Clinical Science Sesion

*Kepaniteraan Klinik Senior/ G1A218060

** Pembimbing

Management of Patients with Acute Subdural Hemorrhage During

Treatment with Direct Oral Anticoagulants

Syukri, S.Ked*dr.Idrat Riowastu Sp.S **

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF RSUD RADEN MATTAHER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JAMBI

2019
 HALAMAN PENGESAHAN

Clinical Science Session (CSS)

Management of Patients with Acute Subdural Hemorrhage During

Treatment with Direct Oral Anticoagulants

Disusun Oleh

Syukri, S.Ked

G1A218060

Telah diterima dan dipresentasikan sebagai salah satu tugas

Bagian Ilmu Penyakit Saraf RSUD Raden Mattaher Jambi Program Studi

Pendidikan Kedokteran Universitas Jambi

Laporan ini telah diterima dan dipresentasikan

Jambi, September 2019

PEMBIMBING

dr. Idrat Riowastu Sp,S

 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena dengan rahmat-
Nya penulis dapat menyelesaikan tugas Clinic Science Session (CSS) pada Kepaniteraan
Klinik Senior Bagian Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran dan Kesehatan Universitas
Jambi yang berjudul “Management of Patients with Acute Subdural Hemorrhage During
Treatment with Direct Oral Anticoagulants” Clinic Science Session (CSS) ini bertujuan agar
penulis dapat memahami lebih dalam teori-teori yang diberikan selama menjalani
Kepaniteraan Klinik Senior bagian Ilmu Penyakit Saraf RSUD Raden Mattaher, dan melihat
penerapannya secara langsung di lapangan. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan
banyak terimakasih kepada dr. Idrat Riowastu Sp.S, sebagai pembimbing yang telah
meluangkan waktunya untuk membimbing penulis.

Penulis menyadari bahwa penulisan Clinical Science Session (CSS) ini masih banyak
kekurangan, oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang bersifat
membangun dari semua pihak yang membacanya. Semoga tugas ini dapa tmemberika
nmanfaat bagi semua pihak yang membutuhkan.

Jambi, September 2019

Penulis
Pengelolaan Pasien dengan Perdarahan Akut Subdural Selama
Pengobatan dengan Antikoagulan oral Langsung
Christopher Beynon 1 * . Steffen Brenner 1, Alexander Younsi 1, Timolaos Rizos 2,3, Jan-Oliver Neumann 1, Johannes Pfaff 4 dan Andreas W.
Unterberg 1

Abstrak

Latar belakang: Terapi antikoagulasi adalah faktor risiko utama untuk hasil yang tidak diinginkan
pada pasien setelah perdarahan intrakranial (traumatis). Antikoagulan oral langsung (DOAC) semakin
banyak digunakan untuk pencegahan dan pengobatan penyakit tromboemboli. Data pada pasien yang
dirawat karena perdarahan subdural akut (SDH) selama terapi antikoagulasi dengan DOAC terbatas.

Metode: Kami menganalisis catatan medis dari pasien yang dirawat di institusi kami untuk SDH akut
selama terapi antikoagulasi dengan DOAC atau antagonis vitamin K (VKA) selama periode 30 bulan.
Karakteristik pasien seperti hasil pencitraan dan studi laboratorium, modalitas pengobatan dan hasil
jangka pendek pasien dimasukkan.

Hasil: Sebanyak 128 pasien dengan asupan DOAC preadmission (n = 65) atau VKA (n = 63)
dibandingkan. Tingkat mortalitas 30 hari secara keseluruhan dari kohort pasien ini adalah 27%, dan
itu tidak membedakan antara pasien dengan asupan DOAC atau VKA (26% vs 27%; p = 1.000).
Demikian pula, tingkat intervensi bedah saraf (65%) dan perdarahan ulang intrakranial (18%)
sebanding. Konsentrat kompleks Prothrombin diberikan lebih sering pada pasien dengan asupan VKA
daripada pada pasien dengan asupan DOAC (90% vs 58%; p <0,0001). Pengobatan DOAC pada
pasien dengan SDH akut tidak meningkatkan angka kematian di rumah sakit dan 30 hari
dibandingkan dengan pengobatan VKA.

Kesimpulan: Temuan ini mendukung profil keselamatan DOAC yang baik pada pasien, bahkan
dalam pengaturan perdarahan intrakranial. Namun, ketersediaan penawar spesifik untuk DOAC dapat
lebih meningkatkan manajemen pasien ini.

Kata kunci: perdarahan intrakranial, Trauma, hematoma subdural, perdarahan subdural, antikoagulan oral
PENGANTAR

Pengobatan antitrombotik dikaitkan dengan peningkatan risiko perkembangan dan

eksaserbasi perdarahan intrakranial spontan atau traumatis, yang berpotensi mengarah pada
hasil pasien yang tidak menguntungkan [1, 2]. Dalam beberapa tahun terakhir, antikoagulan
oral langsung (DOAC) telah semakin banyak digunakan untuk pencegahan dan pengobatan
penyakit tromboemboli. Analisis registri telah mengkonfirmasi beberapa temuan penting
bahwa perdarahan intraserebral spontan (ICH) lebih jarang terjadi pada pasien yang
menggunakan DOAC daripada pada pasien yang mengonsumsi antagonis vitamin K (VKA)
seperti warfarin [3]. Namun, dampak DOAC pada hasil pasien yang mengalami perdarahan
intrakranial (traumatis) kurang jelas. Seri kasus telah melaporkan angka kematian sekitar 20-
30%, yang sebanding dengan pasien dengan perdarahan intrakranial selama pengobatan
dengan VKA [4-7].

Subdural hemorrhage (SDH) adalah subtipe perdarahan intrakranial yang dapat terjadi
secara spontan, tetapi lebih sering terkait dengan cedera kepala traumatis. Telah diketahui
bahwa SDH akut sering terjadi pada pasien usia lanjut dengan terapi antikoagulasi bersamaan
[8], dan sebelumnya telah ditunjukkan bahwa pengobatan dengan VKA meningkatkan risiko
kematian di rumah sakit dan hasil fungsional yang tidak menguntungkan dari masing-masing
pasien [9-11]. Sebaliknya, hanya data terbatas yang tersedia mengenai dampak pengobatan
DOAC pada pasien yang diobati untuk SDH akut.

Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membandingkan dampak pengobatan
DOAC dan VKA pada pasien dengan SDH akut pada presentasi klinis, manajemen bedah
saraf, dan hasil jangka pendek. Untuk tujuan ini, data semua pasien yang diobati antikoagulan
untuk SDH akut di institusi kami selama periode penelitian 30 bulan dianalisis. Karakteristik
pasien termasuk hasil pemeriksaan laboratorium dari parameter hemostatik, studi pencitraan
otak, dan modalitas perawatan bedah saraf dianalisis. Selanjutnya, keadaan di rumah sakit
dan tingkat kematian dalam 30 hari pasien dibandingkan antara pasien dengan asupan DOAC
dan VKA sebelum masuk rumah sakit.
METODE

Pasien

Studi ini disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan. Data dari semua pasien berturut-turut
dengan asupan DOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban) atau VKA
(fenprokoumon) yang dilaporkan dan dirawat untuk SDH akut di institusi kami dari April
2015 hingga September 2017 dimasukkan dalam analisis ini (n = 128). Pasien dengan SDH
murni kronis tidak dimasukkan dalam analisis ini, sementara pasien dengan perdarahan akut
menjadi SDH kronis yang sudah ada sebelumnya dan SDH akut murni dipertimbangkan.
Pasien dirujuk dari institusi luar (n = 71) atau langsung dibawa ke unit gawat darurat kami (n
= 57). Karakteristik dasar termasuk usia, jenis kelamin, skor Glasgow Coma Scale (GCS)
pada saat masuk, temuan tomografi komputer (CCT) serebral, komorbiditas, asupan obat
antiplatelet yang bersamaan, dan hasil pemeriksaan laboratorium (INR: rasio normalisasi
internasional; aPTT: waktu tromboplastin parsial teraktivasi; PC: jumlah trombosit; GFR:
laju infltrasi glomerulus). Perjalanan klinis pasien lebih lanjut dianalisis mengenai
manajemen prohemostatik, tingkat dan jenis intervensi bedah saraf (trepanation burr hole /
kraniotomi), tingkat pencitraan CCT berulang, perdarahan ulang intrakranial, dan di rumah
sakit dan tingkat kematian dalam 30 hari. Hasil saat keluar dari rumah sakit dinilai
berdasarkan Skala Hasil Glasgow (GOS).

Semua pasien dirawat sesuai dengan protokol standar untuk pengobatan perdarahan
intrakranial (traumatis). Sampel darah untuk tes laboratorium diperoleh saat pasien masuk
rumah sakit. Keputusan untuk memberikan zat pro-hemostatik dan / atau untuk melakukan
prosedur bedah saraf dilakukan oleh konsultan bedah saraf yang bertugas. Berdasarkan
pedoman yang tersedia [12, 13], konsentrat kompleks protrombin (PCC) diberikan pada
sebagian besar kasus. Pasien dengan pengobatan VKA juga menerima 10 mg
phytomenadione secara intravena (Konakion®, Roche Pharmaceuticals, Grenzach, Jerman).
Administrasi phytomenadione dihentikan setelah tiga hari jika pemeriksaan darah berulang
menunjukkan nilai INR kurang dari 1,4. Dosis PCC yang diberikan adalah atas kebijaksanaan
dokter yang merawat. Dua produk PCC yang berbeda digunakan tergantung pada
ketersediaannya: Beriplex P / N® (CSL Behring, Marburg, Jerman) dan Octaplex®
(Octapharma, Langenfeld, Jerman). Dalam beberapa kasus, asam traneksamat
(Cyklokapron®, Pfizer, Berlin, Jerman) dan / atau desmopresin (Minirin®, Ferring
Arzneimittel, Kiel, Jerman) juga diberikan secara intravena. Sampel darah berulang diperoleh
dalam 12 jam setelah pemberian PCC pada sebagian besar kasus. Selanjutnya, pencitraan
CCT berulang diperoleh jika kerusakan neurologis terjadi atau terdapat kekhawatiran
mengenai risiko perdarahan ulang pasien.

Tromboprophylaxis dilakukan dengan menggunakan stocking elastis dan pemberian

subkutan dari heparin dengan berat molekul rendah (Enoxaparin, Clexane®, Sanofi-Aventis,
Frankfurt, Jerman) sekali sehari (4000 IU.), dimulai dalam 24 jam setelah masuk. Pasien
berisiko tinggi, dengan katup jantung mekanis, misalnya, menerima dosis yang lebih tinggi
setelah hari ketiga jika tidak terjadi perdarahan ulang. Tidak ada pasien yang menerima VKA
atau DOAC di institusi kami, dan direkomendasikan untuk menilai kembali indikasi untuk
memulai kembali pengobatan antitrombotik kurang dari 3 minggu setelah kejadian
perdarahan dan setelah pencitraan CT ulang.

Temuan dibandingkan antara pasien dengan penerima asupan DOAC atau VKA. Pada
pasien yang diobati dengan DOAC, hasilnya juga dianalisis dan dibandingkan secara terpisah
antara pasien yang diobati dengan agen DOAC yang berbeda. Selanjutnya, temuan
dibandingkan antara yang selamat dan yang tidak selamat pada hari ke 30 setelah masuk
rumah sakit.

ANALISIS STATISTIK

Karakteristik dasar dari data pasien disajikan sebagai median dengan rentang interkuartil dan
jumlah / persen usia atau rata-rata ± standar deviasi. Uji Fisher dan Chi-square yang tepat
digunakan untuk perbandingan statistik dari variabel kategori (jenis kelamin, komorbiditas,
jenis perdarahan intrakranial, karakteristik klinis, komorbiditas, terapi hemostatik, prosedur
bedah saraf, CCT berulang, tingkat perdarahan ulang, angka kematian). Untuk perbandingan
variabel kontinu (usia, nilai laboratorium, lama tinggal di rumah sakit), kami menggunakan
uji t Student dua sisi. Variabel ordinal (skor GCS, skor GOS) dibandingkan dengan uji
peringkat-jumlah Wilcoxon (dua kelompok) dan tes Kruskal Wallis (tiga kelompok). Nilai p
kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Semua analisis dilakukan dengan Stata
15.1 (StataCorp LLC, Texas, USA) dan GraphPad Prism 5 (Perangkat Lunak GraphPad,
California, AS).
HASIL

Sebanyak 128 pasien dilibatkan dalam analisis ini. Karakteristik pasien serta modalitas
pengobatan dirinci dalam Tabel 1. Pasien dengan asupan VKA memiliki signifikansi nilai
INR lebih tinggi dibandingkan pasien dengan asupan DOAC (2,30 vs 1,14; p <0,0001), tetapi
sisa tes darah hasilnya serupa. PCC diberikan secara signifikan lebih sering pada kelompok
VKA daripada di kelompok DOAC (90% vs 58%; p <0,0001) dengan dosis rata-rata yang
lebih tinggi (3091 IU vs 2500 I.U.; p = 0,036). Berarti dosis PCC per kg berat badan juga
lebih tinggi pada pasien VKA dibandingkan pada pasien DOAC (41 IU vs 33 IU.; p = 0,038).

