BAB II

NEFROPATI DIABETIK

A. Definisi

Gagal ginjal kronik adalah kerusakan struktural dan atau fungsional ginjal

yang terjadi selama lebih dari 3 bulan, berdasarkan kelainan patologis atau

petanda kerusakan ginjal seperti proteinuria. Batasan penyakit ginjal kronik:1

1. Kerusakan ginjal > 3 bulan, yaitu kelainan struktur atau fungsi ginjal,

dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus berdasarkan:

 Kelainan patologik

 Petanda kerusakan ginjal seperti proteinuria atau kelainan pada

pemeriksaan pencitraan radiologi

2. Laju filtrasi glomerulus < 60 ml/menit/1,73m² selama > 3 bulan dengan

atau tanpa kerusakan struktural ginjal.

Nefropati diabetik diidentifikasi secara klinis dengan adanya sindroma klinis

pada pasien diabetes melitus berupa albuminuria menetap (>300 mg/24 jam)

pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan yang

berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan LFG (laju

filtrat glomerulus).4,5

B. Epidemiologi dan Faktor Risiko

Dibutuhkan lebih dari tiga ribu tahun sejak diabetes pertama kali

dideskripsikan pada 1552 SM hingga ditemukan hubungan antara diabetes dan

penyakit ginjal, namun hanya butuh beberapa dekade untuk penyakit ginjal

14
diabetik menjadi penyebab utama gagal ginjal kronik di Amerika Serikat.

Komplikasi mikrovaskular ini berkembang pada sekitar 30% pasien dengan

diabetes mellitus tipe 1 (DM1) dan sekitar 40% pasien dengan diabetes mellitus

tipe 2 (DM2). Menurut Persatuan Nefrologi Indonesia, pada tahun 2017 diabetes

mellitus merupakan penyebab ke 2 terbanyak dari gagal ginjal kronik stadium 5.3,6

Penyakit ginjal yang dikaitkan dengan diabetes adalah penyumbang utama

terhadap beban penyakit global. Antara tahun 1990 dan 2012, jumlah kematian

yang dikaitkan dengan nefropati diabetik (ND) meningkat sebesar 94.

Peningkatan dramatis ini merupakan yang tertinggi yang pernah dilaporkan untuk

penyakit kronis.6,7

Faktor risiko ND secara konseptual dapat diklasifikasikan sebagai faktor

utama (misalnya, usia, jenis kelamin, ras / etnis, dan riwayat keluarga), faktor

inisiasi (misalnya, hiperglikemia dan AKI), dan faktor perkembangan (misalnya,

hipertensi, faktor makanan, dan obesitas) . Dua dari faktor risiko yang paling

menonjol adalah hiperglikemia dan hipertensi.4,5,6

C. Progresifitas penyakit

Komplikasi ginjal akibat mikroangiopati pada DM dapat dibedakan atas 5

stadium, yaitu hipertrofi-hiperfungsi, "Silent stage", nefropati diabetik membakat,

nefropati diabetik dan gagal ginjal terminal.8,9,10

a. Stadium I (Hipertrofi-hiperfungsi)

Pada stadium ini, ukuran glomerulus dan ginjal bertambah, sedangkan

15
mikroalbuminuria dapat ada tapi belum menetap dan akan membaik dengan terapi

insulin. Kecepatan filtrasi glumerular (GFR) meninggi dan masih bersifat

reversibel dengan pengendalian kelainan metabolik.

b. Stadium II (Stadium lesi ginjal tanpa gejala klinik ="Silent stage")

Stadium ini terjadi setelah penderita menderita DM selama 2 tahun.

