Neurocrit Perawatan

https://doi.org/10.1007/s12028-018-0635-4

ARTIKEL ASLI

Pengelolaan Pasien dengan akut Subdural

Perdarahan Selama Pengobatan dengan
Antikoagulan oral Langsung
Christopher Beynon 1 * . Steffen Brenner 1, Alexander Younsi 1, Timolaos Rizos 2,3, Jan-Oliver Neumann 1,

Johannes Pfaff 4 dan Andreas W. Unterberg 1

© 2018 Springer Science + Business Media, LLC, bagian dari Springer Alam dan Neurocritical Perawatan Masyarakat

Abstrak
Latar Belakang: terapi antikoagulasi merupakan faktor risiko utama untuk hasil pasien yang tidak menguntungkan berikut (trauma) perdarahan
intrakranial. antikoagulan oral langsung (DOAC) semakin digunakan untuk pencegahan dan pengobatan penyakit tromboemboli. Data pasien yang
dirawat karena perdarahan subdural akut (SDH) selama terapi antikoagulasi dengan DOAC terbatas.

metode: Kami menganalisis catatan medis dari pasien berturut-turut dirawat di lembaga kami untuk SDH akut selama terapi antikoagulasi dengan
DOAC atau antagonis vitamin K (VKA) selama periode 30 bulan. istics karakter-pasien seperti hasil dari pencitraan dan laboratorium penelitian,
modalitas pengobatan dan hasil pasien jangka pendek dimasukkan.

hasil: Sebanyak 128 pasien dengan preadmission DOAC ( n = 65) atau VKA ( n = 63) asupan dibandingkan. Tingkat kematian 30-hari secara keseluruhan kohort
pasien ini adalah 27%, dan itu tidak berbeda antara pasien dengan DOAC atau asupan VKA (26% vs 27%; p = 1.000). Demikian pula, tingkat intervensi bedah
saraf (65%) dan intrakranial re-perdarahan (18%) adalah sebanding. Protrombin konsentrat kompleks diberikan lebih sering pada pasien dengan asupan VKA
dibandingkan pada pasien dengan asupan DOAC (90% vs 58%; p < 0,0001). pengobatan DOAC pada pasien dengan SDH akut tidak meningkat di rumah sakit
dan angka kematian 30 hari dibandingkan dengan pengobatan VKA.

kesimpulan: Temuan ini mendukung profil keamanan yang menguntungkan dari DOAC pada pasien, bahkan dalam pengaturan perdarahan ranial intrac-.
Namun, ketersediaan penangkal khusus untuk DOAC dapat lebih meningkatkan pengelolaan pasien ini.

Kata kunci: perdarahan intrakranial, Trauma, hematoma subdural, perdarahan subdural, antikoagulan oral

pengantar digunakan untuk pencegahan dan pengobatan thromboem- penyakit Bolic.

pengobatan antitrombotik dikaitkan dengan peningkatan risiko
pengembangan dan eksaserbasi spontan atau traumatik perdarahan
intrakranial, berpotensi menyebabkan hasil pasien yang tidak
menguntungkan [ 1 . 2 ]. Dalam beberapa tahun terakhir, antikoagulan oral
langsung (DOAC) telah semakin
* Korespondensi: christopher.beynon@med.uni -heidelberg.de
1 Departemen Bedah Saraf, Rumah Sakit Universitas Heidelberg, Im
Registry analisis memiliki temuan dikonfirmasi uji coba penting yang
spontan intraserebral hemor- rhage (ICH) terjadi lebih jarang pada pasien
DOAC dibandingkan pada pasien pada antagonis vitamin K (VKA) seperti
warfarin [ 3 ]. Namun, dampak dari DOAC pada keluar-datang dari pasien
yang mengembangkan (trauma) perdarahan intrakranial kurang jelas.
serangkaian kasus telah melaporkan tingkat tality mor- sekitar 20-30%,
yang rable-perusahaan jasa dengan pasien dengan perdarahan
intrakranial selama pengobatan dengan VKA [ 4 - 7 ]. perdarahan subdural

Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidelberg, Jerman Daftar lengkap informasi

