 State-of-the-Art Review Pasal

Paten Ductus Arteriosus dari Bayi

Prematur
1. Shannon EG Hamrick, MD seorang,
2. Georg Hansmann, MD, PhD b

+ Penulis Afiliasi
sebuah
1. Divisi Neonatologi dan Kardiologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak,
Universitas Emory, Atlanta, Georgia; dan
2. b Departemen Kardiologi, Rumah Sakit Anak Boston, Harvard Medical School,
Massachusetts
Bagian berikutnya

Abstrak
Sebuah menerus patent ductus arteriosus (PDA) pada bayi prematur dapat memiliki
konsekuensi klinis yang signifikan, khususnya selama periode pemulihan dari sindrom
gangguan pernapasan. Dengan peningkatan ventilasi dan oksigenasi, resistensi pembuluh
darah paru menurun lebih awal dan cepat, terutama pada bayi sangat dewasa dengan berat
badan lahir sangat rendah (<1000 g). Selanjutnya, shunt kiri ke kanan melalui ductus
arteriosus (DA) ditambah, sehingga meningkatkan aliran darah paru, yang menyebabkan
edema paru dan secara keseluruhan memburuknya status cardiopulmonary. Berkepanjangan
ventilasi, dengan potensi risiko volutrauma, barotrauma, dan hyperoxygenation, sangat terkait
dengan perkembangan dan keparahan dari displasia bronkopulmonalis penyakit / kronis paru-
paru. Substansial kiri ke kanan shunting melalui duktus juga dapat meningkatkan risiko
perdarahan intraventrikular, necrotizing enterocolitis, dan kematian. Penutupan duktus
postnatal diatur oleh paparan oksigen dan vasodilator; tanggapan vaskular berikutnya,
dimediasi oleh saluran kalium, kalsium saluran tegangan-gated, mitokondria diturunkan
spesies oksigen reaktif, dan endothelin 1, tergantung pada usia kehamilan. Trombosit direkrut
untuk aspek luminal DA selama penutupan dan mungkin mempromosikan penyegelan
trombotik dari DA terbatas. Saat ini, tidak jelas apakah dan ketika konservatif, farmakologis,
atau pendekatan bedah untuk PDA penutupan mungkin menguntungkan. Selain itu, diketahui
jika terapi profilaksis PDA dan / atau gejala akan menyebabkan perbaikan substantif dalam
hasil. Pada artikel ini kami meninjau mekanisme yang mendasari penutupan DA, faktor risiko
dan penyakit penyerta dari shunting DA signifikan, dan bukti klinis saat ini dan daerah
ketidakpastian dalam diagnosis dan pengobatan PDA dari bayi prematur.

Kata Kunci:

 ductus arteriosus
 sifat belum waktunya
 oksigen
 saluran ion
 trombosit
  siklooksigenase
 diagnosa
 pengobatan
 hasil

Ductus arteriosus (DA) berfungsi untuk mengalihkan keluaran ventrikel jauh dari paru-paru
dan menuju plasenta dalam rahim dengan menghubungkan arteri paru-paru utama ke aorta
menurun. Sebuah patent ductus arteriosus (PDA) pada 3 hari pertama kehidupan adalah shunt
fisiologis dalam jangka sehat dan prematur bayi baru lahir. 1 Sebaliknya, DA paten terus-
menerus pada bayi prematur dapat memiliki konsekuensi klinis tergantung pada derajat kiri-
ke- shunting kanan. Peningkatan aliran darah paru dalam pengaturan prematuritas dapat
menyebabkan edema paru, hilangnya kepatuhan paru, dan kerusakan status pernapasan, yang
akhirnya menyebabkan penyakit paru-paru kronis (CLD). Insiden PDA pada bayi jangka
telah diperkirakan 57 per 100.000 kelahiran hidup, 2 sedangkan setiap bayi prematur ketiga
dengan berat lahir (BW) dari 501-1500 g (berat lahir sangat rendah [VLBW]) dapat
diharapkan untuk memiliki PDA persisten. 3 Selanjutnya, 55% dari bayi yang beratnya
<1.000 g (berat lahir sangat rendah [elbow]) telah dijelaskan memiliki PDA gejala yang pada
akhirnya mengarah ke perawatan medis. 4, 5 Meskipun spontan penutupan DA permanen
terjadi di ~34% dari elbow neonatus 2-6 hari postnatal 4 dan di sebagian besar VLBW
neonatus dalam tahun pertama kehidupan, 6 60% sampai 70% bayi prematur dari <kehamilan
28 minggu menerima terapi medis atau bedah untuk PDA, 7 biasanya dengan maksud untuk
mencegah dekompensasi pernapasan, gagal jantung, perdarahan intraventrikular (IVH) /
cedera otak, CLD / bronchopulmonary dysplasia (BPD), necrotizing enterocolitis (NEC), dan
kematian. Riwayat alami PDA pada bayi prematur dirawat di NICU saat ini masih belum
diketahui.

