Nama : Nur Afiyah Sulaiman

NIMA : H411 13 504

Kelas : Genetika Manusia

Kanker dan Keturunan

Dalam tubuh kita terdapat gen-gen yang potensial memicu kanker, yaitu yang disebut

proto-onkogen. Karena suatu sebab tertentu, misalnya karena makanan yang bersifat

karsinogen (karsinogen artinya dapat menyebabkan kanker), polusi, atau terpapar pada zat-zat

kimia tertentu, atau karena radiasi, proto-onkogen ini dapat berubah menjadi onkogen, yaitu

gen pemicu kanker.

Kanker adalah penyakit yang ditakuti karena keganasannya. Namun, kanker bukanlah

penyakit yang terjadi dalam waktu singkat. Perlu proses yang cukup panjang untuk merubah

sel normal menjadi sel kanker. Dengan mengetahui proses pembentukannya dan faktor-faktor

yang memicunya, diharapkan dapat bisa melakukan pencegahan. Tubuh kita terdiri badan dan

anggota badan yang dihubungkan oleh pembuluh-pembuluh darah dan pembuluh limfa.

Anggota badan tersusun dari sel-sel yang berukuran sangat kecil (seperseratus mili meter),

yang memiliki bentuk hampir sama, namun memiliki fungsi yang berbeda. Seperti sel darah

putih, yang berfungsi melawan kuman-kuman yang masuk ke dalam tubuh. Sel darah merah,

berfungsi mengangkut oksigen dalam darah. Keping darah berfungsi untuk membekukan

darah supaya tidak terjadi pendarahan.

Di dalam sel terdapat organel yang salah satunya, adalah inti sel yang berisi gen atau

DNA. DNA adalah materi genetika yang dikenal sebagai pembawa sifat keturunan. Kanker

berasal dari satu sel gen yang mengalami kerusakan. Sel gen yang mengalami kerusakan

dapat menjadi liar dan berkembang tanpa henti, sehingga dari satu sel menjadi jutaan sel dan

membentuk jaringan baru. Jaringan baru itu disebut tumor atau kanker. Gen dalam sel ada

yang disebut gen kanker (oncogen), gen penekan tumor (tumor suppressor gen), dan gen yang
bertugas memperbaiki gen yang rusak, yaitu repair gen. Bila salah satu dari gen tersebut

mengalami kerusakan, maka bisa menjadi kanker.

Bila sel normal secara invitro diberi agen karsinogenik berupa bahan kimia, virus atau

energi radiasi akan terjadi perubahan fenotip yang bervariasi dengan memberikan tanda-tanda

kanker pada sel tersebut, dikatakan sel telah mengalami transformasi. Transformasi sel

normal ke dalam fenotip ganas merupakan permulaan progresi tumor. Sifat karsinogenik

berbagai agen tergantung pada dosis. Dosis multipel terjadi setelah beberapa waktu memiliki

sifat onkogenik, sama seperti dosis setara yang diberikan satu kali. Interval antara dosis yang

terbagi dapat terus diperpanjang, jadi dampak karsinogenik kritis yang disebut inisiasi

sesungguhnya ireversibel.

Sifat karsinogenik dapat ditingkatkan secara bermakna dengan beruntun apa yang

disebut promotor yang pada hakekatnya tidak bersifat karsinogenik. Karsinogen kuat atau

inisiator lemah dengan dosis cukup besar tidak membutuhkan promotor. Tetapi dalam semua

kasus, inisiator dengan dosis subefektif dapat dibuat menimbulkan kanker dengan kerja

promotor yang tampaknya bereaksi dengan reseptor selaput untuk menginduksi replikasi sel.

Agar efektif promotor harus mengikuti inisiator. Bila urutan dibalik, tidak akan ada tumor

yang dihasilkan atau hasilnya akan sangat berkurang, tergantung dosis total inisiator. Dosis

terbagi promotor bila berselang lama tidak memberi hasil, yang menunjukkan bahwa

kerjanya reversibel. Di lain pihak, bila interval tidak terlalu panjang, pengaruh promotor

bersifat aditif.