penulis tersedia di akhir artikel
(SDH) adalah subtipe dari perdarahan intrakranial yang dapat terjadi
secara spontan, tetapi lebih sering berhubungan dengan trau- cedera
kepala matic. Hal ini juga diakui bahwa SDH akut sering terjadi pada
pasien usia lanjut dengan terapi bersamaan antikoagulan [ 8 ], Dan
sebelumnya telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan VKA
meningkatkan risiko kematian di rumah sakit dan hasil fungsional yang
tidak menguntungkan pasien masing-masing [ 9 - 11 ]. Sebaliknya, data yang yang diberikan dalam sebagian besar kasus. Pasien dengan pengobatan
hanya terbatas yang tersedia mengenai dampak DOAC memperlakukan
ment pada pasien yang diobati untuk SDH akut. Tujuan utama dari
penelitian ini adalah untuk membandingkan dampak DOAC dan VKA
pengobatan pada pasien dengan SDH akut pada presentasi klinis,
manajemen bedah saraf, dan hasil jangka pendek. Untuk tujuan ini, data
dari semua pasien antikoagulan secutive con- dirawat karena SDH akut
pada institusi kami selama masa studi 30 bulan dianalisis. karakteristik
pasien termasuk hasil pemeriksaan ratory labo- parameter hemostatik,
studi pencitraan otak, dan modalitas bedah saraf memperlakukan ment
dianalisis. Selain itu, di rumah sakit saja dan angka kematian 30-hari
pasien dibandingkan antara pasien dengan DOAC dan asupan VKA
sebelum masuk rumah sakit.
metode
pasien
Penelitian ini telah disetujui oleh dewan review kelembagaan. Data dari
semua pasien berturut-turut dengan asupan dilaporkan DOAC (apixaban,
dabigatran, edoxaban, rivar- oxaban) atau VKA (phenprocoumon) dan
dirawat karena SDH akut pada institusi kami dari April 2015 hingga Sep-
tember 2017 dimasukkan dalam analisis ini ( n = 128). Pasien dengan SDH
murni kronis tidak dimasukkan dalam analisis ini, sementara pasien
dengan perdarahan akut menjadi SDH kronis sudah ada sebelumnya dan
SDH murni akut dianggap. Pasien baik dirujuk dari lembaga luar ( n = 71)
atau disajikan langsung ke departemen emer- Menurut Kabupaten kami ( n
= 57). karakteristik awal termasuk usia, jenis kelamin, Glasgow Coma
Scale (GCS) skor pada masuk, otak computed tomography (CCT) ings
menemukan-, komorbiditas, antiplatelet bersamaan medica- asupan tion,
dan hasil pemeriksaan laboratorium (INR: rasio normalisasi internasional;
aPTT: diaktifkan waktu tromboplastin parsial; PC: jumlah trombosit; GFR:
glomeru- lar laju infiltrasi). Tentu saja klinis lebih lanjut pasien dianalisis
mengenai manajemen pro-hemostatik, tingkat dan jenis intervensi bedah
saraf (duri lubang trepanation / kraniotomi), tingkat berulang CCT imag-
ing, intrakranial re-perdarahan, dan di rumah sakit dan 30- tingkat
kematian hari. Hasil di RS dinilai menurut Skala Outcome Glasgow (GOS).
Semua pasien diobati sesuai dengan protokol standar untuk
pengobatan (trauma) perdarahan intrakranial. sampel darah untuk tes
laboratorium diperoleh pada masuk rumah sakit pasien. Keputusan untuk
mengelola zat pro-hemostatik dan / atau untuk per- prosedur bedah saraf
berupa dibuat oleh konsultan bedah neuro bertugas. Berdasarkan
pedoman yang tersedia [ 12 . 13 ], Protrombin konsentrat kompleks (PCC)
VKA juga menerima 10 mg fitomenadiona intrave- nously (Konakion ®, Roche
Pharmaceuticals, Grenzach, Jerman). administrasi fitomenadiona itu
discon- tinued setelah tiga hari jika diulangi pemeriksaan darah
menunjukkan nilai-nilai INR kurang dari 1,4. PCC dosis diberikan adalah
pada kebijaksanaan dari cian physi- mengobati. Dua produk PCC yang
berbeda digunakan depend- ing pada ketersediaan mereka: Beriplex P / N ®
( CSL Behring, Marburg, Jerman) dan Octaplex ® ( Octapharma,
LAN-genfeld, Jerman). Dalam beberapa kasus, asam traneksamat
(Cyklokapron ®, Pfizer, Berlin, Jerman) dan / atau pressin desmo- (Minirin ®, Ferring
Arzneimittel, Kiel, Jerman) juga diberikan secara intravena. Diulang
sampel darah diperoleh dalam waktu 12 jam setelah PCC admin- istration
di sebagian besar kasus. Dalam perjalanan selanjutnya, berulang
pencitraan CCT diperoleh jika neurologis rioration dete- terjadi atau
keluhan mengenai risiko perdarahan ulang pasien yang hadir.
Thromboprophylaxis dilakukan dengan penggunaan stoking elastis dan
administrasi subkutan heparin berat molekul rendah (Enoxaparin, Clexane ®,
Sanofi- Aventis, Frankfurt, Jerman) sekali sehari (4000 IU), mulai dalam
waktu 24 jam setelah masuk. pasien yang berisiko tinggi, dengan katup
jantung mekanis, misalnya, menerima dosis lebih tinggi setelah tiga hari
jika tidak ada re-perdarahan telah terjadi. Tidak ada pasien yang
menerima VKA atau DOAC di lembaga kami, dan dianjurkan untuk
kembali menilai indikasi untuk kembali memulai pengobatan antitrombotik
tidak lebih awal dari 3 minggu setelah pendarahan acara dan setelah
berulang CT pencitraan.
Temuan dibandingkan antara pasien dengan asupan masuk pra- DOAC
atau VKA. Pada pasien yang diobati dengan DOAC, hasil juga dianalisis
dan dibandingkan secara terpisah antara pasien yang diobati dengan
agen DOAC yang berbeda. Selanjutnya, temuan dibandingkan antara
korban dan non-korban di hari 30 berikut masuk rumah sakit.
Analisis statistik
Karakteristik dasar dari data pasien disajikan sebagai median dengan
kisaran interkuartil dan nomor / usia persen-atau berarti ± standar deviasi.
tes tepat dan Chi-square Fisher digunakan untuk perbandingan statistik
dari variabel kategori (jenis kelamin, komorbiditas, jenis
perdarahan intrakranial, karakteristik klinis, bidities comor-, terapi
hemostatik, prosedur bedah saraf, diulang CCT, tingkat re-perdarahan,
tingkat kematian). Untuk perbandingan variabel kontinu (usia, ues
laboratorium val-, panjang tinggal di rumah sakit), kami menggunakan
penyok Stu- dua sisi ini t uji. variabel ordinal (skor GCS, skor GOS)
dibandingkan dengan Wilcoxon rank-sum test (dua kelompok) dan uji
Kruskal-Wallis (tiga kelompok). SEBUAH p nilai kurang dari 0,05 dianggap
signifikan secara statistik. Semua analisis dilakukan dengan Stata 15,1
(StataCorp LLC, Texas, USA) dan GraphPad Prism 5 (GraphPad
Software, California, USA).
hasil
Sebanyak 128 pasien dilibatkan dalam analisis ini. karakteristik pasien
serta modalitas pengobatan yang rinci dalam Tabel  1 . Pasien dengan
asupan VKA memiliki nilai-nilai INR dapat tercapai lebih tinggi dibandingkan
pasien dengan asupan DOAC (2,30 vs 1,14; p < 0,0001), tetapi sisa hasil tes
darah adalah serupa. PCC diberikan secara signifikan lebih sering pada
kelompok VKA dibandingkan kelompok DOAC (90% vs 58%; p < 0,0001)
dengan dosis rata-rata secara signifikan lebih tinggi (3091 IU vs 2500 IU; p
= 0.036). Rata-rata usia per kg berat badan juga lebih tinggi pada pasien
VKA dibandingkan pada pasien DOAC (41 IU vs 33 IU PCC dos-; p = 0,038).
Diulang hasil pemeriksaan laboratorium untuk pasien yang menerima PCC
yang tersedia di 56 dari 57 pasien VKA dan di 36 dari 38 pasien DOAC.
administrasi PCC mengakibatkan nilai-nilai secara signifikan lebih rendah
dari INR dan aPTT dalam kelompok VKA, tetapi tidak dalam kelompok
DOAC (Gambar.  1 ). Pasien dengan VKA memiliki lebih rendah skor GCS
saat masuk, dan lebih sedikit pasien dengan VKA memiliki GCS 13-15.
Proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan asupan VKA yang intu-
tertahan sebelum masuk rumah sakit oleh layanan medis darurat (13% vs
3%; p = 0,053), dan trauma baru-baru ini dilaporkan lebih sering pada pasien Temuan yang paling penting dari studi kami adalah bahwa pengobatan
dengan asupan DOAC (89% vs 60%; p < 0,001). Proporsi pasien dengan
SDH murni akut, SDH akut ke SDH kronis, dan kombinasi dari SDH akut
dengan ICH tidak berbeda antara kedua kelompok. Sebuah tren yang kuat
terhadap tingkat yang lebih tinggi dari pasien dengan insufisiensi ginjal
sudah ada sebelumnya pada pasien VKA diamati ( p = 0,062). Namun, labo-
nilai GFR ratory tidak berbeda antara kedua kelompok. Tidak ada
perbedaan yang diamati pada frekuensi dan jenis intervensi bedah saraf.
Studi CCT diulang dilakukan secara signifikan lebih sering pada pasien
dengan pengobatan VKA (78% vs 52%; p = 0,003), tetapi tidak ada
perbedaan nifikan sig- mengenai tingkat re-perdarahan. Pasien dengan
asupan DOAC memiliki skor GOS secara signifikan lebih tinggi di RS
dibandingkan dengan pasien dengan asupan VKA. Tingkat kematian
30-hari secara keseluruhan pasien adalah 27%, dan itu tidak berbeda
antara pasien dengan DOAC atau asupan VKA (26% vs 27%; p = 1.000)
(Gambar.  2 ).
Pasien dengan asupan DOAC yang dianalisa lebih lanjut, dan rincian
dari agen khusus yang dijelaskan pada Tabel  2 . Hanya satu pasien telah
diobati dengan edoxaban sebelum hos- pital masuk, dan karena itu,
pengobatan edoxaban tidak termasuk dalam analisis ini. Pasien dengan
dabigatran menerima idarucizumab di 57% kasus, dan angka kematian
30-hari untuk pasien yang diobati dengan dabigatran adalah 0%.
Karakteristik dan temuan dibandingkan antara korban dan non-selamat
(30 hari) dari DOAC- diobati pasien (Tabel  3 ). Non-korban memiliki skor
masuk GCS median lebih rendah dari yang selamat (13 vs 14;
p = 0,004) dan proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan herniasi bral
cere- (18% vs 0%; p = 0,016). Secara signifikan lebih non-hidup pasien
telah menerima PCC untuk pengobatan statis pro-hemo- (82% vs 50%; p = 0,024).
produk darah yang ditransfusikan lebih sering di non-selamat daripada di
selamat (35% vs 10%; p = 0,029). Data DOAC dosis pasien dalam Tabel  4 .
Panjang rata-rata tinggal di rumah sakit secara signifikan lebih pendek
pada pasien DOAC diobati dibandingkan pada pasien VKA-diobati (5,9 vs
7,2 hari; p = 0,034). Pada pasien VKA-diobati, non-korban memiliki panjang
rata-rata secara signifikan lebih pendek tinggal di rumah sakit dari korban
(4,4 vs 8,3 hari;
p = 0,0002).
Satu pasien dengan DOAC (apixaban) asupan mengalami elevasi infark
miokard ST 5 hari setelah trasi adminis- 2000 IU PC di masuk rumah sakit.
Pasien meninggal meskipun intervensi koroner segera. Tidak ada
peristiwa tromboemboli lainnya yang diamati pada pasien.
Diskusi
dengan DOAC tidak berhubungan dengan peningkatan di-hos- tingkat
kematian pital dan 30 hari dibandingkan dengan pengobatan dengan VKA
pada pasien dengan SDH akut. Temuan ini konsisten dengan hasil dari studi
pada pasien dengan ICH spontan selama pengobatan DOAC. Sebuah
meta-analisis terbaru dari dua belas studi menunjukkan bahwa ekspansi ICH
volume, kematian, dan hasil fungsional muncul mirip di spontan ICH selama
pengobatan dengan DOAC atau VKA [ 14 ]. Selain itu, sebuah penelitian
kohort retrospektif dari 141.311 pasien dirawat karena spontan ICH telah
menunjukkan bahwa mortalitas di rumah sakit lebih rendah pada pasien
dengan sebelumnya digunakan DOAC dibandingkan dengan pasien dengan
sebelumnya pengobatan VKA (26,5% vs 32,6%) [ 15 ]. Apalagi data yang
tersedia tentang dampak pengobatan DOAC pada pasien dengan trauma
hemor- rhage intrakranial setelah cedera otak traumatis (TBI). Pozzessere
dan rekannya menganalisis 267 pasien geriatri present- ing setelah jatuh
tanah selama pengobatan dengan dabigatran atau warfarin dan tidak
menemukan perbedaan yang signifikan dalam tingkat perdarahan
intrakranial (4,1% vs 2,5%) dan kematian di rumah sakit in (8,2% vs 13,6 %)
[ 16 ]. Beberapa yang lain
Tabel 1 Karakteristik, modalitas pengobatan, dan parameter hasil pada pasien yang diobati dengan DOAC dan VKA

