas ini check point ini lebih jelas di Mekanisme kerja Anti-Onkogen.
Onkogen adalah gen yang dapat menyebabkan kanker. Beberapa onkogen
yang telah teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala dan leher, antara
lain:

  c-myc 
  erbB-1 
  ras 
  gen prad-1/cyclin D1 

Masing-masing jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian

mitosis. Selain itu produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor
pertumbuhan sel (polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan.
Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen menjadi onkogen:

1.  Translokasi / transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah

kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi
protein penstimulasi pertumbuhan berlebih.
2.  Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya
serupa dengan translokasi.
3.  Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan
yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.

TUMOR SUSPENSOR/ANTI-ONKOGEN

Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat
 juga akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat
pertumbuhan sel yang disebut Anti-onkogen. Pada pertumbuhan dan dan
diferensiasi normal.anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 6/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

merangsang diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen

p53,Rb(retinoblastoma),APC(adenomatous polyposis coli),WT(wiliam’s 
Tumor),DCC dan NF-2.Dari beberapa antionkogen tadi,yang sering ditemukan
mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan
sel secara neoplastik.

a. Mekanisme kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen 

Selama fase pertama sel yaitu G1,ada proses yang perlu dilalui oleh sel,yang
disebut checkpoint.Check point ini bertujuan untuk mengecek,apakah sel
diizinkan untuk membelah atau tidak.Tumor supresor gen,berfungsi sebagai
check point untuk mengatur pembelahan sel.Beberapa yang sering mengalami
mutasi Rb dan p53.

b. Mekanisme kerja Rb dan p53

Sebelum sel memasuki siklus sel fase S,pada fase G1 akan diadakan
checkpoint.Pada siklus yang normal,Rb akan berikatan dengan factor
transkripsi yang disebut E2F.Faktor transkripsi ini berfungsi dalam
mengaktifkan ekspresi gen dan member sinyal bahwa pembelahan sel boleh
dilanjutkan.Jika E2F diikat oleh Rb,maka proses siklus sel selanjutnya belum

bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan ini,diperlukan CDKs yang telah

diaktifkan oleh cycline,dan membuat Rb difosforilisasi.Fosforilisasi Rb
menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus.Dengan putusnya ikatan Rb dengan
E2F,maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus
pembelahan sel dilanjutkan.Jika terjadi mutasi pada Rb,maka tidak ada yang
mengikat E2F,sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan diteruskan
kepada S,yang akan membawa ke pembelahan sel neoplastik. Selain Rb,tumor
supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53.p53 ini bekerja untuk
mengecek apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak.Jika terdeteksi adanya
kerusakan DNA,maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53,yaitu
mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada G1 sampai
kerusakannya dapat diperbaiki.Mekanisme penghentian siklus sel,yaitu dengan
mengaktifkan p21.p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh
cycline,sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb.Akibatnya E2F tetap
terikat dengan E2F. Jika terjadi mutasi pada p53.Maka,kerusakan DNA tidak
akan dapat dideteksi,yang pada akhirnya akan membawa kepada
pertumbuhan sel neoplastik.

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 7/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

GEN YANG MENGATUR KEMATIAN SEL TERPROGRAM

Apoptosis ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses
fisiologik atau neoplastik.Penumpukan sel pada neoplasma,tidak hanya terjadi
akibat aktifasi gen perangsang perumbuhan atau anti-onkogen,tapi juga
terjadinya mutasi gen pengatur apoptosis. Pertumbuhan sel diatur oleh proto-
onkogen dan onkogen,sedangkan kehidupan sel diatur oleh gen perangsang
dan penghambat apoptosis.Gen penghambat apoptosis ialag bcl-2 sedangkan
yang meningkatkan apoptosis adalah bax/bad.Hubungan kedua sel in
menentukan jumlah sel.