Sejumlah penderita akan tetap dalam stadium ini selama hidupnya. Pada stadium

ini terjadi penebalan membrana basalis glomeruli dan penimbunan matriks

dalam mesangial sehingga volumenya bertambah. GFR masih meningkat atau

kembali ke normal, tetapi kerusakan glomerular bertambah hingga timbul

mikroalbuminuria signifikan (sedikit tetapi diatas kadar normal protein

albumindi urin). Pasien dalam stadium ini mengeksresikan lebih dari 30 mg

albumin/24 jam dalam urin. Mikroalbuminuria akan berlanjut ke gagal ginjal

terminal (end-stage kidney disease). Maka dari itu, semua pasien diabetes harus

diskrining mikroalbuminuria secara rutin (setiap tahun).

c. Stadium III

Tanda khasnya adalah adanya mikroalbuminuria menetap (persisten). Tekanan

darah mulai meningkat.

d. Stadium IV (Stadium nefropati diabetik) :

Tanda khas stadium ini adalah timbulnya proteinuria menetap.

Kerusakan glomerular berlanjut disertai peningkatan jumlah protein albumin

dalam urin. Kemampuan filtrasi ginjal menurun. Ureum, kreatinin meningkat.

GFR menurun sekitar 10 ml/menit/tahun dan kecepatan penurunan ini

berhubungan dengan tingginya tekanan darah. Kebanyakan pasien menderita

16
hipertensi stadium 4. Penderita yang memasuki stadium ini akan terus melanjut ke

arah gagal ginjal walaupun berbagai studi mengemukakan bahwa apabila tekanan

darah dan demikian pula gula darah terkendali dengan baik, kecepatan perlanjutan

ini dapat dihalangi.

e. Stadium V

GFR menurun kira-kira <10 ml/menit dan penderita memerlukan terapi

pengganti berupa hemodialisis, peritoneal dialisis, transplantasi ginjal.

D. Patofisiologi ND

Patofisiologi, gambaran klinis, dan bentuk nefropati diabetik adalah mirip

antara DM tipe 1 dan tipe 2, meskipun sejalannya waktu mungkin pada DM tipe 2

lebih singkat. Hipertensi glomerular dan hiperfiltrasi adalah abnormalitas ginjal

yang paling awal pada hewan eksperimental dan manusia yang diabetes dan

diobservasi dalam beberapa hari hingga beberapa minggu diagnosis. Hiperfiltrasi

masih dianggap sebagai awal dari mekanisme patogenik dalam laju kerusakan

ginjal. Penelitian Brenner dkk pada hewan menunjukkan bahwa pada saat jumlah

nefron mengalami pengurangan yang berkelanjutan, filtrasi glomerulus dari

nefron yang masih sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi. Hiperfiltrasi

yang terjadi pada sisa nefron yang sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis

dari nefron tersebut.10

17
 Gambar 3.1 Patofisiologi Nefropati Diabetik.

Mekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi glomerulus pada nefropati diabetik

masih belum jelas, tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen

oleh efek yang tergantung glukosa yang diperantarai hormon vasoaktif, IGF-1,

nitrit oksida, prostaglandin dan glukagon. Efek langsung dari hiperglikemia

adalah rangsangan hipertrofi sel, sintesis matriks ekstraseluler, serta produksi

TGF-β yang diperantarai oleh aktivasi protein kinase-C yang termasuk dalam

serine-threonin kinase yang memiliki fungsi pada vaskular seperti kontraktilitas,

aliran darah, proliferasi sel dan permeabilitas kapiler.10,11

Hiperglikemia kronik dapat menyebabkan terjadinya glikasi nonenzimatik

asam amino dan protein. Pada awalnya glukosa akan mengikat residu asam amino

secara non-enzimatik menjadi basa Schiff glikasi, lalu terjadi penyusunan ulang

18
untuk mencapai bentuk yang lebih stabil tetapi masih reversibel dan disebut

sebagai produk amadori. Jika proses ini berlanjut terus, akan terbentuk Advanced

Glycation End Product (AGEs) yang ireversibel. AGEs diperkirakan menjadi

perantara bagi beberapa kegiatan seluler seperti ekspresi adesi molekul yang

berperan dalam penarikan sel-sel mononuklear, juga pada terjadinya hipertrofi sel,

sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis nitrit oksida. Proses ini akan

terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta

fibrosis tubulointerstisiali. 10,11

Hipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal,

juga akan mendorong sklerosis pada ginjal pasien diabetes. Diperkirakan bahwa

hipertensi pada diabetes terutama disebabkan oleh spasme arteriol eferen

intrarenal atau intraglomerulus. 10,11

E. Patologi

Diabetes menyebabkan perubahan yang unik pada struktur ginjal.