Ciri DOAC VKA p nilai

Jumlah pasien 65 63 /
jenis

kelamin Laki-laki 40 (62%) 36 (57%) 0,719

Perempuan 25 (38%) 27 (43%)

Paruh baya 80 [75-84] 80 [75-85] 0,905

Alasan antikoagulan Atrial

fibrilasi 57 (88%) 51 (81%) 0,337

pembekuan darah 5 (8%) 5 (8%) 1.000

Emboli paru 2 (3%) 2 (3%) 1.000

katup jantung mekanik 0 (0%) 3 (5%) 0,116

Lainnya / tidak jelas 1 (2%) 3 (5%) 0.361

nilai laboratorium median [IQR] INR

1.14 [1,06-1,27] 2.30 [1,54-3,35] <0,0001

aPTT (s) 27,1 [24,5-31,65] 34,0 [27,6-40,8] 0.187

jumlah trombosit 196 [150-245] 188 [147-261] 0,262

GFR (ml / menit) 74,3 [57,8-88,0] 66,6 [45,1-84,8] 0,151

Perdarahan intrakranial akut

SDH 46 (71%) 36 (57%) 0,141

Akut pada SDH kronis 19 (29%) 27 (43%)

Trauma SAH / ICH 18 (28%) 16 (25%) 0,843

Patah 10 (15%) 9 (14%) 1.000

Awal presentasi klinis Median

GCS [IQR] 14 [13-15] 14 [11-15] 0,170 Sebuah

GCS 13-15 53 (82%) 41 (65%) 0,045

GCS 9-12 5 (8%) 9 (14%) 0,268

GCS <9 / ventilasi 7 (11%) 13 (21%) 0,148

trauma baru-baru ini 58 (89%) 38 (60%) <0,001

intubasi pra-rumah sakit 2 (3%) 8 (13%) 0,053

herniasi serebral 3 (5%) 8 (13%) 0,124

komorbiditas
hipertensi arteri 46 (71%) 53 (84%) 0,092

Penyakit jantung koroner 19 (29%) 24 (38%) 0,350

Diabetes mellitus 17 (26%) 16 (25%) 1.000

penyakit ganas 12 (18%) 8 (13%) 0,467

insufisiensi ginjal 7 (11%) 15 (24%) 0,062

terapi antiplatelet 8 (12%) 7 (11%) 1.000

PCC terapi hemostatik

38 (58%) 57 (90%) <0,0001

Berarti PCC dosis ± SD (IU) 2500 ± 981 3091 ± 1513 0.036

Berarti PCC dosis / kg berat badan [IQR] 33 ± 14 41 ± 20 0.038

Idarucizumab 4 (6%) 0 (0%) 0,119

asam traneksamat 7 (11%) 2 (3%) 0,165

desmopressin 2 (3%) 1 (2%) 1.000

Transfusi produk darah 11 (17%) 9 (14%) 0.809

sel darah merah 7 (11%) 9 (14%) 0,601

trombosit 2 (3%) 1 (2%) 1.000

fresh frozen plasma 2 (3%) 1 (2%) 1.000

Prosedur bedah saraf Bedah

Saraf 38 (58%) 45 (71%) 0,142
Tabel 1 (lanjutan)

Ciri DOAC VKA p nilai

kraniotomi 22 (34%) 29 (46%) 0,206

trepanation lubang Burr 16 (25%) 16 (25%) 1.000

tak satupun 27 (42%) 18 (29%) 0,142

Di rumah sakit saja

Re-perdarahan 8 (12%) 15 (24%) 0,110

Ulangi CCT 34 (52%) 47 (75%) 0,011

Berarti panjang ICU tinggal (d) 3.4 ± 0,4 4.4 ± 0,5 0,116

Berarti panjang tinggal di rumah sakit (d) 5.9 ± 0,4 7.2 ± 0,5 0.034

Hasil GOS
[IQR] 4 [3-5] 4 [2-5] 0,005 Sebuah

Mortalitas di rumah sakit 8 (12%) 9 (14%) 0,799

mortalitas 30 hari 17 (26%) 17 (27%) 1.000

aPTT diaktifkan waktu tromboplastin parsial, CCT kranial computed tomography, d hari, DOAC  antikoagulan oral langsung, GCS Glasgow Coma Scale, GFR laju filtrasi glomerulus, GOS Glasgow Skala Outcome, ICH
perdarahan intraserebral, ICU unit perawatan intensif, INR rasio normalisasi internasional, IQR jarak interkuartil,
IU Unit internasional, PCC protrombin konsentrat kompleks, SAH perdarahan subarachnoid, SD standar deviasi, SDH perdarahan subdural, VKA  antagonis vitamin K