UNSUR PENYEBAB ONKOGEN

1. Energi radiasi

Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan
karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer
pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar
timbulnya karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi
menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas
yang terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA dan makromolekul lainnya

sehingga terjadi kerusakan molekular.

2. Senyawa kimia

Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa

kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup.
Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan
kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada
yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai
penyebab timbulnya proses karsinogenesis.

3. Virus

Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya

infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi malignat, hanya
saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum
diketahui secara pasti. Umumnya jenis retrovirus, dapat menyisipkan onkogen
ke dalam genom, mengubah proto- onkogen menjadi onkogen, atau merusak
gen dengan menyisipkan gen lain di antara gen supresor-tumor. Beberapa jenis

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 8/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

kanker yang disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati,
dan kanker serviks.

Di dalam tubuh pertumbuhan normal, yaitu:manusia telah diketahui terdapat 3 

golongan gen pengatur 

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 9/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

1. Proto-onkogen (mutasi pada proto-onkogen ini yang paling sering).

2.Tumor supresor gen/anti-onkogen.
3. Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosis

Banyak sekali teori tentang onkogen dan banyak pula gen-gen normal yang
dapat berubah menjadi onkogen, yang disebut sebgai protoonkogen. Onkogen
dihasilkan dari transduksi dari gen inang yang normal dan mewakili suatu
sekuens DNA yang unik di mana ekspresi abnormal berhubungan dengan
perkembangan perilaku sel maligna. Protoonkogen dapat teraktivasi menjadi 
onkogen melalui berbagai mekanisme, yaitu :

1. Insersi promoter
2. Insersi enhancer

misalnya kromosom 9 dan 22 (kromosom Philadelphia) pada CML 3.

Translokasi kromosom

4. Amplifikasi gen
5. Mutasi titik

Kelompok kedua yang berperan dalam mekanisme kejadian kanker adalah

karena kegagalan fungsi gen penekan tumor, misalnya p53 dan Rb. Gen ini
dapat menekan terjadinya kanker melalui 2 cara, yaitu menggunakan jalur
kelompok protein yang mengelola dan mempertahankan DNA repair sehingga 
terhindar dari mutasi atau melalui jalur kelompok protein yang bertanggung
 jawab terhadap kematian sel dan cell cycle arrest. Jika terjadi kegagalan terapi
dengan menggunakan sasaran onkogen sebagai suatu target, maka perlu
dipertimbangkan adanya keterlibatan gangguan fungsi tumor suppressor gen
tersebut. 

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 10/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

Patogenesis dan Gejala Klinis Tumor Hipofisis

Hingga saat ini dikenal 2 hipotesis tentang asal tumor hipofisis yaitu: 1).Adanya
kelainan intrinsik dalam kelenjar hipofisis sendiri, 2). Sebagai hasil stimulasi
yang terus menerus oleh hormon hipotalamus atau faktor.
Kemajuan biologi molekuler membuktikan tumor ini berasal dari monoklonal,
yang timbul dari mutasi sel tunggal diikuti oleh ekspansi klonal. Neoplasia
hipofisis merupakan proses multi-step yang meliputi disregulasi pertumbuhan
sel atau proliferasi, diferensiasi dan produksi hormon. Ini terjadi sebagai hasil
aktifasi fungsi onkogen setelah inaktifasi gen tumor supresor. Proses aktivasi
fungsi onkogen merupakan hal yang dominan, karenanya gangguan allel
tunggal dapat menyebabkan perubahan fungsi sel.