Hasil pemeriksaan laboratorium berulang untuk pasien yang menerima PCC tersedia
di 56 dari 57 pasien VKA dan di 36 dari 38 pasien DOAC. Administrasi PCC menghasilkan
nilai INR dan aPTT yang jauh lebih rendah pada kelompok VKA, tetapi tidak pada kelompok
DOAC (Gbr. 1). Pasien dengan VKA memiliki skor GCS yang lebih rendah saat masuk, dan
lebih sedikit pasien dengan VKA memiliki GCS 13-15. Proporsi yang lebih tinggi dari pasien
dengan asupan VKA diintubasi sebelum masuk rumah sakit oleh layanan medis darurat (13%
vs 3%; p = 0,053), dan trauma baru-baru ini dilaporkan lebih sering pada pasien dengan
asupan DOAC (89% vs 60 %; p <0,001). Proporsi pasien dengan SDH murni akut, SDH akut
menjadi SDH kronis, dan kombinasi SDH akut dengan ICH tidak berbeda antara kedua
kelompok. Tren yang kuat menuju tingkat yang lebih tinggi dari pasien dengan insufisiensi
ginjal yang sudah ada sebelumnya pada pasien VKA diamati (p = 0,062). Namun, nilai GFR
laboratorium tidak berbeda antara kedua kelompok. Tidak ada perbedaan yang diamati dalam
frekuensi dan jenis intervensi bedah saraf. Studi CCT berulang dilakukan secara signifikan
lebih sering pada pasien dengan pengobatan VKA (78% vs 52%; p = 0,003), tetapi tidak ada
perbedaan yang signifikan mengenai tingkat perdarahan ulang. Pasien dengan asupan DOAC
memiliki skor GOS yang jauh lebih tinggi pada saat pulang dari rumah sakit dibandingkan
dengan pasien dengan asupan VKA. Tingkat kematian 30 hari keseluruhan pasien adalah
27%, dan itu tidak membedakan antara pasien dengan asupan DOAC atau VKA (26% vs
27%; p = 1.000) (Gambar 2).

Pasien dengan asupan DOAC dianalisis lebih lanjut, dan rincian agen spesifik
dijelaskan pada Tabel 2. Hanya satu pasien yang telah diobati dengan edoxaban sebelum
masuk rumah sakit, dan oleh karena itu, pengobatan edoxaban tidak dimasukkan dalam
analisis ini. Pasien dengan dabigatran menerima idarucizumab di 57% kasus, dan tingkat
kematian 30 hari untuk pasien yang diobati dengan dabigatran adalah 0%. Karakteristik dan
temuan dibandingkan antara yang selamat dan yang tidak selamat (30 hari) dari pasien yang
diobati DOAC (Tabel 3). Non-survivor memiliki nilai rata-rata penerimaan GCS yang lebih
rendah daripada yang selamat (13 vs 14; p = 0,004) dan proporsi yang lebih tinggi dari pasien
dengan herniasi otak (18% vs 0%; p = 0,016). Secara signifikan lebih banyak pasien yang
tidak dapat bertahan hidup telah menerima PCC untuk perawatan pro-hemostatik (82% vs
50%; p = 0,024). Produk darah ditransfusikan lebih sering pada yang tidak selamat daripada
yang selamat (35% vs 10%; p = 0,029). Data pada dosis DOAC pasien diberikan pada Tabel
4. Rata-rata lama tinggal di rumah sakit secara signifikan lebih pendek pada pasien yang
diobati DOAC daripada pada pasien yang diobati VKA (5,9 vs 7,2 hari; p = 0,034). Pada
pasien yang diobati dengan VKA, pasien yang tidak selamat memiliki rata-rata lama rawat
inap yang lebih pendek dibandingkan yang selamat (4,4 vs 8,3 hari; p = 0,0002).

Satu pasien dengan asupan DOAC (apixaban) menderita infark miokard elevasi ST 5
hari setelah pemberian 2000 I.U. PC di rumah sakit masuk. Pasien meninggal meskipun
intervensi koroner segera. Tidak ada kejadian tromboemboli lain yang diamati pada pasien.

Diskusi

Temuan paling penting dari penelitian kami adalah bahwa pengobatan dengan DOAC tidak
dikaitkan dengan peningkatan angka kematian di rumah sakit dan 30 hari dibandingkan
dengan pengobatan dengan VKA pada pasien dengan SDH akut. Temuan ini konsisten
dengan hasil dari penelitian pada pasien dengan ICH spontan selama pengobatan DOAC.
Sebuah meta-analisis terbaru dari dua belas penelitian menunjukkan bahwa ekspansi volume
ICH, mortalitas, dan hasil fungsional tampak serupa pada ICH spontan selama pengobatan
dengan DOAC atau VKA [14]. Lebih lanjut, sebuah studi kohort retrospektif dari 141.311
pasien yang dirawat karena ICH spontan telah menunjukkan bahwa mortalitas di rumah sakit
lebih rendah pada pasien dengan penggunaan DOAC sebelumnya dibandingkan dengan
pasien dengan pengobatan VKA sebelumnya (26,5% vs 32,6%) [15].