Sebuah Wilcoxon rank-sum test

Gambar. 1 Administrasi PCC secara signifikan mengurangi nilai-nilai INR dan aPTT pada pasien VKA-diobati ( p < 0,001) tetapi tidak berdampak signifikan pada nilai-nilai masing-masing pada pasien yang

diobati dengan DOAC. INR rasio normalisasi internasional, aPTT diaktifkan waktu tromboplastin parsial

penelitian telah menunjukkan tingkat kematian dibandingkan pada pasien TBI
dengan sebelumnya DOAC atau VKA menggunakan [ 17 . 18 ], Atau bahkan profil
keamanan yang lebih menguntungkan untuk DOAC com- dikupas untuk VKA di
kebutuhan tion intervensi bedah saraf dan tingkat kematian [ 19 - 21 ]. Bukti yang
tersedia
jelas allays awalnya mengangkat kekhawatiran bahwa pengenalan DOAC
mungkin drastis memperburuk (trauma) bleed- komplikasi ing dalam
terang penangkal tersedia [ 22 -
24 ]. Namun, penelitian terbaru oleh Zeeshan dan rekan menunjukkan
bahwa pengobatan DOAC dikaitkan dengan
 Gambar. 2 perdarahan akut terjadi baik ke dalam SDH kronis ( Sebuah), ke dalam ruang subdural ( b), atau ke dalam ruang dan intraserebral lokasi subdural ( c)
tingkat yang lebih tinggi dari perkembangan hematoma, intervensi bedah
saraf, dan kematian dibandingkan dengan warfarin dalam studi pada 210
pasien dengan TBI selama pengobatan antikoagulan [ 25 ]. Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk mengkarakterisasi dampak DOAC pada pasien
TBI. Ada perbedaan yang jelas dalam mekanisme kal pathophysiologi-
dari ICH SDH dan spontan akut. Spontan ICH umum terjadi pada pasien
dengan penyakit serebrovaskular yang mendasari dan berada di dalam
jaringan otak, menyebabkan kerusakan saraf segera. Sebaliknya, SDH
akut terletak pada permukaan otak dan menyebabkan kerusakan neuronal
ketika hematoma memberi tekanan pada otak. hematoma bedah evacua-
tion merupakan pilihan yang efektif untuk mengurangi tekanan dan
meningkatkan hasil pasien [ 26 ]. Yang penting, SDH dapat berupa akut
atau kronis (Gbr.  3 ). Sementara SDH akut sering dikaitkan dengan trauma
berat dan jelas secara klinis dalam waktu 72 jam dalam sebagian besar
kasus, SDH kronis dapat terjadi hari atau minggu setelah trauma minor.
Pasien dengan SDH kronis dapat hadir dengan tom symp- relatif ringan,
tetapi perdarahan akut menjadi SDH kronis sudah ada sebelumnya dapat
menyebabkan perburukan klinis akut. Pasien dengan SDH kronis murni
tidak termasuk dalam ysis anal- ini; Namun, itu harus diperhitungkan
bahwa perbedaan yang jelas antara SDH dan akut hemor- rhage murni
akut menjadi SDH kronis sudah ada sebelumnya bisa sulit [ 27 ]. Gaist dan
rekan menganalisis asosiasi penggunaan narkoba antitrombotik dan risiko
SDH dalam studi trol kasus-con dari 10.010 pasien di Denmark [ 28 ].
Tingkat dence SEWAKTU dari SDH meningkat secara signifikan dari 10,9
per 100.000 orang-tahun pada 2000-19,0 ​per 100.000 orang-tahun pada
tahun 2015 ( p < 0,001). Peningkatan ini tampaknya terkait dengan
meningkatnya penggunaan agen Botic antithrom- sebagai antikoagulan,
dan penggunaan agen antiplatelet meningkatkan risiko SDH. Dengan
demikian, meta-analisis dari sembilan belas uji klinis acak menunjukkan
yang VKA menggunakan secara signifikan meningkatkan risiko SDH oleh
tiga kali lipat dibandingkan dengan terapi antiplatelet [ 29 ]. Penggunaan
DOAC dikaitkan dengan risiko signifikan mengurangi SDH dibandingkan
dengan pengobatan VKA. Hanya data yang terbatas yang tersedia pada
hasil pasien dengan SDH akut selama perawatan DOAC. SDH menyumbang
45% dari semua perdarahan intrakranial dalam sidang RE-LY, dan tingkat
kematian secara signifikan lebih rendah pada pasien yang diobati dengan
110 mg dabigatran (2/10: 20%) dibandingkan dengan warfa- rin (10/36: 28%
) [ 30 ]. Sebanyak 38 SDH terjadi di ROCKET AF persidangan, dan tidak ada
perbedaan mengenai di-talization kematian tal diamati pada pasien yang
diobati dengan oxaban rivar- (5/13: 38%) dan warfarin (6/25: 24%) [ 31 ]. Won
et al. [ 32 ] Melaporkan temuan dari 74 pasien dengan SDH akut selama
terapi antikoagulasi. Tidak ada perbedaan yang diamati pada kematian di
rumah sakit pada pasien yang diobati dengan VKA (7/40: 17,5%) dan DOAC
(2/6: 33%). Hasil kami konsisten dengan hasil seri kasus sebelumnya dan
mengkonfirmasi bahwa asupan preseden DOAC tidak meningkatkan angka
kematian pada pasien dengan SDH akut meskipun kurangnya antidot
spesifik untuk faktor Xa inhibitor. Diharapkan, pasien dengan pengobatan
VKA memiliki nilai-nilai INR lebih tinggi pada masuk dibandingkan pasien
dengan sebelumnya pengobatan DOAC. INR mencerminkan tingkat VKA
koagulasi anti, dan penelitian sebelumnya telah menunjukkan korelasi nilai
INR tinggi dengan peningkatan risiko komplikasi perdarahan [ 33 ].
Sebaliknya, penilaian parameter hemostatik konvensional adalah nilai
terbatas pada pasien yang diobati dengan DOAC. Out-of-range nilai
parameter konvensional hemostasis dapat menunjukkan gangguan
hemostasis, tapi hasil tergantung pada berbagai tor seperti agen uji yang
digunakan [ 34 ]. nilai normal dari INR dan aPTT tidak mengecualikan
kehadiran DOAC, dan penggunaan tes khusus untuk mengevaluasi plasma
obat centrations con pada pasien dengan komplikasi perdarahan telah
disarankan. Kami menggunakan faktor spesifik Xa tes di 25
Tabel 2 Karakteristik, modalitas pengobatan, dan parameter hasil pada pasien yang diobati dengan berbagai jenis DOAC

Ciri apixaban Dabigatran rivaroxaban p nilai

Jumlah pasien 18 7 39 /
jenis

kelamin Laki-laki 14 (78%) 4 (57%) 22 (56%) 0.2872

Female 4 (22%) 3 (43%) 17 (44%)

Median age 82 [79–86] 80 [75–84] 79 [72–83] 0.455

Reason for anticoagulation Atrial

fibrillation 18 (100%) 7 (100%) 31 (79%) 0.507

Thrombosis 0 0 5 (13%)

Pulmonary embolism 0 0 2 (5%)

Mechanical heart valve 0 0 0

Other/unclear 0 0 1 (3%)

Median laboratory values [IQR] INR

1.15 [1.08–1.21] 1.14 [1.08–1.36] 1.14 [1.06–1.30] 1.000

aPTT (s) 25.9 [24.7–28.2] 32.2 [25.5–38.9] 27.5 [24.1–31.9] 0.184

Platelet count 185 [141–247] 214 [163–243] 208 [150–246] 0.275

GFR (ml/min) 61.9 [44.3–82.1] 82.6 [70–89] 73.8 [60–89.6] 0.184

Anti‑Xa assay 8 (44%) 0 (0%) 17 (44%) /

Anti‑Xa assay result (ng/ml) 115.7 [58.3–248.9] / 32 [0.1–343.2]

Intracranial hemorrhage Acute

SDH 10 (56%) 3 (43%) 32 (82%) 0.031

Acute on chronic SDH 8 (44%) 4 (57%) 7 (18%)