Inaktifasi tumor supresor bersifat resesif, karenanya kedua gen allel harus
terlibat untuk mempengaruhi fungsi seluler. Heterogenitas defek genetik
ditemukan pada adenoma hipofisis sesuai dengan proses neoplastik multi step.
Abnormalitas protein G, penurunan ekspresi protein nm23, mutasi ras gen,
delesi gen p53, 14 q, dan mutasi, kadar c-myc onkogen yang tinggi dapat
menyebabkan pertumbuhan adenoma kelenjar hipofisis.
Penelitian in vitro membuktikan peranan estrogen dalam menginduksi
terjadinya hiperplasia hipofisis dan replikasi laktotroph. Terbukti produk PTTG
(Pituitary tumor transforming gene) menyebabkan transformasi aktifitas dan
menginduksi sekresi dasar bFGF, sehingga memodulasi angiogenesis hipofisis
dan formasi tumor. PTTG ini diinduksi oleh estrogen.

Secara garis besar, gejala tumor hipofisis dapat dibagi:

1. Tanda dan gejala yang berhubungan atau disebabkan oleh produksi hormon
yang berlebihan, misalnya tanda dan gejala hiperkortisolemia pada pasien
dengan adenoma sekresi ACTH, atau tanda akromegali pada pasien dengan
adenoma sekresi GH.
2. Tanda dan gejala yang berhubungan dengan efek mekanik perluasan tumor
dalam sela tursika, misalnya nyeri kepala, gangguan penglihatan dan
kelumpuhan saraf kranial. Nyeri kepala merupakan gejala awal yang sering
terjadi dan sebagai akibat terjadinya peregangan dari diafragma sella, nyeri
kepala biasanya bitemporal, periorbital atau menjalar ke verteks dan besarnya
massa tidak berhubungan dengan derajat nyeri kepala. Gangguan penglihatan
dapat pula terjadi karena adanya penekanan pada jaras visual anterior dan

hemianopia bitemporal
Defisit penglihatan yanginkongruen merupakan
terjadi tergantung defisitkiasma
dari letak penglihatan yangnormal
(prefixed, klasik.

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 11/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

atau postfixed), ukuran, progresifitas serta lamanya penyakit. Gangguan lapang

pandang ini mempunyai beberapa variasi tergantung dari posisi kiasma
optikum, bentuk dan ukuran sella, arah pertumbuhan tumor maupun distribusi
dari serabut saraf dalam kiasma yang menyilang dan membentuk lekuk (loops).
Pada kiasma letak normal umumnya terjadi hemianopia bitemporal, pada tipe
postfixed terjadi gangguan pada satu atau kedua saraf optik, sedangkan pada
tipe prefixed terjadi gangguan pada traktus optiknya. Pada pertumbuhan
tumor hingga melibatkan hipotalamus dapat disertai gangguan fungsi
endokrin, keseimbangan cairan dan elektrolit, gangguan regulasi termal
maupun otonom sedangkan pertumbuhan pada arah lateral dapat
mempengaruhi struktur dalam sinus kavernosus.
3. Tanda dan gejala kegagalan fungsi normal hipofisis (misalnya parsial atau
panhipopituitarisme). Ini hampir selalu terlihat pada pasien dengan
makroadenoma.

Prolactin Secreting Adenomas

- Wanita lebih sering dari pria dengan perbandingan 10:1 akan tetapi setelah
dekade ke-5 sama banyak.
- Wanita lebih sering dengan mikroadenoma, pria cenderung dengan
makroadenoma.

- Pada wanita hiperprolaktinemia dapat menyebabkan oligomenore, amenore

maupun galaktorea. Pada pria impotensi dan libido menurun.
- Gejala-gejala akibat efek mekanik tumor.
- Gejala hipopituitarisme terlihat pada makroadenoma.
- Hiperprolaktinemia menyebabkan periode panjang hipogonadism yang
mengakibatkan densitas mineral tulang menurun dan osteoporosis.
- Laboratorium: Peningkatan konsentrasi serum prolaktin. Pada prolaktinoma,
konsentrasi serum > 200 ng/l, sedangkan pada prolactin secreting adenoma
biasanya antara 100-200 ng/l .