Lebih sedikit data yang tersedia tentang dampak pengobatan DOAC pada pasien
dengan perdarahan intrakranial traumatis setelah cedera otak traumatis (TBI). Pozzessere dan
rekannya menganalisis 267 pasien geriatri yang datang setelah jatuh selama pengobatan
dengan dabigatran atau warfarin dan tidak menemukan perbedaan signifikan dalam tingkat
perdarahan intrakranial (4,1% vs 2,5%) dan mortalitas di rumah sakit (8,2% vs 13,6%) [16]
Tabel 1 Karakteristik, modalitas pengobatan, dan parameter hasil pada pasien yang diobati dengan DOAC dan VKA

Ciri DOAC VKA p value

Jumlah pasien 65 63 /

Jenis kelamin

Laki-laki 40 (62%) 36 (57%) 0,719

Perempuan 25 (38%) 27 (43%)

Median umur 80 [75-84] 80 [75-85] 0,905

Alasan antikoagulan

Atrial Fibrilasi 57 (88%) 51 (81%) 0,337

pembekuan darah 5 (8%) 5 (8%) 1.000

Emboli paru 2 (3%) 2 (3%) 1.000

katup jantung mekanik 0 (0%) 3 (5%) 0,116

Lainnya / tidak jelas 1 (2%) 3 (5%) 0.361

nilai laboratorium median [IQR]

INR 1.14 [1,06-1,27] 2.30 [1,54-3,35] <0,0

001

aPTT (s) 27,1 [24,5-31,65] 34,0 [27,6-40,8] 0.187

jumlah trombosit 196 [150-245] 188 [147-261] 0,262

GFR (ml / menit) 74,3 [57,8-88,0] 66,6 [45,1-84,8] 0,151

Perdarahan intrakranial akut

SDH akut 46 (71%) 36 (57%) 0,141

Akut pada SDH kronis 19 (29%) 27 (43%)

Trauma SAH / ICH 18 (28%) 16 (25%) 0,843

Patah 10 (15%) 9 (14%) 1.000

Awal presentasi klinis Median

GCS [IQR] 14 [13-15] 14 [11-15] 0,170

Sebuah

GCS 13-15 53 (82%) 41 (65%) 0,045

GCS 9-12 5 (8%) 9 (14%) 0,268

GCS <9 / ventilasi 7 (11%) 13 (21%) 0,148

trauma baru-baru ini 58 (89%) 38 (60%) <0,0

01

intubasi pra-rumah sakit 2 (3%) 8 (13%) 0,053

herniasi serebral 3 (5%) 8 (13%) 0,124

Komorbiditas

hipertensi arteri 46 (71%) 53 (84%) 0,092

Penyakit jantung coroner 19 (29%) 24 (38%) 0,350

Diabetes mellitus 17 (26%) 16 (25%) 1.000

 penyakit ganas 12 (18%) 8 (13%) 0,467

insufisiensi ginjal 7 (11%) 15 (24%) 0,062

terapi antiplatelet 8 (12%) 7 (11%) 1.000

terapi hemostatic

PCC 38 (58%) 57 (90%) <0,0

001

Rata-rata PCC dosis ± SD (IU) 2500 ± 981 3091 ± 1513 0.036

Rata-rata PCC dosis / kg berat badan [IQR] 33 ± 14 41 ± 20 0.038

Idarucizumab 4 (6%) 0 (0%) 0,119

asam traneksamat 7 (11%) 2 (3%) 0,165

Desmopressin 2 (3%) 1 (2%) 1.000

Transfusi produk darah 11 (17%) 9 (14%) 0.809

sel darah merah 7 (11%) 9 (14%) 0,601

Trombosit 2 (3%) 1 (2%) 1.000

fresh frozen plasma 2 (3%) 1 (2%) 1.000

Prosedur bedah saraf

Bedah Saraf 38 (58%) 45 (71%) 0,142

(Lanjutan)
Ciri DOAC VKA p nilai

Kraniotomi 22 (34%) 29 (46%) 0,206

trepanation lubang Burr 16 (25%) 16 (25%) 1.000

tak satupun 27 (42%) 18 (29%) 0,142

Di rumah sakit saja

Perdarahan ulang 8 (12%) 15 (24%) 0,110

Ulangi CCT 34 (52%) 47 (75%) 0,011

Rata-rata panjang ICU tinggal (d) 3.4 ± 0,4 4.4 ± 0,5 0,116

Rata-rata lama tinggal di rumah sakit (d) 5.9 ± 0,4 7.2 ± 0,5 0.034

Hasil

GOS [IQR] 4 [3-5] 4 [2-5] 0,005

Sebuah

Mortalitas di rumah sakit 8 (12%) 9 (14%) 0,799

mortalitas 30 hari 17 (26%) 17 (27%) 1.000

 Gambar. 1 Administrasi PCC secara signifikan mengurangi nilai-nilai INR dan aPTT pada pasien VKA-
diobati ( p < 0,001) tetapi tidak berdampak signifikan pada nilai-nilai masing-masing pada pasien yang diobati
dengan DOAC. INR rasio normalisasi internasional, aPTT diaktifkan waktu tromboplastin parsial

Beberapa penelitian lain telah menunjukkan tingkat kematian yang sebanding pada
pasien TBI dengan penggunaan DOAC atau VKA sebelumnya [17, 18], atau bahkan tingkat
keselamatan yang lebih baik untuk DOAC dibandingkan dengan VKA dalam kebutuhan
intervensi bedah saraf dan tingkat kematian [19-21]. Bukti yang tersedia jelas menghilangkan
kekhawatiran bahwa pengenalan DOAC dapat secara drastis memperburuk komplikasi
perdarahan (traumatis) dalam hal antidot yang tidak tersedia [22,24]. Namun, sebuah studi
baru-baru ini oleh Zeeshan dan rekannya menunjukkan bahwa pengobatan DOAC dikaitkan
dengan tingkat perkembangan hematoma yang lebih tinggi, intervensi bedah saraf, dan
mortalitas dibandingkan dengan warfarin dalam sebuah studi pada 210 pasien dengan TBI
selama pengobatan antikoagulan [25]. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengkarakterisasi dampak DOAC pada pasien TBI.
 Gambar. 2 perdarahan akut terjadi baik ke dalam SDH kronis ( Sebuah), ke dalam ruang subdural ( b), atau ke dalam ruang dan
intraserebral lokasi subdural ( c)