Traumatic ICH/SAH 4 (22%) 2 (29%) 12 (31%) 0.800

Fracture 2 (11%) 0 (0%) 8 (21%) 0.320

Initial clinical presentation Median

GCS [IQR] 15 [13–15] 14 [13–15] 14 [13–15] 0.666 a

GCS 13–15 15 (83%) 6 (86%) 32 (82%) 0.970

GCS 9–12 1 (6%) 1 (14%) 2 (5%)

GCS < 9/ventilated 2 (11%) 0 (0%) 5 (13%)

Recent trauma 17 (94%) 5 (71%) 35 (90%) 0.313

Prehospital intubation 0 (0%) 0 (0%) 2 (5%) 1.000

Cerebral herniation 1 (6%) 0 (0%) 2 (5%) 1.000

Comorbidities

Arterial hypertension 13 (72%) 5 (71%) 27 (69%) 0.249

Coronary heart disease 7 (39%) 2 (29%) 10 (26%)

Diabetes mellitus 7 (39%) 2 (29%) 8 (21%)

Malignant disease 3 (17%) 2 (29%) 7 (18%)

Renal insufficiency 5 (28%) 0 (0%) 2 (5%)

Antiplatelet therapy 2 (11%) 2 (29%) 3 (8%)

Hemostatic therapy PCC

11 (61%) 3 (43%) 23 (59%) 0.689

Mean PCC dosage ± SD (I.U.) 2091 ± 889 2333 ± 2309 2696 ± 796 0.246

Mean PCC dosage/kg body weight ± SD (I.U.) 30 ± 14 24 ± 17 35 ± 17 0.411

Idarucizumab 0 (0%) 4 (57%) 0 (0%) 0.001

Tranexamic acid 2 (11%) 1 (14%) 4 (10%) 1.000

Desmopressin 1 (6%) 1 (14%) 0 (0%) 0.073

Transfusion of blood products 6 (33%) 0 (0%) 4 (10%) 0.066

Red blood cells 4 (22%) 0 (0%) 2 (5%) 0.080

Platelets 1 (6%) 0 (0%) 1 (3%) 0.734

Fresh frozen plasma 1 (6%) 0 (0%) 1 (3%) 0.734

Table 2 (continued)

Characteristic Apixaban Dabigatran Rivaroxaban p value

Neurosurgical procedures

Neurosurgery
12 (67%) 5 (71%) 21 (54%) 0.524

Craniotomy 5 (28%) 2 (29%) 15 (39%) 0.278

Burr hole trepanation 7 (39%) 3 (43%) 6 (15%)

None 6 (33%) 2 (29%) 18 (46%)

In‑hospital course

Re‑hemorrhage 3 (17%) 0 (0%) 5 (13%) 0.748

Repeated CCT 10 (56%) 5 (71%) 18 (46%) 0.500

Mean length of ICU stay (d) 4.1 ± 3.5 1.7 ± 0.8 3.3 ± 3.7 0.321

Mean length of hospital stay (d) 6.3 ± 2.9 5.6 ± 1.5 5.9 ± 3.4 0.855

Outcome GOS

[IQR] 4.5 [3–5] 5 [4–5] 4 [4–5] 0.588 a

In‑hospital mortality 4 (22%) 0 (0%) 4 (10%) 0.320

30‑day mortality 8 (44%) 0 (0%) 8 (21%) 0.041

The data of one patient with edoxaban intake are not included in table

aPTT activated partial thromboplastin time, CCT cranial computed tomography, d days, GCS Glasgow Coma Scale, GFR glomerular filtration rate, GOS Glasgow Outcome Scale, ICH intracerebral
hemorrhage, ICU intensive care unit, INR international normalized ratio, IQR interquartile range, I.U. international unit, PCC
prothrombin complex concentrate, SAH subarachnoid hemorrhage, SD standard deviation, SDH subdural hemorrhage
a Kruskal–Wallis test

patients with precedent DOAC treatment in the present study but found no
differences between respective val- ues of survivors and non-survivors.
Point-of-care devices have been used for the detection of DOAC activity in
emergency patients, and this promising technique could enhance the
management of TBI patients [ 35 ]. Viscoe- lastic testing such as rotational
thrombolelastometry has been associated with a reliable detection of
DOAC activity, and furthermore, it also is able to identify other
trauma-associated coagulopathies such as hyperfibrinol- ysis [ 35 , 36 ].
The role of pro-hemostatic treatment in patients with DOAC-associated
bleeding is unclear as available guidelines are mainly based on scarce
evidence [ 37 ]. Administration of PCC had conflicting results on the
improvement of hemostatic parameters in experimental models of
DOAC-associated bleeding [ 38 , 39 ]. Further- more, the efficacy of PCC to
reverse anticoagulation in DOAC-associated bleeding has not been
established in clinical studies. A multicentric retrospective study of 146
patients with spontaneous ICH during DOAC treatment demonstrated that
PCC administration had no impact on hematoma enlargement, mortality,
and functional outcome at 3 months [ 40 ]. In the present study, 58% of
DOAC patients received PCC. It is not possible to draw conclusions
regarding the efficacy of PCC administra- tion in patients as the decision to
initiate pro-hemostatic measures was based on many factors such as
need for neurosurgical intervention and hematoma volume. The
mean administered dose of PCC in DOAC patients (33
I.U./kg bodyweight) was lower than the dosage which has been
recommended in guidelines (50 I.U./kg  bw) [ 2 ]. A more effective DOAC
reversal may be achieved by administering higher doses of PCC, but this
issue has to be clarified in future studies.
In contrast, the majority of VKA patients (90%) received PCC according
to available guidelines [ 2 , 13 ]. Several studies have demonstrated that
rapid INR nor- malization is associated with prevention of hematoma
enlargement in VKA-associated ICH, and furthermore, PCC has also been
used for anticoagulation reversal in patients with acute SDH [ 41 – 43 ].
Administration of PCC is associated with an increased risk of
thromboembolic events, which is about 1.4% for anticoagulation reversal
according to a meta-analysis of 27 studies [ 44 ]. In our study population,
only one thromboembolic event (1.1%) occurred in a patient with fatal
myocardial infarction. However, we did not screen for thromboembolism,
and we do not have data on these events following hospital discharge of
patients. The risk of thromboembolic side effects has to be taken into
account when deciding on administration of pro-hemostatic substances. In
patients with acute SDH during DOAC treatment, specific antidotes may
present a more effective method to reverse anticoagulation. The specific
antidote idaru- cizumab for dabigatran became available in 2015 after a
study demonstrated its potential to safely and effec- tively reverse
dabigatran anticoagulation effects [ 45 ].
Table 3 Comparison of characteristics and treatment modalities between survivors and non-survivors (30 days)

Characteristic DOAC VKA

Survivors Non-survivors p value Survivors Non-survivors p value

No. of patients 48 17 / 46 17 /
Gender

Male 30 (63%) 10 (59%) 0.781 29 (63%) 7 (41%) 0.156

Female 18 (37%) 7 (41%) 17 (37%) 10 (59%)

Median age 80 [72–84] 81 [79–87] 0.171 79 [74–84] 83 [77–87] 0.179

DOAC drug

Apixaban 10 (21%) 8 (47%) 0.058 / /

Dabigatran 7 (15%) 0 (0%) 0.176 / /
Edoxaban 0 (0%) 1 (6%) 0.261 / /
Rivaroxaban 31 (65%) 8 (47%) 0.255 / /
Reason for anticoagulation Atrial

fibrillation 41 (85%) 16 (94%) 0.669 38 (83%) 13 (76%) 0.719

Thrombosis 4 (8%) 1 (6%) 1.000 4 (9%) 1 (6%) 1.000

Pulmonary embolism 2 (4%) 0 (0%) 1.000 2 (4%) 0 (0%) 1.000

Mechanical heart valve 0 (0%) 0 (0%) / 2 (4%) 1 (6%) 1.000

Other/unclear 1 (2%) 0 (0%) 1.000 1 (2%) 2 (12%) 0.175

Median laboratory values [IQR] INR

1.12 [1.06–1.22] 1.40 [1.12–1.34] 0.096 2.36 [1.47–3.32] 1.97 [1.47–3.58] 0.714

aPTT (s) 26.8 [24.6–31.78] 27.9 [23.1–32.3] 0.513 37.5 [29.4–41.9] 34 [28.1–39.4] 0.694

