A.

PENYERAPAN OBAT:
1. DALAM LUMEN USUS

Kalsium, magnesium dan aluminium berinteraksi dengan tetrasiklin membentuk

khelat yang tidak dapat diserap dan dengan demikian antasida yang mengandung
kation ini (atau bahkan susu) tidak boleh dikonsumsi dengan tetrasiklin atau harus
diberikan dengan jeda sejauh mungkin. Cholestyramin, resin penukar ion akan
mengikat obat-obat yang bersifat asam seperti warfarin dan digoxin, mencegah
penyerapannya.

Tabel 12. Eliminasi paru waktu (jam) dari beberapa obat dalam fungsi ginjal
normal dan gangguan obat normal anuria.

Obat Normal Anuria

Penicillin G 0,5 23
Cephaloridine 1,7 23
Gentamisin 2,5 35
Vancomycin 5,8 230
Tetracycline 8,5 90
Doxycycline 23 23
Digoxin 30 100
Digitoxin 170 170

Tabel 13. Situs interaksi obat

1. Sebelum adminitrasi
2.Penyerahan obat:
Dalam lumen usus
Dengan mengubah motilitas
Dengan mengubah flora usus
Dalam dinding usus
3. Protein mengikat
4. Meteblisme obat:
Stimulasi
 Penghambatan
5. Obat ekskresi
Perubahan Ph urin
Persaingan untuk ekskesi tebular ginjal aktif
Cairan dan perubahan elektrolit
6. Interaksi pada reseptor

Gambar .9 Peningkatan laju penyerapan parasetamol setelah penggunaan

metoclopramide.( Setelah Nimmo et al., 1973, Br. Med.J.i,587)

2. DENGAN MENGUBAH MOTILITAS USUS

Jika obat yang dapat meningkatkan pengosongan lambung (misalnya

metoklopramid) atau mengurangi produksi asam lambung (misal propantheline,
antidepresan, trisiklik atau opiate) diberikan dengan obat yang terutama diserap
diusus kecil, penyerapan obat kedua dapat dirubah. Hal ini telah diilusterasikan
dengan sangat jelas pada paracetamol (Gambar.9) metokloperamid meningkatkan
pengosongan lambung dan karenanya tingkat penyerapan paracetamol ( kombinasi ini
banyak digunakan dalam migren). Sebaliknya propantheline menurunkan laju
penyerapan paracetamol dan dengan demikian mungkin timbulnya analgesia yang
efektif.
3. DENGAN MENGUBAH FLORA USUS
Dalam beberapa tahun terakhir beberapa laporan telah muncul dari
peningkatan insiden perdarahan pada saat menstrual dan kehamilan. Yang tidak
diinginkan pada wanita yag diberikan antibiotik spektrum luas dan kontrasepsi oral.
Mekanisme putative dari efek ini adalah bahwa konjugat dari etilestradiol steroid
konstrasepsi ini dieksresikan di empedu. Dalam kondisi yang terkontrol konjugat ini
akan dihidrolisis oleh bakteri usus etil estradiol yang tidak berubah kemudian diresep
kembali (sirkulasi enterohepatik). Dengan adanya antibiotik yang dapat membunuh
atau mengubah flora usus, hidrolisis ini tidak akan terjadi, sirkulasi enterohepatik
terganggu, dan etinilestradiol terkonjugasi dieksresikan dalam feses. Mekanisme ini
terjadi dengan jelas pada hewan tetapi pada manusia menjadi kontrovesial.
Nampaknya ini bukan interaksi sistematis, tetapi hanya akan terjadi pada sebagian
kecil orang yang hanya mengeluarkan konjugat dari etinilestradiol tidak berubah
dalam empedu (sebagai lawan konjugasi dari metabolit tidak aktif) dan usus bakteri
yang aktif dalam memecahkan konjugat ini. Jumlah subjek yang seperti ini
merupakan sesuatu yang penting untuk dapat dibuktikan.