Glomerulosklerosis klasik dicirikan sebagai penebalan membrana basalis,

sklerosis mesangial yang difus, hialinosis, mikroaneurisma, dan arteriosklerosis

hialin. Perubahan tubular dan interstitial juga terjadi. Daerah ekspansi mesangial

yang ekstrim dinamakan nodul Kimmelstiel-Wilson atau ekspansi mesangial

nodular yang diobservasi pada 40-50% pasien yang terdapat proteinuria. Pasien

DM tipe 2 dengan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria memiliki lebih

banyak struktur heterogenitas daripada pasien dengan DM tipe 1. 12,13

19
Gambar 3.2 a. PA menggunakan pewarnaan HE pada Nefropati diabetik,
memperlihatkan nodul Kimmelstiel-Wilson. b. Mikroskop electron
memperlihatkan penebalan membrane basement dan peningkatan podosit.

Secara histologis, gambaran utama yang tampak adalah penebalan

membrana basalis, ekspansi mesangium yang kemudian menimbulkan

glomerulosklerosis noduler atau difus, hialinosis arteriolar aferen dan eferen, serta

fibrosis tubulo-interstisial. 12,13

F. Gambaran Klinis

Pada stadium dini, ND asimptomatis. Gejala akan tampak pada

stadium lanjut sebagai akibat dari eksresi protein yang besar dalam urin atau

karena gagal ginjal.5,9

- Riwayat Diabetes.

- Kencing berbusa.

- Proteinuria yang tidak dapat dijelaskan pada pasien diabetes.

- Retinopati diabetik.

- Fatige dan edema kaki.

- Anoreksia, mual dan muntah.

- Malaise, pusing.

20
 - Peningkatan berat badan yang tidak diinginkan (karena akumulasi cairan).

- Penyakit lain yang berhubungan seperti penyakit oklusif pembuluh

darah perifer, hipertensi, atau penyakit jantung koroner.

Pada umumnya, diagnosis nefropati diabetik dipertimbangkan setelah

pemeriksaan urinalisis rutin dan skrining untuk mikroalbuminuria dilakukan pada

penderita diabetes.

Pada pemeriksaan fisis biasanya ditemukan gejala yang berhubungan dengan DM

yang telah berlangsung lama :

- Hipertensi

- Adanya retinopati diabetik setelah pemeriksaan funduskopi atau angiografi

fluorescein

- Penyakit pembuluh darah perifer (penurunan denyut nadi, bruit karotid)

- Adanya neuropati diabetik (penurunan sensasi raba, reflek tendon mulai

melemah)

- Adanya bunyi jantung ke-empat sewaktu auskultasi jantung.

- Ulkus kulit yang tidak sembuh-sembuh/osteomyelitis.