Platelet count 199 [159–243] 181 [140–222] 0.098 191 [147–262] 184 [144–259] 0.683

GFR (ml/min) 81.2 [67.3–89.0] 69.9 [48.5–85.9] 0.253 63.8 [45.3–84.9] 66.6 [34.5–83.3] 0.786

Anti‑Xa assay available 17 (35%) 8 (17%) 0.404 / / /

Anti‑Xa assay result (ng/ml) 84.7 82.3 / / / /
Intracranial hemorrhage Acute

SDH 32 (67%) 14 (82%) 0.353 22 (48%) 14 (82%) 0.021

Acute on chronic SDH 16 (33%) 3 (18%) 24 (52%) 3 (18%)

Traumatic SAH/ICH 14 (29%) 4 (24%) 0.760 5 (11%) 11 (65%) < 0.0001

Fracture 7 (15%) 3 (18%) 0.713 7 (15%) 2 (12%) 1.000

Initial clinical presentation Median

GCS [IQR] 14 [13–15] 13 [8–15] 0.079 a

GCS 13‑15 44 (92%) 9 (53%) 0.001 34 (74%) 7 (41%) 0.020

GCS 9‑12 2 (4%) 3 (18%) 0.107 5 (11%) 4 (24%) 0.236

GCS < 9/ventilated 2 (4%) 5 (29%) 0.011 7 (15%) 6 (35%) 0.157

Recent trauma 41 (85%) 17 (100%) 0.176 23 (50%) 15 (88%) 0.008

Prehospital intubation 1 (2%) 1 (6%) 0.458 5 (11%) 3 (18%) 0.671

Cerebral herniation 0 (0%) 3 (18%) 0.016 3 (6%) 5 (29%) 0.028

Comorbidities

Arterial hypertension 33 (69%) 13 (76%) 0.758 38 (83%) 15 (88%) 0.715

Coronary heart disease 15 (31%) 4 (24%) 0.758 15 (33%) 9 (53%) 0.157

Diabetes mellitus 14 (29%) 3 (18%) 0.523 8 (17%) 8 (47%) 0.436

Malignant disease 9 (19%) 3 (18%) 1.000 5 (11%) 3 (18%) 0.671

Renal insufficiency 5 (11%) 2 (12%) 1.000 9 (20%) 6 (35%) 0.204

Antiplatelet therapy 6 (13%) 2 (12%) 1.000 3 (6%) 4 (24%) 0.078

Hemostatic therapy PCC

24 (50%) 14 (82%) 0.024 41 (89%) 16 (94%) 1.000

Mean PCC dosage ± SD (I.U.) 2717 ± 992 2129 ± 873 0.074 3151 ± 1503 2938 ± 1580 0.636

Mean PCC dosage/kg body weight ± 36 ± 15 28 ± 12 0.126 42 ± 21 40 ± 16 0.672

SD (I.U.)
Table 3 (continued)

Characteristic DOAC VKA

Survivors Non-survivors p value Survivors Non-survivors p value

Idarucizumab 4 (6%) 0 (0%) 0.566 0 (0%) 0 (0%) /

Tranexamic acid 3 (6%) 4 (24%) 0.070 1 (2%) 1 (6%) 0.470

Desmopressin 1 (2%) 1 (6%) 0.458 0 (0%) 1 (6%) 0.270

Transfusion of blood products 5 (10%) 6 (35%) 0.029 8 (17%) 1 (6%) 0.423

Red blood cells 3 (6%) 4 (24%) 0.070 8 (17%) 1 (6%) 0.423

Platelets 0 (0%) 2 (12%) 0.065 0 (0%) 1 (6%) 0.270

Fresh frozen plasma 2 (4%) 0 (0%) 1.000 0 (0%) 1 (6%) 0.270

Neurosurgical procedures

Neurosurgery 27 (56%) 11 (65%) 0.581 35 (76%) 10 (59%) 0.353

Craniotomy 13 (27%) 9 (53%) 0.075 20 (43%) 9 (53%) 0.576

Burr hole trepanation 14 (29%) 2 (12%) 0.201 15 (33%) 1 (6%) 0.048

None 21 (43%) 6 (35%) 0.582 11 (24%) 7 (41%) 0.216

In‑hospital course

Re‑hemorrhage 6 (13%) 2 (12%) 1.000 8 (17%) 7 (41%) 0.092

Repeat CCT 23 (48%) 11 (65%) 0.270 35 (76%) 12 (71%) 0.747

Mean length of ICU stay (d) 2.9 ± 3.3 4.7 ± 3.5 0.059 4.7 ± 0.6 3.6 ± 0.7 0.372

Mean length of hospital stay (d) 6.1 ± 3.1 5.3 ± 3.1 0.335 8.3 ± 0.5 4.4 ± 0.6 0.0002

aPTT activated partial thromboplastin time, CCT cranial computed tomography, d days, DOAC  direct oral anticoagulants, GCS Glasgow Coma Scale, GFR glomerular filtration rate, ICH intracerebral hemorrhage, ICU
intensive care unit, INR international normalized ratio, IQR interquartile range, I.U. international unit, PCC prothrombin complex concentrate, SAH subarachnoid hemorrhage, SD standard deviation, SDH subdural
hemorrhage, VKA  vitamin K antagonists
a Wilcoxon rank-sum test

In the present study, idarucizumab was administered in 4 out of 7 patients this finding may suggest a beneficial impact of idaruci- zumab availability
treated with dabigatran. All patients had a favorable outcome, and the and underscores the potential of spe- cific antidotes for DOAC reversal to
mortality rate was 0%. This mortality rate was lower than in patients improve treatment modalities. A recent study has demonstrated that bolus
treated with other DOAC, but this result has to be interpreted with caution administration of the specific antidote andexanet alfa reduced factor Xa
due to limited patient numbers. However, inhibitor activity and achieved effec- tive hemostasis in patients with
bleeding complications during treatment with factor Xa inhibitors [ 46 ]. The
rate of transfusion of blood products was gener- ally low. Remarkably,
only three patients had received platelet concentrates, and none of these
Table 4 Comparison of DOAC drug dosage between survi- vors three patients had a history of antiplatelet therapy. At our institu- tion, we
and non-survivors (30 days) have a very restrictive policy regarding the transfusion of platelet
concentrates in patients with intracranial hemorrhage during antiplatelet
Drug dosage Survivors Non-survivors
therapy. It is well recognized that antiplatelet therapy may further increase
Apixaban the bleeding risk in anticoagulated patients, but previous studies have
2.5 mg 1‑0‑1 ( n = 10) 5 (50%) 5 (50%) demonstrated that platelet transfusion is associated with increased rates
5 mg 1‑0‑1 ( n = 7) 4 (57%) 3 (43%) of mortal- ity and adverse advents in these patients [ 47 ]. Assess- ment of
Unclear ( n = 1) 1 (100%) 0 (0%) platelet function in emergency situations may aid in characterizing
Dabigatran 110 mg 1‑0‑1 ( n hemostasis in these patients and guide further management [ 35 ]. The
= 4) 4 (100%) 0 (0%) mean length of hospital stay was shorter in DOAC-treated patients than in
150 mg 1‑0‑1 ( n = 3) 3 (100%) 0 (0%) VKA-treated patients, and this may also indicate lower cost expenses in
Edoxaban 60 mg 1‑0‑0 ( n = 1)