Ada perbedaan dalam mekanisme patofisiologis SDH akut dan ICH spontan. ICH
spontan umumnya terjadi pada pasien dengan penyakit serebrovaskular yang mendasarinya
dan terletak di dalam masalah otak, yang menyebabkan kerusakan saraf segera. Sebaliknya,
SDH akut terletak di permukaan otak dan menyebabkan kerusakan saraf ketika hematoma
menekan otak. Evakuasi hematoma bedah merupakan opsi yang efektif untuk menghilangkan
tekanan dan meningkatkan hasil pasien [26]. Yang penting, SDH dapat berupa akut atau
kronis (Gbr. 3). Sementara SDH akut sering dikaitkan dengan trauma parah dan terbukti
secara klinis dalam waktu 72 jam dalam sebagian besar kasus, SDH kronis dapat terjadi
beberapa hari atau minggu setelah trauma minor. Pasien dengan SDH kronis dapat datang
dengan gejala yang relatif ringan, tetapi perdarahan akut menjadi SDH kronis yang sudah ada
sebelumnya dapat menyebabkan kerusakan klinis akut. Pasien dengan SDH kronis murni
tidak dimasukkan dalam analisis ini; Namun, harus diperhitungkan bahwa perbedaan yang
jelas antara SDH akut murni dan perdarahan akut menjadi SDH kronis yang sudah ada
sebelumnya dapat sulit [27].

Gaist dan rekannya menganalisis hubungan penggunaan obat antitrombotik dan risiko
SDH dalam studi kontrol kasus pada 10.010 pasien di Denmark [28]. Tingkat kejadian SDH
meningkat secara signifikan dari 10,9 per 100.000 orang-tahun pada 2000 menjadi 19,0 per
100.000 orang-tahun pada 2015 (p <0,001). Peningkatan ini tampaknya dikaitkan dengan
peningkatan penggunaan agen antitrombotik sebagai antikoagulan, dan penggunaan agen
antiplatelet meningkatkan risiko SDH. Dengan demikian, metaanalisis dari sembilan belas uji
klinis acak menunjukkan bahwa penggunaan VKA secara signifikan meningkatkan risiko
SDH oleh tiga kali lipat relatif terhadap terapi antiplatelet [29]. Penggunaan DOAC dikaitkan
dengan penurunan risiko SDH yang signifikan dibandingkan dengan pengobatan VKA.
Hanya data terbatas yang tersedia pada hasil pasien dengan SDH akut selama pengobatan
DOAC. SDH menyumbang 45% dari semua perdarahan intrakranial dalam percobaan RE-LY,
dan tingkat kematian secara signifikan lebih rendah pada pasien yang diobati dengan 110 mg
dabigatran (2/10: 20%) dibandingkan dengan warfarin (10/36: 28%) [ 30]. Sebanyak 38 SDH
terjadi dalam uji coba ROCKET AF, dan tidak ada perbedaan mengenai kematian di rumah
sakit yang diamati pada pasien yang diobati dengan rivaroxaban (5/13: 38%) dan warfarin
(6/25: 24%) [31]. Won et al [32] melaporkan temuan 74 pasien dengan SDH akut selama
terapi antikoagulasi. Tidak ada perbedaan yang diamati pada mortalitas di rumah sakit pada
pasien yang diobati dengan VKA (7/40: 17,5%) dan DOAC (2/6: 33%). Hasil kami konsisten
dengan hasil seri kasus sebelumnya dan konfirmasi bahwa asupan DOAC sebelumnya tidak
meningkatkan mortalitas pada pasien dengan SDH akut meskipun kurangnya penangkal
spesifik untuk faktor Xa inhibitor.

Diharapkan, pasien dengan pengobatan VKA memiliki nilai INR lebih tinggi pada
saat masuk daripada pasien dengan pengobatan DOAC sebelumnya. INR merefeksi tingkat
antikoagulasi VKA, dan penelitian sebelumnya telah menunjukkan korelasi nilai INR yang
tinggi dengan peningkatan risiko komplikasi perdarahan [33]. Sebaliknya, penilaian
parameter hemostatik konvensional memiliki nilai terbatas pada pasien yang diobati dengan
DOAC. Nilai out-of-range dari parameter konvensional hemostasis dapat menunjukkan
gangguan hemostasis, tetapi hasilnya tergantung pada berbagai faktor seperti agen uji yang
digunakan [34]. Nilai-nilai normal INR dan aPTT tidak mengecualikan keberadaan DOAC,
dan penggunaan tes spesifik untuk mengevaluasi konsentrasi plasma obat pada pasien dengan
komplikasi perdarahan telah disarankan.

Tabel 2 Karakteristik, modalitas pengobatan, dan parameter hasil pada

pasien yang diobati dengan berbagai jenis DOAC
Ciri apixaban Dabigatran rivaroxaban p nilai

Jumlah pasien 18 7 39 /

Jenis kelamin

Laki-laki 14 (78%) 4 (57%) 22 (56%) 0.28

72

Perempuan 4 (22%) 3 (43%) 17 (44%)

Median age 82 [79–86] 80 [75–84] 79 [72–83] 0.45

5

Reason for anticoagulation

Atrial Fibrillation 18 (100%) 7 (100%) 31 (79%) 0.50

7

Thrombosis 0 0 5 (13%)

Pulmonary embolism 0 0 2 (5%)

Mechanical heart valve 0 0 0

Other/unclear 0 0 1 (3%)

Median laboratory values [IQR]

INR 1.15 [1.08–1.21] 1.14 [1.08–1.36] 1.14 [1.06–1.30] 1.00

 0

aPTT (s) 25.9 [24.7–28.2] 32.2 [25.5–38.9] 27.5 [24.1–31.9] 0.18

4

Platelet count 185 [141–247] 214 [163–243] 208 [150–246] 0.27

5

GFR (ml/min) 61.9 [44.3–82.1] 82.6 [70–89] 73.8 [60–89.6] 0.18

4

Anti-Xa assay 8 (44%) 0 (0%) 17 (44%) /

Anti-Xa assay result (ng/ml) 115.7 [58.3–248.9] / 32 [0.1–343.2]

Intracranial hemorrhage Acute

SDH 10 (56%) 3 (43%) 32 (82%) 0.03

1

Acute on chronic SDH 8 (44%) 4 (57%) 7 (18%)