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

UANG MUKA DALAM ILMU DAN TEKNOLOGI

Mekanisme mendasari fisiologis Penutupan DA

Janin DA muncul terlalu mirip dengan aorta turun berdekatan dan arteri pulmonalis utama;
Namun, ada perbedaan histologis penting. Lapisan medial DA terdiri dari lapisan longitudinal
dan spiral dari serat otot polos dalam lapisan konsentris jaringan elastis; Sebaliknya, lapisan
medial aorta dan arteri pulmonalis yang jaringan elastis terutama konsentris. 8 Lapisan intima
dari DA tidak teratur dan tebal dengan neointimal "bantal" terdiri dari otot polos dan sel
endotel. 9 The DA sel otot polos (DASMC ) adalah situs oksigen-sensing, sedangkan rilis
endothelium vasoaktif zat yang penting dalam modulasi nada DA. Patensi janin diatur oleh
tegangan rendah oksigen dan prostanoids, terutama prostaglandin E 2 (PGE 2) dan prostasiklin
(PGI 2). PGE 2 dan PGI 2 tingkat tinggi pada janin karena baik produksi plasenta dan izin
berkurang oleh paru-paru janin. 8

Setelah lahir di jangka, peningkatan postnatal di Pa o 2 dan penurunan sirkulasi vasodilator

seperti PGE 2 dan PGI 2 akan menginduksi penyempitan DASMCs dan, akibatnya, penutupan
fungsional dari duktus pada bayi baru lahir. Mekanisme yang oksigen mengkonstriksi duktus
adalah subyek dari banyak penelitian. 10, -, 12 mekanisme Oksigen-penginderaan dalam
DASMCs menyebabkan sel-membran depolarisasi, yang memungkinkan untuk masuknya
kalsium dan kontraksi (Gambar 1). Saluran kalium perkembangan diatur memungkinkan
untuk saluran kalsium tegangan-gated untuk membuka dan meningkatkan masuknya kalsium.
13
Ketidakdewasaan baik kalium dan kalsium saluran menyebabkan tidak efektif oksigen-
dimediasi penyempitan di DA prematur kelinci. 13, 14 Selain itu, Rho / Rho-kinase jalur dapat
menginduksi kalsium sensitisasi yang berkelanjutan vasokonstriksi terjadi sebagai akibat dari
myosin persisten ringan-rantai fosforilasi. 15, 16 Rho / Rho-Kinase sinyal tergantung pada
spesies oksigen reaktif mitokondria diturunkan, generasi yang dapat menurun pada prematur
DA . 15 Oksigen juga menginduksi pelepasan vasokonstriktor kuat endotelin 1 oleh duktus;
endothelin 1 tindakan untuk meningkatkan kalsium intraseluler melalui kopling G-protein,
meskipun perannya dalam penutupan DA setelah lahir kontroversial. 15, 17, -, 19

Lihat versi yang lebih besar:

 Dalam jendela ini

 Di jendela baru

 Download sebagai PowerPoint Slide

GAMBAR 1

Mekanisme untuk oksigen yang disebabkan DASMC kontraksi. Item digarisbawahi dalam
huruf tebal menunjukkan kematangan perkembangan. Kalium (K +) saluran memungkinkan
untuk saluran kalsium tegangan-gated untuk membuka dan meningkatkan masuknya kalsium.
Rho / jalur Rho-kinase dapat menyebabkan kalsium sensitisasi yang berkelanjutan
vasokonstriksi terjadi karena gigih myosin light-chain fosforilasi, tergantung pada
mitokondria yang diturunkan spesies oksigen reaktif (ROS). Oksigen juga menginduksi
pelepasan ampuh vasokonstriktor endotelin-1 oleh ductus, yang bertindak untuk
meningkatkan kalsium intraseluler melalui kopling G-protein. Kv menunjukkan tegangan-
gated saluran kalium, ROS menunjukkan spesies oksigen reaktif

Hasil kontraksi sukses secara lokal dalam "zona hipoksia" dan memicu kematian sel dan
produksi faktor pertumbuhan hipoksia-diinduksi seperti transformasi faktor pertumbuhan β
dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang mengakibatkan remodeling vaskuler
dan penutupan DA anatomi, seperti yang ditunjukkan di babun baru lahir. 9 Kegagalan untuk
menghasilkan zona hipoksia pada bayi prematur dengan cukup penyempitan mencegah benar
penutupan DA anatomi, yang menjelaskan kecenderungan DA untuk "membuka kembali"
setelah konfirmasi ekokardiografi dari penutupannya. 20

Baru Konsep Awal DA Penyempitan dan selanjutnya trombosit-Driven DA

Sealing

Baru-baru ini, Echtler et al 21 ditunjukkan oleh mikroskop confocal intravital bahwa

trombosit direkrut untuk aspek luminal dari murine DA segera setelah lahir. Disfungsi
diinduksi adhesi platelet atau cacat transgenik dari Biogenesis platelet (NFE - / - [faktor nuklir
(erythroid diturunkan 2)] tikus) menyebabkan persisten DA. Sangat menarik untuk dicatat
bahwa nonaspirin obat antiinflamasi nonsteroid seperti indometasin atau peningkatan
ibuprofen daripada menurunkan trombosis platelet-dimediasi di kedua tikus dan manusia, 22, -,
24,
dan indometasin sebenarnya mempromosikan akumulasi trombosit setelah cedera endotel.
21
jumlah trombosit rendah telah dilaporkan terkait dengan tingkat kegagalan yang lebih
tinggi dari indometasin-diinduksi PDA penutupan pada bayi baru lahir manusia. 25 Dalam
retrospektif, analisis multivariat dari 123 bayi prematur yang lahir pada usia kehamilan 24-30
minggu, trombositopenia adalah prediktor independen dari PDA dengan hemodinamik
signifikansi ( rasio odds:. 13.1; P <0,0001) 21 Jadi, trombosit mungkin penting untuk
penutupan DA dengan mempromosikan penyegelan trombotik dari DA terbatas dan renovasi
luminal (Gambar 2). Demikian pula, mediator inflamasi infeksi terkait seperti tumor necrosis
factor α (TNF-α), yang terkait dengan akhir patensi dari DA; prostaglandin dan intermediet
oksigen reaktif mungkin diinduksi oleh TNF-α. 26 Demikian juga, infeksi temporal terkait
meningkatkan kemungkinan kegagalan penutupan DA. 26 Ada kemungkinan bahwa sitokin
proinflamasi lainnya mempengaruhi fungsi trombosit dan, dengan demikian, menghambat
penyegelan trombotik dari terbatas DA. 21

Lihat versi yang lebih besar:

 Dalam jendela ini

 Di jendela baru

 Download sebagai PowerPoint Slide

GAMBAR 2

Peran trombosit untuk menyegel satu dikontrak DA. Skema ini melukiskan urutan diusulkan
peristiwa yang berkontribusi terhadap postnatal DA oklusi. Echtler et al mengusulkan model
di sini di mana reversibel dan tidak lengkap DA penyempitan adalah langkah awal yang
memicu penutupan DA. Akibatnya, aspek luminal dinding DA mengadopsi fenotipe
prothrombotic dengan aktivasi endotel, pengendapan faktor dan fibrin von Willebrand
(Ogen), dan sel akhirnya endotel (EC) detasemen dari lamina elastis internal, yang
menyebabkan eksposur kolagen. Proses ini memicu akumulasi trombosit yang beredar di
lumen sisa DA. Steker trombosit yang membentuk segel lumen sisa dari dikontrak DA dan,
bersama dengan mekanisme lain, memfasilitasi renovasi luminal berikutnya. (Diadaptasi
dengan izin dari Echtler K, Stark K, Lorenz M, et al Nat Med 2010; 16 [1]:.. 75-82; angka
tambahan 9.)

Memahami mekanisme penutupan fungsional dari DA penting tidak hanya untuk bayi
prematur tetapi juga untuk patensi manipulasi pada bayi baru lahir dengan penyakit jantung
bawaan tergantung duktal. Data baru pada saluran yang terpisah dan peran potensial penting
dari trombosit dalam penutupan duktus memperkenalkan pilihan baru untuk intervensi
farmakologis. Bentuk sindrom langka dari PDA, seperti mutasi TFAP2B pada sindrom Char,
telah dibahas di tempat lain. 27
Mekanisme Mendasari Patensi dari DA di prematur Bayi

Pada bayi prematur, sensitivitas untuk oksigen berkurang (lihat pembahasan di atas), tetapi di
samping itu, kepekaan terhadap PGE 2, oksida nitrat (NO), dan mungkin endothelin 1
meningkat. 7 PGE 2 tindakan melalui G-protein-coupled reseptor yang mengaktifkan adenyl
cyclase dan menghasilkan adenosin monofosfat siklik (cAMP) untuk bersantai lapisan otot
polos pembuluh darah. konsentrasi cAMP juga tergantung pada degradasi phosphodiesterase-
dimediasi. Demikian juga, NO mengaktifkan guanyl siklase untuk menghasilkan siklik
guanosin monofosfat (cGMP), yang terdegradasi oleh phosphodiesterase isoform yang
berbeda. Pada domba janin ada peningkatan perkembangan aktivitas phosphodiesterase
sehingga binatang lebih dewasa memiliki kurang kemampuan untuk menurunkan cAMP atau
cGMP dan, dengan demikian, lebih kepekaan terhadap PGE 2 dan NO. 28 Peraturan
perkembangan ini tonus pembuluh darah khusus untuk duktus; tidak ada perubahan dalam
ekspresi phosphodiesterase dengan memajukan kehamilan di aorta janin. 28 Administrasi
kortisol ke tanaman belum menghasilkan domba janin dalam rahim akan menghasilkan
ductus yang merespon oksigen dan prostaglandin penghambatan mirip dengan yang di janin
dewasa, 29 yang menjelaskan penurunan Insiden PDA pada manusia prematur yang lahir dari
ibu yang menerima kortikosteroid antenatal. 7, 30

Singkatnya, mekanisme yang mendasari penutupan DA fungsional tergantung pada

kematangan kehamilan. DA jangka akan bereaksi dengan oksigen dan penurunan konsentrasi
beredar vasodilator oleh kontraksi; mekanisme penginderaan berkurang pada bayi prematur;
dengan demikian, penutupan anatomi mungkin tidak terjadi. Peran menarik dari trombosit
dalam penutupan DA dari prematur dan jangka bayi harus dieksplorasi dalam studi klinis
eksperimental dan calon lanjut.