0 (0%) 1 (100%)

Rivaroxaban 10 mg 1‑0‑0 ( n

= 4) 3 (75%) 1 (25%)

15 mg 1‑0‑0 ( n = 9) 7 (77%) 2 (23%)

20 mg 1‑0‑0 ( n = 22) 19 (86%) 3 (14%)

Unclear ( n = 4) 2 (50%) 2 (50%)


Fig. 3 Kaplan–Meier overall 30‑day survival curve for patients with acute SDH
these patients. Non-surviving VKA patients had a shorter mean length of
hospital stay than surviving VKA patients, most likely due to a high
proportion of patients who deceased shortly after hospital admission. Our
study has several limitations as it is a retrospec- tive analysis from data
derived at a single-center insti- tution. The decisions to administer
pro-hemostatic substances, perform neurosurgical procedures, and initiate
repeated CCT imaging were taken by the treat- ing physician on duty, and
therefore, substantially dif- ferent treatment decisions regarding the
management of hemostasis may have existed. Nevertheless, to the best
of our knowledge, our study currently represents the largest series of
patients treated for acute SDH dur- ing therapy with DOAC. The results
are in concord- ance with findings of spontaneous ICH during DOAC
treatment, and they confirm that VKA should not be favored over factor Xa
inhibitors because of the current unavailability of specific antidotes.
All subtypes of intracranial hemorrhage during anti- coagulation therapy
have to be considered potentially life-threatening conditions with a high
risk of unfa- vorable neurological outcome. More than one-fourth of
patients died within 30  days of hospital admission although the majority of
patients had initially presented in a good clinical condition with GCS
scores above 13.
Conclusions
In summary, we found that treatment with DOAC was not associated with
increased in-hospital and 30-day mortality rates in patients with acute SDH
compared to precedent VKA treatment. These results are consistent with
study findings of spontaneous ICH during antico- agulation therapy with
DOAC. Further studies on the use of specific antidotes to reverse DOAC
are needed to
characterize their potential and limitations to improve treatment modalities
in respective patients.
Author details
1 Department of Neurosurgery, Heidelberg University Hospital, Im Neuen‑ heimer Feld 400, 69120
Heidelberg, Germany. 2 Department of Neurology, Heidelberg University Hospital, Im Neuenheimer
Feld 400, 69120 Heidelberg, Germany. 3 Department of Neurology, Alfried Krupp Krankenhaus
Essen, Alfried‑Krupp‑Straße 21, 45131 Essen, Germany. 4 Department of Neuroradiol‑ ogy,
Heidelberg University Hospital, Im Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidel‑ berg, Germany.
Acknowledgements
We thank Nick Bornschein (Statworx, Frankfurt, Germany) for assistance with statistical analyses.
Author’s Contribution
CB, SB, and AWU designed the study. CB, SB, and AY collected the data. CB, J‑ON, and AWU
analyzed the data and wrote the first draft of the manuscript. TR and JP analyzed the data and were
major contributors in writing the manu‑ script. All authors read and approved the final manuscript.
Source of Support
There were no sources of funding received for this study.
Compliance with Ethical Standards
Conflict of interest
Christopher Beynon has received personal fees outside the submitted work from Bayer Healthcare,
Boehringer Ingelheim, CSL Behring, and Tem Interna‑ tional. Timolaos Rizos has received personal
fees outside the submitted work from Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Bristol‑Myers
Squibb/Pfizer, and Daiichi Sankyo. For the remaining authors, no competing financial interests
exist.
Ethical Approval
The study has been approved by the institutional review board. For this type of retrospective
study, formal consent is not required.
References
1. Karni A, Holtzman R, Bass T, Zorman G, Carter L, Rodriguez L, et al. Trau‑ matic head injury
in the anticoagulated elderly patient: a lethal combina‑ tion. Am Surg. 2001;67:1098–100.
2. Frontera JA, Lewin JJ III, Rabinstein AA, Aisiku IP, Alexandrov AW, Cook AM, et al. guideline
for reversal of antithrombotics in intracranial hemorrhage: a statement for healthcare
professionals from the Neurocritical Care Soci‑ ety and Society of Critical Care Medicine.
Neurocrit Care. 2016;24:6–46.
3. Becattini C, Franco L, Beyer‑Westendorf J, Masotti L, Nitti C, Vanni S, et al. Major bleeding
with vitamin K antagonists or direct oral anticoagulants in real‑life. Int J Cardiol.
2017;227:261–6.
4. Wilson D, Seiffge DJ, Traenka C, Basir G, Purrucker JC, Rizos T, et al. Outcome of
intracerebral hemorrhage associated with different oral anticoagulants. Neurology.
2017;88:1693–700.
5. Purrucker JC, Haas K, Rizos T, Khan S, Wolf M, Hennerici MG, et al. Early clinical and radiological
course, management, and outcome of intracerebral hem‑ orrhage related to new oral
anticoagulants. JAMA Neurol. 2016;73:169–77.
6. von der Brelie C, Doukas A, Naumann R, Dempfle A, Larsen N, Synowitz
M, et al. Clinical and radiological course of intracerebral haemorrhage associated with the
new non‑vitamin K anticoagulants. Acta Neurochir (Wien). 2017;159:101–9.
7. Beynon C, Sakowitz OW, Störzinger D, Orakcioglu B, Radbruch A, Potzy
A, et al. Intracranial haemorrhage in patients treated with direct oral anticoagulants.
Thromb Res. 2015;136:560–5.
8. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpa‑ tients taking
warfarin. Ann Intern Med. 1994;120:897–902.
9. Bershad EM, Farhadi S, Suri MFK, Feen ES, Hernandez OH, Selman WR, et al. Coagulopathy
and inhospital deaths in patients with acute subdural hematoma. J Neurosurg. 2008;109:664–9.
10. Mina AA, Knipfer JF, Park DY, Bair HA, Howells GA, Bendick PJ. Intracranial complications of
preinjury anticoagulation in trauma patients with head injury. J Trauma. 2002;53:668–72.
11. Lin L‑M, Paff M, Xu R, Jiang B, Colby GP, Coon AL. Chronic anticoagula‑ tion with
warfarin is associated with decreased functional outcome and increased length of stay
following craniotomy for acute subdural hematoma. Interdiscip Neurosurg. 2017;8:35–9.
12. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. EHRA practical guide on
the use of new oral anticoagulants in patients with non‑ valvular atrial fibrillation: executive
summary. Eur Heart J. 2013;34:2094–106.
13. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernández‑Mondéjar
E, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy
following trauma: fourth edition. Crit Care. 2016;20:100.
14. Boulouis G, Morotti A, Pasi M, Goldstein JN, Gurol ME, Charidimou A. Out‑ come of intracerebral
haemorrhage related to non‑vitamin K antagonists oral anticoagulants versus vitamin K
antagonists: a comprehensive systematic review and meta‑analysis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2018;89:263–70.
15. Inohara T, Xian Y, Liang L, Matsouaka RA, Saver JL, Smith EE, et al. Associa‑ tion of
intracerebral hemorrhage among patients taking non‑vitamin K antagonist versus vitamin K
antagonist oral anticoagulants with in‑ hospital mortality. JAMA. 2018;319:463–73.
16. Pozzessere A, Grotts J, Kaminski S. Dabigatran use does not increase intracranial