Traumatic ICH/SAH 4 (22%) 2 (29%) 12 (31%) 0.80

0

Fracture 2 (11%) 0 (0%) 8 (21%) 0.32

0

Initial clinical presentation Median

GCS [IQR] 15 [13–15] 14 [13–15] 14 [13–15] 0.66

6a

GCS 13–15 15 (83%) 6 (86%) 32 (82%) 0.97

0

GCS 9–12 1 (6%) 1 (14%) 2 (5%)

GCS < 9/ventilated 2 (11%) 0 (0%) 5 (13%)

Recent trauma 17 (94%) 5 (71%) 35 (90%) 0.31

3

Prehospital intubation 0 (0%) 0 (0%) 2 (5%) 1.00

0

Cerebral herniation 1 (6%) 0 (0%) 2 (5%) 1.00

0

Comorbidities

Arterial hypertension 13 (72%) 5 (71%) 27 (69%) 0.24

9

Coronary heart disease 7 (39%) 2 (29%) 10 (26%)

Diabetes mellitus 7 (39%) 2 (29%) 8 (21%)

Malignant disease 3 (17%) 2 (29%) 7 (18%)

Renal insufficiency 5 (28%) 0 (0%) 2 (5%)

Antiplatelet therapy 2 (11%) 2 (29%) 3 (8%)

Hemostatic therapy

PCC 11 (61%) 3 (43%) 23 (59%) 0.68

9

Mean PCC dosage ± SD (I.U.) 2091 ± 889 2333 ± 2309 2696 ± 796 0.24
6

Mean PCC dosage/kg body weight ± SD (I.U.) 30 24 ± 17 35 ± 17 0.41

± 14 1

Idarucizumab 0 (0%) 4 (57%) 0 (0%) 0.00

1

Tranexamic acid 2 (11%) 1 (14%) 4 (10%) 1.00

0
 Desmopressin 1 (6%) 1 (14%) 0 (0%) 0.07
3

Transfusion of blood products 6 (33%) 0 (0%) 4 (10%) 0.06

6

Red blood cells 4 (22%) 0 (0%) 2 (5%) 0.08

0

Platelets 1 (6%) 0 (0%) 1 (3%) 0.73

4

Fresh frozen plasma 1 (6%) 0 (0%) 1 (3%) 0.73

4

tabel 2. (lanjutan)
Characteristic Apixaban Dabigatran Rivaroxaban p value

Neurosurgical procedures

Neurosurgery 12 (67%) 5 (71%) 21 (54%) 0.52

4

Craniotomy 5 (28%) 2 (29%) 15 (39%) 0.27

8

Burr hole trepanation 7 (39%) 3 (43%) 6 (15%)

None 6 (33%) 2 (29%) 18 (46%)

In-hospital course

Re-hemorrhage 3 (17%) 0 (0%) 5 (13%) 0.74

8

Repeated CCT 10 (56%) 5 (71%) 18 (46%) 0.50

0

Mean length of ICU stay (d) 4.1 ± 3.5 1.7 ± 0.8 3.3 ± 3.7 0.32
1

Mean length of hospital stay (d) 6.3 ± 2.9 5.6 ± 1.5 5.9 ± 3.4 0.85
5

Outcome GOS

[IQR] 4.5 [3–5] 5 [4–5] 4 [4–5] 0.58

8a

In-hospital mortality 4 (22%) 0 (0%) 4 (10%) 0.32

0

30-day mortality 8 (44%) 0 (0%) 8 (21%) 0.04

1

Kami menggunakan tes faktor Xa spesifik pada 25 pasien dengan pengobatan DOAC
yang dilakukan sebelumnya dalam penelitian ini, tetapi tidak menemukan perbedaan antara
nilai masing-masing yang selamat dan yang tidak selamat. Perangkat point-of-care telah
digunakan untuk mendeteksi aktivitas DOAC pada pasien darurat, dan teknik yang
menjanjikan ini dapat meningkatkan manajemen pasien TBI [35]. Tes viskoelastik seperti
rotational trombolelastometry telah dikaitkan dengan deteksi aktivitas DOAC yang andal, dan
lebih jauh lagi, ia juga mampu mengidentifikasi koagulopati terkait trauma lainnya seperti
hiperfinolisis [35, 36]. Peran pengobatan pro-hemostatik pada pasien dengan perdarahan
terkait DOAC tidak jelas karena pedoman yang tersedia terutama didasarkan pada bukti yang
langka [37]. Administrasi PCC memiliki hasil yang membingungkan pada peningkatan
parameter hemostatik dalam model eksperimental pendarahan terkait DOAC [38, 39]. Selain
itu, kemanjuran PCC untuk membalikkan antikoagulasi pada perdarahan terkait DOAC
belum ditetapkan dalam studi klinis. Sebuah studi retrospektif multisentrik dari 146 pasien
dengan ICH spontan selama pengobatan DOAC menunjukkan bahwa pemberian PCC tidak
memiliki dampak pada pembesaran hematoma, mortalitas, dan hasil fungsional pada 3 bulan
[40]. Dalam penelitian ini, 58% pasien DOAC menerima PCC. Tidak mungkin untuk menarik
kesimpulan mengenai efikasi pemberian PCC pada pasien karena keputusan untuk memulai
tindakan pro-hemostatik didasarkan pada banyak faktor seperti kebutuhan untuk intervensi
bedah saraf dan volume hematoma. Dosis PCC yang diberikan rata-rata pada pasien DOAC
(33IU / kg berat badan) lebih rendah dari dosis yang telah direkomendasikan dalam pedoman
(50IU./kg bb) [2]. Pembalikan DOAC yang lebih efektif dapat dicapai dengan memberikan
dosis PCC yang lebih tinggi, tetapi masalah ini harus diklarifikasi dalam penelitian
selanjutnya.

Sebaliknya, sebagian besar pasien VKA (90%) menerima PCC sesuai dengan
pedoman yang tersedia [2, 13]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa normalisasi
INR yang cepat dikaitkan dengan pencegahan pembesaran hematoma pada VCH yang
berhubungan dengan ICH, dan lebih lanjut, PCC juga telah digunakan untuk pembalikan
antikoagulasi pada pasien dengan SDH akut [41-43]. Administrasi PCC dikaitkan dengan
peningkatan risiko kejadian tromboemboli, yaitu sekitar 1,4% untuk pembalikan
antikoagulasi menurut metaanalisis dari 27 studi [44]. Dalam populasi penelitian kami, hanya
satu peristiwa tromboemboli (1,1%) terjadi pada pasien dengan infark miokard yang fatal.