Urutan dua tingkat promosi-inisiasi memberi pengetahuan bahwa karsinogenesis

melibatkan lebih dari satu kejadian. Dua inisiator atau lebih dapat bekerja sama menginduksi

neoplasma ganas yang disebut karsinogenesis jadi dosis subefektif salah satu karsinogen

dapat diperkuat oleh kerja satu atau beberapa pengaruh tambahan. Proses pembentukan

kanker atau karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen yang
terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel, differensiasi,

angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan pada DNA. Perubahan pada

sejumlah gen ini dapat berupa mutasi gen atau perubahan susunan pada DNA yang

menyebabkan terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti proto-onkogen menjadi

onkogen. Mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan hilangnya fungsi suatu gen, seperti gen

penekan tumor (tumor suppressor gene). Proto-onkogen adalah gen yang mengkode dan

mengatur pembentukan protein untuk pertumbuhan.

Gen yang menghambat pertumbuhan disebut gen supresor .

Gen yang bertugas memperbaiki DNA yang rusak atau gen DNA repair.

Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosi

Pada sel normal,keadaan fisiologis pertumbuhan (proliferasi) sel dan diferensiasi sel

diatur oleh gen yang disebut Proto-onkogen. Proto-onkogen dapat mengalami mutasi menjadi

onkogen. Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi

neoplastik/pertumbuhan sel neoplastik.(NB:Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan

gen,oncos artinya tumor).Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein. Pada

keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi kedalam tahap-tahap sebagai berikut:

Pengikatan factor pertumbuhan oleh reseptor factor pertumbuhan yang berada pada

membrane sel. Aktivasi reseptor factor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein

penghantar rangsang yang berada pada bagian dalam membrane sel. Pengaliran rangsang

pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti. Merangsang dan mengaktifkan factor pertumbuhan

inti,sehingga transkipsi DNA dimulai.

Onkogen (bahasa Inggris: oncogene) adalah gen yang termodifikasi sehingga

meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya berperan pada tahap awal

pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel tumor,

yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker. Riset terbaru menunjukkan bawa RNA
pendek (small RNA) sepanjang 21-25 nukelotida yang dikenal sebagai RNA mikro (miRNA)

dapat mengontrol onkogen. Onkogen pertama kali ditemukan oleh Francis Peyton Rous pada

tahun 1910 saat mengamati tumor pada unggas yang dapat ditransmisikan ke makhluk lain

karena memiliki sel sarkoma yang mengandung retrovirus, yang kemudian disebut RSV .

Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E. Varmus dari Universitas California

San Francisco membuktikan bahwa onkogen berasal dari proto-onkogen yang mengalami

kerusakan. Proto-onkogen telah ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas

penemuan penting ini, Dr. Bishop dan Dr. Varmus mendapat Penghargaan Nobel pada tahun

1989.

Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel. Gen

pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto-

onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan antara

onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari mana asal onkogen

muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino tunggal dari versi yang sehat. Jadi

hanya dengan satu perubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-

onkogen mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi

onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami

gangguan dan menuju pada lesi gen.Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel

neoplastik.

Efek dari aktivasi onkogen adalah mengkode pembuatan protein yang berfungsi

sebagai faktor pertumbuhan,yang berlebihan dan merangsang diri sendiri. Misalnya c-sis.

Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna, yang memberi isyarat

pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar(misalnya c-erbB).

Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang berlebihan,sehingga sel

tumor sangat peka terhadap factor pertmbuhan yang rendah,yang berada dibawah ambang
rangsang normal(misalnya c-neu). Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar

isyarat didalam sel yang tidak sempurna,yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun

tidak ada rangsangan dari luar sel(misalnya c-K-Ras). Memproduksi protein yang berikatan

langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel (misalnya c-myc).

Hasil dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya akan dibawa ke siklus

sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang dikendalikan

oleh cycline-dependent kinase (CDKs) yang menjadi aktif setelah berikatan dengan protein

lain yang disebut cycline. Meskipun tiap fase dimonitor dengan sangat baik, namun peralihan

dari G1 ke S merupakan check point yang paling penting dalam siklus sel. Jika check point

ini dilalui, maka sel diizinkan melanjutkan proses selanjutnya.