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

PENILAIAN KRITIS
Faktor Risiko dan komorbiditas Associated Dengan Patensi dari DA

Sebuah duktal kiri ke kanan shunt akan menyebabkan peningkatan aliran darah paru. Dalam
pengaturan prematur gangguan pernapasan dengan plasma rendah tekanan onkotik dan
peningkatan permeabilitas kapiler, PDA dapat mengakibatkan edema paru interstitial dan
alveolar dan penurunan kepatuhan paru-paru, yang, pada gilirannya, akan menyebabkan
pengaturan ventilator yang lebih tinggi, ventilasi berkepanjangan dengan oksigen berpotensi
tinggi beban, 31 dan mungkin untuk BPD / CLD. Dalam elbow (BW <1000 g) dan VLBW
(BW <1500 g) bayi, cedera paru sering dikombinasikan dengan disfungsi miokard karena sisi
kiri kelebihan volume tersebut, bersama-sama dengan duktal mencuri fenomena, akan
memperburuk perfusi sistemik. Oleh karena itu, bayi prematur yang lahir di <1500 g rentan
terhadap hipoperfusi organ vital dan komorbiditas tambahan yang dihasilkan seperti IVH,
leukomalacia periventrikel, NEC, dan (pra) gagal ginjal. Namun, meskipun PDA pasti
dikaitkan dengan morbiditas ini, peran kausal yang tidak jelas. 32 A terus-menerus paten DA
terbukti menjadi faktor risiko untuk meningkatkan angka kematian dalam-pusat tunggal,
penelitian retrospektif. 33

Penyakit Paru Kronis

PDA telah terbukti menjadi faktor risiko untuk CLD setelah penyesuaian risiko dalam studi
berbasis populasi 34 dan studi yang dilakukan melalui Eunice Kennedy Shriver Institut
Nasional Kesehatan Anak dan Jaringan Neonatal Pembangunan Manusia. 35 babon prematur
terkena PDA untuk 14 hari telah ditangkap pengembangan alveolar, yang merupakan
karakteristik dari "baru" BPD. 32, 36 Namun, profilaksis PDA ligasi dalam waktu 24 jam hidup
tidak menurunkan tingkat BPD. 37

Neurologis morbiditas

Karena IVH biasanya terjadi dalam beberapa hari pertama kehidupan, hanya uji coba yang
memeriksa PDA profilaksis dapat menilai hubungan ini. 32, 38 The profilaksis percobaan
bedah-ligasi tidak mengungkapkan perbedaan yang signifikan dalam IVH (meskipun tidak
didukung untuk melakukannya) . Sebaliknya, indometasin profilaksis mengurangi IVH (trial-
menggenang risiko relatif: [interval kepercayaan 95%: 0,53-0,82] 0,66) 37, 39, 40 dan mungkin
meningkatkan hasil neurologis jangka panjang dalam anak laki-laki yang lahir di (600-1250
g) 41 (lihat "Hasil neurologis"). Pengaruh PDA pada leukomalacia periventrikel tidak
diketahui.

Necrotizing enterocolitis

Bayi prematur dengan PDA mengalami penurunan aliran darah usus dan ginjal dan kecepatan
aliran darah pada USG dibandingkan dengan bayi usia-cocok kehamilan tanpa PDA, 42 dan
nilai-nilai "menormalkan" setelah penutupan duktus. Hasil dari tinjauan sistematis PDA
percobaan pengobatan yang tertunda terapi dalam 1 kelompok untuk setidaknya 6 hari
disarankan bahwa kejadian NEC menurun oleh pengobatan dini pada bayi yang lahir di
<1000 g. 32, 43 Demikian juga, sidang tersebut dari ligasi profilaksis di 24 jam pertama
kehidupan secara signifikan mengurangi NEC. 37

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

PENGOBATAN PDA DI PREMATUR BAYI

Ketika Apakah PDA hemodinamik signifikan?