Namun, kami tidak melakukan skrining untuk tromboemboli, dan kami tidak memiliki
data tentang kejadian ini setelah pasien keluar dari rumah sakit. Risiko efek samping
tromboemboli harus diperhitungkan ketika memutuskan pemberian zat prohemostatik. Pada
pasien dengan SDH akut selama pengobatan DOAC, penangkal spesifik dapat memberikan
metode yang lebih efektif untuk membalikkan antikoagulasi. Penangkal idarucizumab
spesifik untuk dabigatran tersedia pada tahun 2015 setelah sebuah penelitian menunjukkan
potensinya untuk secara aman dan efektif membalikkan efek antikoagulasi dabigatran [45].

Table 3 Comparison of characteristics and treatment modalities between survivors and non-survivors (30 days)

Characteristic DOAC VKA

 Survivors Non-survivors p Survivors Non- p value
value survivors

No. of patients 48 17 / 46 17 /

Gender

Male 30 (63%) 10 (59%) 0.781 29 (63%) 7 (41%) 0.156

Female 18 (37%) 7 (41%) 17 (37%) 10 (59%)

Median age 80 [72–84] 81 [79–87] 0.171 79 [74–84] 83 [77–87] 0.179

DOAC drug

Apixaban 10 (21%) 8 (47%) 0.058 / /

Dabigatran 7 (15%) 0 (0%) 0.176 / /

Edoxaban 0 (0%) 1 (6%) 0.261 / /

Rivaroxaban 31 (65%) 8 (47%) 0.255 / /

Reason for anticoagulation

Atrial Fibrillation 41 (85%) 16 (94%) 0.669 38 (83%) 13 (76%) 0.719

Thrombosis 4 (8%) 1 (6%) 1.000 4 (9%) 1 (6%) 1.000

Pulmonary embolism 2 (4%) 0 (0%) 1.000 2 (4%) 0 (0%) 1.000

Mechanical heart valve 0 (0%) 0 (0%) / 2 (4%) 1 (6%) 1.000

Other/unclear 1 (2%) 0 (0%) 1.000 1 (2%) 2 (12%) 0.175

Median laboratory values [IQR]

INR 1.12 [1.06–1.22] 1.40 [1.12– 0.096 2.36 [1.47– 1.97 [1.47– 0.714
1.34] 3.32] 3.58]

aPTT (s) 26.8 [24.6– 27.9 [23.1– 0.513 37.5 [29.4– 34 [28.1–39.4] 0.694
31.78] 32.3] 41.9]

Platelet count 199 [159–243] 181 [140–222] 0.098 191 [147–262] 184 [144–259] 0.683

GFR (ml/min) 81.2 [67.3–89.0] 69.9 [48.5– 0.253 63.8 [45.3– 66.6 [34.5– 0.786
85.9] 84.9] 83.3]

Anti-Xa assay available 17 (35%) 8 (17%) 0.404 / / /

Anti-Xa assay result (ng/ml) 84.7 82.3 / / / /

Intracranial hemorrhage

Acute SDH 32 (67%) 14 (82%) 0.353 22 (48%) 14 (82%) 0.021

Acute on chronic SDH 16 (33%) 3 (18%) 24 (52%) 3 (18%)

Traumatic SAH/ICH 14 (29%) 4 (24%) 0.760 5 (11%) 11 (65%) <

0.000
1

Fracture 7 (15%) 3 (18%) 0.713 7 (15%) 2 (12%) 1.000

Initial clinical presentation

Median GCS [IQR] 14 [13–15] 13 [8–15] 0.079 a

GCS 13-15 44 (92%) 9 (53%) 0.001 34 (74%) 7 (41%) 0.020

GCS 9-12 2 (4%) 3 (18%) 0.107 5 (11%) 4 (24%) 0.236

 GCS < 9/ventilated 2 (4%) 5 (29%) 0.011 7 (15%) 6 (35%) 0.157

Recent trauma 41 (85%) 17 (100%) 0.176 23 (50%) 15 (88%) 0.008

Prehospital intubation 1 (2%) 1 (6%) 0.458 5 (11%) 3 (18%) 0.671

Cerebral herniation 0 (0%) 3 (18%) 0.016 3 (6%) 5 (29%) 0.028

Comorbidities

Arterial hypertension 33 (69%) 13 (76%) 0.758 38 (83%) 15 (88%) 0.715

Coronary heart disease 15 (31%) 4 (24%) 0.758 15 (33%) 9 (53%) 0.157

Diabetes mellitus 14 (29%) 3 (18%) 0.523 8 (17%) 8 (47%) 0.436

Malignant disease 9 (19%) 3 (18%) 1.000 5 (11%) 3 (18%) 0.671

Renal insufficiency 5 (11%) 2 (12%) 1.000 9 (20%) 6 (35%) 0.204

Antiplatelet therapy 6 (13%) 2 (12%) 1.000 3 (6%) 4 (24%) 0.078

Hemostatic therapy

PCC 24 (50%) 14 (82%) 0.024 41 (89%) 16 (94%) 1.000

Mean PCC dosage ± SD (I.U.) 2717 ± 992 2129 ± 873 0.074 3151 ± 1503 2938 ± 1580 0.636

Mean PCC dosage/kg body 36 ± 15 28 ± 12 0.126 42 ± 21 40 ± 16 0.672

weight ±

SD (I.U.)