GH-secreting Adenomas atau adenoma somatorotroph

- Pada orang dewasa biasanya dengan sindroma klinis akromegali, sedangkan
pada anak dengan gigantisme.
- Prevalensi DM, hipertensi, kelainan kardiovaskuler, dan saluran pernapasan
meningkat pada pasien dengan akromegali.
- Kebanyakan pasien dengan sekresi GH berlebihan setelah 5-10 tahun
mengalami perubahan berupa pertumbuhan tulang yang berlebihan,
pembengkakan jaringan halus, perubahan kulit, DM, hipertensi dan gejala
kardiovaskuler lainnya. Beberapa pasien mengalami gangguan tidur dan

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 12/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

hipopituitarism, selain itu nyeri kepala dan gejala visual.

- Sekitar 30% pasien adenoma mengalami hiperprolaktinemia karena kosekresi
GH dan prolaktin oleh tumor atau sekunder karena kompresi pembuluh darah
portal.
- Pada pasien dengan akromegali biasanya ditemukan galaktore, walaupun
konsetrasi serum prolaktin normal.
- Pasien akromegali beresiko tinggi terjadi polip kolon dan kanker kolon.
- Standar diagnostik dengan pemeriksaan respons GH terhadap glukosa.
Pemeriksaan yang lain adalah IGF-I (Insulin like Growth Factor I) untuk
diagnostik biokimia akromegali.

Corticotropin-secreting Pituitary Adenomas atau adenoma kortikotroph

- Kebayakan ditemukan pada wanita dengan rasio 8:1, insiden tertinggi pada
dekade ke 3-4.
- ACTH-secreting pituitary adenomas merupakan penyebab tersering
hiperkortisolism endogen, sekitar 65-70% dari seluruh kasus sindroma
Cushing.
- Walaupun jinak tapi lebih infasiv, sehingga kebanyakan pasien mengalami
nyeri kepala dan kelainan visual.
- Gejala hiperkortisolism, yaitu obesitas sentral, mudah memar, miopati
proksimal, striae, hipertensi, hirsutism, haid tidak teratur, perubahan mood,

peningkatan lemak supraklavikuler dan dorso-servikal, luka yang sulit sembuh,

osteoporosis dan hiperglikemi. Hipokalemi ditemukan pada 20-25% pasien
dengan sindroma Cushing.
- Untuk memastikan diagnosis hiperkortisolism dan sindrom Cushing atau
pseudoCushing dilakukan tes CRH-deksametason. Diberikan deksametason 0,5
mg oral tiap 6 jam selama 24 jam diikuti pemberian CRH bolus IV. Didiagnosis
sindrom Cushing bila serum kortisol lebih dari 1.4ng/dl 15 menit setelah
pemberian CRH.

Gonadotroph Pituitary Adenomas atau adenoma gonadotroph

- Tumor ini disebut non fungsional atau nonsekresi, tapi sebenarnya terdapat
sekresi follicle stimulating hormone (FSH) atau luteinizing hormone (LH) atau
keduanya, tapi dalam jumlah minimal.
- Biasanya berukuran besar (>10 mm) dan sering berekstensi melewati sela
tursika.
- Gejala klinis umumnya berhubungan dengan efek mekanik, meliputi
gangguan visual (penurunan tajam penglihatan, penyempitan lapang pandang
dan gangguan gerakan bola mata), nyeri kepala dan hipopituitarism.
- Kadang-kadang ditemukan peningkatan produksi LH. Pada pria terdapat

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 13/14
5/17/2018 Onkogen -slidepdf.com

peningkatan serum testosteron dan peningkatan libido, pada wanita berupa

sindroma hiperstimulasi ovarium (peningkatan estradiol, kista ovarium
multiple dan hiperplasia endometrium).
- Kebanyakan pasien dengan tanda dan gejala hipopituitarism, karena tumor ini
berukuran besar.
- Peningkatan LH setelah stimulasi TRH merupakan tanda spesifik adenoma
gonadotroph.

http://slidepdf.com/reader/full/onkogen 14/14