Jika sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family cycline tersebut bekerja dan

mengaktifkan CDKs.Check point fase G1 ke fase S dijaga oleh protein Rb(pRb).Apabila

terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari fase G1 diizinkan memasuki

fase S(fase sintesa DNA).Jika terjadi mutasi yang menggangu pengaturan cycline D biasanya

overexpresi,mengakibatkan peningkatan sel masuk ke fase S, sehingga terjadi transformasi

neoplastik.Kita bahas ini check point ini lebih jelas di Mekanisme kerja Anti-Onkogen.

Onkogen adalah gen yang dapat menyebabkan kanker. Beberapa onkogen yang telah

teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala dan leher, antara lain c-myc, erbB-1, ras, gen

prad-1/cyclin D1. Masing-masing jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian

mitosis. Selain itu produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor pertumbuhan sel

(polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan. Terdapat tiga kategori perubahan

genetik proto-onkogen menjadi onkogen:

 Translokasi / transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah kontrolpromoter

yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi protein penstimulasi pertumbuhan

berlebih.

Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya serupa dengan

translokasi.

Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan yang bekerja

hiperaktif atau resisten degradasi.

Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga

akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang

disebut Anti-onkogen. Pada pertumbuhan dan dan diferensiasi normal.anti-onkogen bekerja

menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen

p53,Rb(retinoblastoma),APC(adenomatous polyposis coli),WT(wiliam’s Tumor),DCC dan

NF-2.Dari beberapa antionkogen tadi,yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53

dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.

a. Mekanisme kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen

Selama fase pertama sel yaitu G1, ada proses yang perlu dilalui oleh sel,yang disebut

checkpoint. Check point ini bertujuan untuk mengecek,apakah sel diizinkan untuk membelah

atau tidak. Tumor supresor gen, berfungsi sebagai check point untuk mengatur pembelahan

sel. Beberapa yang sering mengalami mutasi Rb dan p53.

b. Mekanisme kerja Rb dan p53

Sebelum sel memasuki siklus sel fase S, pada fase G1 akan diadakan checkpoint.

Pada siklus yang normal, Rb akan berikatan dengan factor transkripsi yang disebut E2F.

Faktor transkripsi ini berfungsi dalam mengaktifkan ekspresi gen dan member sinyal bahwa

pembelahan sel boleh dilanjutkan.Jika E2F diikat oleh Rb, maka proses siklus sel selanjutnya

belum bisa dilakukan. Untuk melepaskan ikatan ini,diperlukan CDKs yang telah diaktifkan
oleh cycline,dan membuat Rb difosforilisasi.Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan

Rb putus.Dengan putusnya ikatan Rb dengan E2F,maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen

dan memberi sinyal agar siklus pembelahan sel dilanjutkan.Jika terjadi mutasi pada Rb,maka

tidak ada yang mengikat E2F,sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan

diteruskan kepada S,yang akan membawa ke pembelahan sel neoplastik. Selain Rb,tumor

supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53.p53 ini bekerja untuk mengecek

apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak.Jika terdeteksi adanya kerusakan DNA,maka ada 2

hal yang diperintahkan oleh p53,yaitu mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus

sel pada G1 sampai kerusakannya dapat diperbaiki.Mekanisme penghentian siklus sel,yaitu

dengan mengaktifkan p21.p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh

cycline,sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb.Akibatnya E2F tetap terikat dengan

E2F. Jika terjadi mutasi pada p53.Maka,kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi,yang

pada akhirnya akan membawa kepada pertumbuhan sel neoplastik.

Apoptosis ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses

fisiologik atau neoplastik.Penumpukan sel pada neoplasma,tidak hanya terjadi akibat aktifasi

gen perangsang perumbuhan atau anti-onkogen,tapi juga terjadinya mutasi gen pengatur

apoptosis. Pertumbuhan sel diatur oleh proto-onkogen dan onkogen,sedangkan kehidupan sel

diatur oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis.Gen penghambat apoptosis ialag bcl-2

sedangkan yang meningkatkan apoptosis adalah bax/bad.Hubungan kedua sel in menentukan

jumlah sel.