Tabel.3 (lanjutan)
Characteristic DOAC VKA

Survivors Non-survivors p value Survivors Non-survivors p

value

Idarucizumab 4 (6%) 0 (0%) 0.566 0 (0%) 0 (0%) /

Tranexamic acid 3 (6%) 4 (24%) 0.070 1 (2%) 1 (6%) 0.470

Desmopressin 1 (2%) 1 (6%) 0.458 0 (0%) 1 (6%) 0.270

Transfusion of blood 5 (10%) 6 (35%) 0.029 8 (17%) 1 (6%) 0.423

products

Red blood cells 3 (6%) 4 (24%) 0.070 8 (17%) 1 (6%) 0.423

Platelets 0 (0%) 2 (12%) 0.065 0 (0%) 1 (6%) 0.270

Fresh frozen plasma 2 (4%) 0 (0%) 1.000 0 (0%) 1 (6%) 0.270

Neurosurgical procedures

Neurosurgery 27 (56%) 11 (65%) 0.581 35 (76%) 10 (59%) 0.353

Craniotomy 13 (27%) 9 (53%) 0.075 20 (43%) 9 (53%) 0.576

Burr hole trepanation 14 (29%) 2 (12%) 0.201 15 (33%) 1 (6%) 0.048

None 21 (43%) 6 (35%) 0.582 11 (24%) 7 (41%) 0.216

In-hospital course

Re-hemorrhage 6 (13%) 2 (12%) 1.000 8 (17%) 7 (41%) 0.092

 Repeat CCT 23 (48%) 11 (65%) 0.270 35 (76%) 12 (71%) 0.747

Mean length of ICU stay (d) 2.9 ± 3.3 4.7 ± 3.5 0.059 4.7 ± 0.6 3.6 ± 0.7 0.372

Mean length of hospital stay 6.1 ± 3.1 5.3 ± 3.1 0.335 8.3 ± 0.5 4.4 ± 0.6 0.000
(d) 2

Dalam penelitian ini, idarucizumab diberikan pada 4 dari 7 pasien yang diobati
dengan dabigatran. Semua pasien memiliki hasil yang baik, dan angka kematian adalah 0%.
Angka kematian ini lebih rendah daripada pasien yang diobati dengan DOAC lain, tetapi
hasil ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena jumlah pasien yang terbatas.

Tabel 4. Comparison of DOAC drug dosage between survivors

and non-survivors (30 days)

Drug dosage Survivors Non-

survivors

Apixaban

2.5 mg 1-0-1 ( n = 10) 5 (50%) 5 (50%)

5 mg 1-0-1 ( n = 7) 4 (57%) 3 (43%)

Unclear ( n = 1) 1 (100%) 0 (0%)

Dabigatran

110 mg 1-0-1 ( n = 4) 4 (100%) 0 (0%)

150 mg 1-0-1 ( n = 3) 3 (100%) 0 (0%)

Edoxaban

60 mg 1-0-0 ( n = 1) 0 (0%) 1 (100%)

Rivaroxaban

10 mg 1-0-0 ( n = 4) 3 (75%) 1 (25%)

15 mg 1-0-0 ( n = 9) 7 (77%) 2 (23%)

20 mg 1-0-0 ( n = 22) 19 (86%) 3 (14%)

Unclear ( n = 4) 2 (50%) 2 (50%)

Namun, temuan ini mungkin menyarankan dampak menguntungkan dari ketersediaan

idarucizumab dan menggarisbawahi potensi penangkal spesifik untuk pembalikan DOAC
untuk meningkatkan modalitas pengobatan. Sebuah studi baru-baru ini telah menunjukkan
bahwa pemberian bolus dari penangkal spesifik dan alfa alan mengurangi aktivitas
penghambat faktor Xa dan mencapai hemostasis efektif pada pasien dengan komplikasi
perdarahan selama pengobatan dengan faktor Xa inhibitor [46]
 Tingkat transfusi produk darah umumnya rendah. Hebatnya, hanya tiga pasien yang
menerima konsentrat trombosit, dan tidak satu pun dari tiga pasien ini memiliki riwayat terapi
antiplatelet. Di institusi kami, kami memiliki kebijakan yang sangat ketat mengenai transfusi
konsentrat trombosit pada pasien dengan perdarahan intrakranial selama terapi antiplatelet.
Telah diketahui dengan baik bahwa terapi antiplatelet dapat meningkatkan risiko perdarahan
lebih lanjut pada pasien yang diberi antikoagulan, tetapi penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa transfusi trombosit berhubungan dengan peningkatan angka kematian
dan peningkatan efek samping pada pasien ini [47]. Penilaian fungsi trombosit dalam situasi
darurat dapat membantu dalam mengkarakterisasi hemostasis pada pasien ini dan memandu
manajemen lebih lanjut [35].

Rata-rata lama rawat di rumah sakit lebih pendek pada pasien yang diobati dengan
DOAC daripada pada pasien yang diobati dengan VKA, dan ini juga menunjukkan biaya
yang lebih rendah pada pasien ini. Pasien VKA yang tidak selamat memiliki lama rawat inap
yang lebih pendek daripada pasien VKA yang bertahan hidup, kemungkinan besar karena
proporsi yang tinggi dari pasien yang meninggal tidak lama setelah masuk rumah sakit.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan karena merupakan analisis retrospektif dari
data yang diperoleh di lembaga singlecenter. Keputusan untuk memberikan zat
prohemostatik, melakukan prosedur bedah saraf, dan memulai pencitraan CCT berulang
diambil oleh dokter yang bertugas yang bertugas, dan oleh karena itu, keputusan pengobatan
yang berbeda secara substansial mengenai pengelolaan hemostasis mungkin telah ada.
Namun demikian, sejauh yang kami ketahui, penelitian kami saat ini mewakili serangkaian
pasien terbesar yang dirawat karena SDH akut selama terapi dengan DOAC. Hasilnya sesuai
dengan temuan ICH spontan selama pengobatan DOAC, dan mereka menegaskan bahwa
VKA tidak boleh disukai dibandingkan faktor Xa inhibitor karena saat ini tidak tersedia
antidot spesifik.

Semua subtipe perdarahan intrakranial selama terapi antikoagulasi harus

dipertimbangkan berpotensi sebagai kondisi yang mengancam jiwa dengan risiko tinggi hasil
neurologis yang tidak menguntungkan. Lebih dari seperempat pasien meninggal dalam waktu
30 hari setelah masuk rumah sakit meskipun mayoritas pasien pada awalnya memiliki kondisi
klinis yang baik dengan skor GCS di atas 13.

KESIMPULAN

Singkatnya, kami menemukan bahwa pengobatan dengan DOAC tidak dikaitkan

dengan peningkatan angka kematian di rumah sakit dan 30 hari pada pasien dengan SDH akut
dibandingkan dengan pengobatan VKA sebelumnya. Hasil ini konsisten dengan temuan studi
ICH spontan selama terapi antikoagulasi dengan DOAC. Studi lebih lanjut tentang
penggunaan penangkal spesifik untuk membalikkan DOAC diperlukan untuk
mengkarakterisasi potensi dan keterbatasan mereka untuk meningkatkan modalitas
pengobatan pada masing-masing pasien.