G. Pemeriksaan Penunjang

Abnormalitas laboratorium pertama yang ditemukan adalah tes

mikroalbuminuria positif. Seringkali diagnosis dicurigai sewaktu pemeriksaan

urin rutin ditemukan proteinuria pada penderita diabetes. Glukosuria juga dapat

ditemukan, terutama bila glukosa darah tidak terkontrol. Serum kreatinin dan

ureum meningkat sesuai dengan progresifitas kerusakan ginjal.2,5,10

21
 Biopsi ginjal untuk konfirmasi diagnosis. Biopsi ginjal tidak rutin

dilakukan pada semua kasus nefropati diabetik. Biopsi ginjal diindikasikan

bila diagnosis masih meragukan, apabila penyakit ginjal lain belum dapat

disingkirkan, atau bila ditemukan gambaran atipikal. Pada kasus-kasus yang

sudah jelas, dengan riwayat progresifitas proteinuria dan adanya retinopati

diabetik pada pemeriksaan retina, biopsi ginjal tidak perlu dilakukan. 2,5,10

USG ginjal dilakukan untuk mengevaluasi ukuran ginjal. Ukuran

ginjal biasanya meningkat pada stadium inisial, kemudian menurun pada

penyakit ginjal kronik. Selain itu dapat untuk menyingkirkan obstruksi, dan

menunjukkan echogenisitas pada penyakit ginjal kronis. 2,5,10

H. Tatalaksana

Tatalaksana nefropati diabetik tergantung pada tahapan-tahapan apakah masih

normoalbuminuria, mikroalbuminuria atau makroalbuminuria. Tetapi pada

prinsipnya pendekatan utama tatalaksana nefropati diabetik adalah melalui :11,14

1. Pengendalian gula darah dengan olahraga, diet, obat anti diabetes.

2. Pengendalian tekanan darah dengan diet rendah garam, obat antihipertensi.

3. Perbaikan fungsi ginjal dengan diet rendah protein, pemberian Angiotensin

Converting Enzyme Inhibitor (ACE-I) atau Angiotensin Receptor Blocker

(ARB).

4. Pengendalian faktor-faktor ko-morbiditas lain seperti pengendalian kadar

lemak, mengurangi obesitas.

Terapi non farmakologis nefropati diabetik berupa gaya hidup yang sehat meliputi

olah raga rutin, diet, menghentikan merokok serta membatasi konsumsi alkohol.

22
Olahraga rutin yang dianjurkan ADA adalah berjalan 3-5 km/hari dengan

kecepatan 10-12 menit/km, 4-5 kali seminggu. Pembatasan asupan garam 4-5

g/hari, serta asupan protein hingga 0,8 g/kg/berat badan ideal/hari.4,14

Target tekanan darah pada nefropati diabetik adalah <130/80 mmHg. Obat

antihipertensi yang dianjurkan adalah ACE-I atau ARB. Walaupun pasien diabetik

nefopati memiliki tekanan darah normal, penelitian mutakhir menunjukkan bahwa

pemberian ACE-I dan ARB dapat mencegah laju penurunan fungsi ginjal.

Diperkirakan bahwa efek ini dicapai akibat penurunan tekanan darah, penurunan

tekanan intraglomerulus, peningkatan aliran darah ginjal, penurunan proteinuria,

efek natriuretik serta pengurangan proliferasi sel, hipertrofi, ekspansi matriks,

sitokin dan sintesa growth factor, disamping hambatan aktivasi, proliferasi dan

migrasi makrofag, serta perbaikan sensitivitas terhadap insulin. Pada pasien-

pasien yang penurunan fungsi ginjalnya berjalan terus, maka saat laju filtrasi

glomerulus mencapai 10-15 ml/menit dianjurkan untuk memulai dialisis. 4,14

I. Prognosis

Secara keseluruhan prevalensi dari mikroalbuminuria dan

makroalbuminuria pada kedua tipe diabetes melitus diperkirakan 30-35%.

Nefropati diabetik jarang berkembang sebelum sekurang-kurangnya 10 tahun

pada pasien DM1, dimana diperkirakan 3% dari pasien dengan DM2 yang baru

didiagnosa menderita nefropati. Puncak rata-rata insidens (3%/th) biasanya

ditemukan pada orang yang menderita diabetes selama 10-20 tahun.14,15

Gagal ginjal kronik adalah penyebab utama kematian, 59-66% kematian

pada pasien dengan DM1 dan nefropati. Tingkat insidens kumulatif dari GGK

23
pada pasien dengan proteinuria dan DM1 adalah 50%, 10 tahun setelah onset

proteinuria, dibandingkan dengan 3-11%, 10 tahun setelah onset proteinuria pada

pasien Eropa dengan DM2. Penyakit kardiovaskular juga penyebab utama

kematian (15-25%) pada pasien dengan nefropati dan DM1, meskipun terjadi

pada usia yang relatif muda. 14,15

24