4. DALAM DINDING USUS

Dinding usus adalah organ terpenting untuk metabolism tahap II (konjugasi).
Sebagai contoh , lebih dari 40 persen dari etilestradiol dimetabolisme menjadi
konjugat sulfat dalam dinding usus pada manusia dan jika vitamin C bersaing untuk
ketersedian sulfat, diberikan dengan streroid, kontrasepsi etilestradiol plasma
meningkat secara signifikan. Sebuah mekanisme yang sama mendasari interaksi
antara isoprenalin (yang membentuk konjugat sulfat di dinding usus) dan salisilamid
(yang bersaing untuk ketersediaan sulfat). Dalam situasi ini, jumlah yang tidak
berubah dank arenanya aktif, isopronalin yang diserap meningkat.

B. IKATAN PROTEIN

Seperti yang dibahas pada hal 7,5, banyak obat diangkut dalam darah yang
terikat ke albumin atau globulin khusus. Pentingnya perpindahan obat dari tempat
ikatan merupakan salah satupenyebab dari interaksi obat yang mungkin telah dibesar-
besarkan. Ada beberapa alesan untuk ini. Jika obat 90% terikat dengan protein plasma
dan jika dengan adanya agen penggusur presentase ini jatuh sampai 80% persen. Ada
dua kali lipat dari konsentrasi obat bebas. Obat bebas ini maka akan meninggalkan
plasma dan dibersihkan oleh proses normal. Dengan demikian total konsentrasi
plasma akan turun sampai kesetimbangan terbentuk kembali. Yaitu 90% dari
konsentrasi plasma total baru terikat (gambar 10). Sebagai akibatnya efek apapun dari
perpindahan akan bersifat sementara dan hasil akhir akan menjadi penurun efek
terapeutik secara keseluruhan. Pertimbangan kedua adalah distribusi relative obat
antara plasma dan jaringan. Jika obat harus sangan terikat baik (misalnya 90 persen)
dan memiliki jumlah volume distribusi yang nyata ( terutama terlokalisasi pada
plasma) untuk perpindahan dengan tujuan memliki efek trapeutik yang bermakna.
Perpindahan dari warfarin ( 99% terikst Vd 9 L) dengan 1 persen menyebabkan dua
kali lipat dari konsentrasi bebas. Perpindahan digoksin (20 PERSEN terikat Vd 300
L) sebesar 5 persen menyebabkan peningkatan yang sangat kecil dalam konsentrasi
bebas baik karena tingginya bebas presentasi dan besarnya volume distribusi.Ada
beberapa contoh, ketika perpindahan satu obat oleh obat yang lain akan berbahaya.
Ketika obat yang berpindah disuntikan intravena, Konsentrasi obat yang tidak terikat
akan meningkat secara mendadak dan konsentrasi yang tinggi tersebut akan
menyembur keorgan seperti otak, jantung dan hati dapat terpapar oleh bentuk bebas
konsentrasi tinggi selama di distribusikan kembali. Dalam kasus lain, obat protein
kompleks menjadi transport pembawa dari pada depot obat (misalnya propanolol)
perpindahan obat dari tempat ikatan dalam plasma dapat memperlambat eliminasi
obat dan dengan demikian akan mengubah konsentrasi obat yang stabil dari obat
yang tidak terikat. Tidak hanya obat yang dapat dipindahkan dari tempat ikatan
dengan obat lain yang memiliki afinitas yang tinggi, tetapi zat endogen yang dapat
terakumulasi dalam penyakit juga dapat bersaing untuk ttemoat tersebut. bilirubin
dalam gagal hati dan berbagai metabolit endogen dalam gagal ginjal, akan
menggantikan obat dari ikatan albumin. Efek toksik dari sulfonamide, fenitoin, dan
warfarin telah didokumentasi dalam contoh ini.

Gambar 10. Theoretical effect of protein binding displacement. (After Koch-

Weser, J. and Seller, A, M. (1971). New Engl, J. Med. 294, 311)

Pada akhirnya, ini disebut sebagai interaksi yang umum, yang mana dugaan
dalam perpindahan sepenuhnya memiliki perbedaan mekanisme. Peningkatan efek
farmakologi dari warfarin pada fenilbtazone (sering disebut sebagai perpindahan
sejak ini dapat ditunjukan secara in vitro) pada kenyataannya lebih mudah dikaitkan
dengan perubahan stereo-selektif pada degradasi metabolit warfarin oleh fenilbutazon.
Warfarin adalah campuran rasemat dan phenylbutazone yang menghambat eliminasi
S-warfarin (isomer yang lebih kuat) yang meningkatkan eliminasi R-warfarin