hemorrhage in traumatic geriatric falls when compared with warfarin. Am Surg.
2015;81:1039–42.
17. Batey M, Hecht J, Callahan C, Wahl W. Direct oral anticoagulants do not worsen traumatic
brain injury after low‑level falls in the elderly. Surgery. 2018;164:814–9.
18. Kobayashi L, Barmparas G, Bosarge P, Brown CV, Bukur M, Carrick MM, et al. Novel oral
anticoagulants and trauma: the results of a prospective American Association for the Surgery
of Trauma Multi‑Institutional Trial. J Trauma Acute Care Surg. 2017;82:827–35.
19. Feeney JM, Santone E, DiFiori M, Kis L, Jayaraman V, Montgomery SC. Compared to warfarin,
direct oral anticoagulants are associated with lower mortality in patients with blunt traumatic
intracranial hemorrhage: a TQIP study. J Trauma Acute Care Surg. 2016;81:843–8.
20. Prexl O, Bruckbauer M, Voelckel W, Grottke O, Ponschab M, Maegele M, et al. The impact of
direct oral anticoagulants in traumatic brain injury patients greater than 60‑years‑old. Scand
J Trauma Resusc Emerg Med. 2018;26:20.
21. Cipriano A, Pecori A, Bionda AE, Bardini M, Frassi F, Leoli F, et al. Intracra‑ nial
hemorrhage in anticoagulated patients with mild traumatic brain injury: significant
differences between direct oral anticoagulants and vitamin K antagonists. Intern Emerg
Med. 2018;13:1077–87.
22. Parra MW, Zucker L, Johnson ES, Gullett D, Avila C, Wichner ZA, et al. Dabi‑ gatran bleed risk
with closed head injuries: are we prepared? J Neurosurg. 2013;119:760–5.
23. Beynon C, Potzy A, Sakowitz O, Unterberg AW. Rivaroxaban and intracranial haemorrhage
after mild traumatic brain injury: a dangerous combination? Clin Neurol Neurosurg.
2015;136:73–8.
24. Senger S, Keiner D, Hendrix P, Oertel J. New target‑specific oral anticoagu‑ lants and
intracranial bleeding: management and outcome in a single‑ center case series. World
Neurosurg. 2016;88:132–9.
25. Zeeshan M, Jehan F, O’Keeffe T, Khan M, Zakaria ER, Hamidi M, et al. The novel oral
anticoagulants (NOACs) have worse outcomes compared to warfarin in patients with
intracranial hemorrhage after TBI. J Trauma Acute Care Surg. 2018. https
://doi.org/10.1097/TA.00000 00000 00199 5 .
26. Huang KT, Bi WL, Abd‑El‑Barr M, Yan SC, Tafel IJ, Dunn IF, et al. The neuro‑ critical and
neurosurgical care of subdural hematomas. Neurocrit Care. 2016;24:294–307.
27. Poulsen FR, Halle B, Pottegård A, García Rodríguez LA, Hallas J, Gaist D. Subdural
hematoma cases identified through a Danish patient register: diagnosis validity, clinical
characteristics, and preadmission antithrom‑ botic drug use. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2016;25:1253–62.
28. Gaist D, García Rodríguez LA, Hellfritzsch M, Poulsen FR, Halle B, Hallas J, et al. Association
of antithrombotic drug use with subdural hematoma risk. JAMA. 2017;317:836–46.
29. Connolly BJ, Pearce LA, Hart RG. Vitamin K antagonists and risk of subdural hematoma:
meta‑analysis of randomized clinical trials. Stroke. 2014;45:1672–8.
30. Hart RG, Diener H‑C, Yang S, Connolly SJ, Wallentin L, Reilly PA, et al. Intracranial
hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagula‑ tion with warfarin or dabigatran:
the RE‑LY trial. Stroke. 2012;43:1511–7.
31. Hankey GJ, Stevens SR, Piccini JP, Lokhnygina Y, Mahaffey KW, Halperin JL, et al.
Intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation anticoagulated with warfarin
or rivaroxaban: the rivaroxaban once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with
vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation. Stroke.
2014;45:1304–12.
32. Won S‑Y, Dubinski D, Bruder M, Cattani A, Seifert V, Konczalla J. Acute sub‑ dural hematoma in
patients on oral anticoagulant therapy: management and outcome. Neurosurg Focus.
2017;43:E12.
33. Sandén P, Renlund H, Svensson PJ, Själander A. Bleeding complications and mortality in
warfarin‑treated VTE patients, dependence of INR vari‑ ability and iTTR. Thromb Haemost.
2017;117:27–32.
34. Douxfils J, Ageno W, Samama C‑M, Lessire S, Ten Cate H, Verhamme P, et al. Laboratory
testing in patients treated with direct oral anticoagu‑ lants: a practical guide for clinicians. J
Thromb Haemost. 2018;16:209–19.
35. Beynon C, Wessels L, Unterberg AW. Point‑of‑care testing in neurosurgery. Semin Thromb
Hemost. 2017;43:416–22.
36. Henskens YMC, Gulpen AJW, van Oerle R, Wetzels R, Verhezen P, Spronk
H, et al. Detecting clinically relevant rivaroxaban or dabigatran levels by routine coagulation
tests or thromboelastography in a cohort of patients with atrial fibrillation. Thromb J.
2018;16:3.
37. Burnett AE, Mahan CE, Vazquez SR, Oertel LB, Garcia DA, Ansell J. Guid‑ ance for the
practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment. J
Thromb Thrombolysis. 2016;41:206–32.
38. Martin A‑C, Le Bonniec B, Fischer A‑M, Marchand‑Leroux C, Gaussem P, Samama C‑M, et
al. Evaluation of recombinant activated factor VII, pro‑ thrombin complex concentrate, and
fibrinogen concentrate to reverse apixaban in a rabbit model of bleeding and thrombosis.
Int J Cardiol. 2013;168:4228–33.
39. Herzog E, Kaspereit F, Krege W, Mueller‑Cohrs J, Doerr B, Niebl P, et al. Four‑factor
prothrombin complex concentrate reverses apixaban‑ associated bleeding in a rabbit
model of acute hemorrhage. J Thromb Haemost. 2015;13:2220–6.
40. Gerner ST, Kuramatsu JB, Sembill JA, Sprügel MI, Endres M, Haeusler KG, et al. Association
of prothrombin complex concentrate administration and hematoma enlargement in
non‑vitamin K antagonist oral anticoagu‑ lant‑related intracerebral hemorrhage. Ann Neurol.
2018;83:186–96.
41. Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, Glahn J, Endres M, Sobesky J, et al. Anticoagulant
reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with
anticoagulation‑related intracerebral hemor‑ rhage. JAMA. 2015;313:824–36.
42. Laible M, Jenetzky E, Beynon C, Müller OJ, Sander P, Schüler S, et al. Adverse events following
international normalized ratio reversal in intrac‑ erebral hemorrhage. Cerebrovasc Dis.
2016;42:446–54.
43. Yanamadala V, Walcott BP, Fecci PE, Rozman P, Kumar JI, Nahed BV, et al. Reversal of
warfarin associated coagulopathy with 4‑factor prothrombin complex concentrate in traumatic
brain injury and intracranial hemor‑ rhage. J Clin Neurosci. 2014;21:1881–4.
44. Dentali F, Marchesi C, Pierfranceschi MG, Crowther M, Garcia D, Hylek E, et al. Safety of
prothrombin complex concentrates for rapid anticoagula‑ tion reversal of vitamin K
antagonists. A meta‑analysis. Thromb Haemost. 2011;106:429–38.
45. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bern‑ stein RA, et al.
Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015;373:511–20.
46. Connolly SJ, Milling TJ, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, et al. Andexanet alfa
for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med.
2016;375:1131–41.
47. Baharoglu MI, Cordonnier C, Al‑Shahi Salman R, de Gans K, Koopman MM, Brand A, et al.
Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral
haemorrhage associated with antiplate‑ let therapy (PATCH): a randomised, open‑label, phase
3 trial. Lancet. 2016;387:2605–13.