Echocardiography dan Doppler Sonografi Cerebral

Tidak ada kriteria klinis atau sonografi ketat pada kebutuhan untuk PDA penutupan to date.
Ekokardiografi, rasio kiri atrium-to-aorta diameter akar ≥1.4 di parasternal tampilan lama-
sumbu, diameter DA dari ≥1.4 mm / kg berat badan, pembesaran ventrikel kiri, dan
pembalikan aliran holodiastolic di aorta menurun menunjukkan signifikan PDA shunt. 44
Pulse-gelombang interogasi Doppler dari arteri pulmonalis utama pada neonatus dengan
hemodinamik signifikan (hs) DA menunjukkan sistolik dan diastolik turbulen aliran 45 dan
aliran diastolik antegrade abnormal tinggi (≥0.5 m / detik). 46 penanda ekokardiografi
tambahan yang menunjukkan PDA shunt hemodinamik signifikan ditinjau tempat lain. 45, 46
Sesuai dengan pembalikan aliran aorta holodiastolic, beberapa neonatologi
mempertimbangkan indeks resistensi dari ≥0.9 pada pemeriksaan Doppler otak dari arteri
serebral anterior tanda duktal signifikan shunting dengan cerebral merugikan mencuri efek.
Tentu saja, jika diameter PDA adalah sebagai besar sebagai atau bahkan lebih besar dari
arteri pulmonalis utama pada hari kedua kehidupan (DOL), kemudian farmakologis awal atau
perawatan bedah harus kuat dipertimbangkan. Namun, echocardiography sendirian di 48 jam
tidak dapat mengidentifikasi bayi dengan PDA yang terus mengembangkan IVH berat dan /
atau mati, 47 yang dengan demikian menggarisbawahi perlunya kriteria klinis dan biokimia
lebih lanjut untuk stratifikasi risiko.

B-Type Natriuretic Peptide, N-Terminal-pro-BNP, dan Cardiac Troponin T:

Biomarker untuk PDA Risiko Stratifikasi dan Intervensi?

Sebuah bukti-bukti menunjukkan bahwa plasma tinggi B-type natriuretic peptide (BNP) atau
NT-pro-BNP tingkat, sekarang lebih sering digunakan sebagai biomarker untuk gagal jantung
48
dan penyakit jantung bawaan 49 pada bayi dan anak-anak, mungkin menunjukkan "gejala
"PDA dan membimbing pengobatannya. 50, -, 54 Dalam seri kecil bayi prematur yang lahir di
<28 minggu 55 atau 25 sampai 34 minggu 53 kehamilan, plasma BNP berkorelasi dengan
besaran dari shunt duktus (yaitu, ukuran duktus, 55 rasio kiri atrium-to-aorta root, 53, 55 dan
kecepatan aliran diastolik arteri pulmonalis kiri 53).

Pada neonatus dari <usia kehamilan 28 minggu, kadar BNP dari> 550 pg / mL pada DOL
kedua yang diusulkan untuk memprediksi PDA intervensi (sensitivitas: 83%; spesifisitas:
86%); indikasi untuk intervensi dalam penelitian ini didasarkan pada kriteria gabungan
berikut:. kebutuhan untuk bantuan ventilasi, diameter duktus tersempit> 2 mm, dan duktus
kiri ke kanan shunt 55 Pada neonatus yang lahir pada usia kehamilan 25 sampai 34 minggu,
yang terbaik konsentrasi cutoff BNP pada DOL 3 untuk diagnosis "PDA gejala" bertekad
untuk menjadi 1110 pg / mL (sensitivitas: 100%; spesifisitas: 95,3%) 53; indikasi untuk
intervensi dalam penelitian ini didasarkan pada 2 dari 5 kriteria klinis ditambah bukti dari
PDA besar dengan kiri-ke-kanan aliran sesuai dengan warna Doppler echocardiography. 53
Demikian pula, plasma tingkat NT-pro-BNP diperoleh dari bayi yang lahir di < kehamilan
33-34 minggu adalah indikator yang baik dari hemodinamik PDA signifikan pada cutoff
disarankan konsentrasi NT-pro-BNP dari 10.180 pg / mL pada DOL 2 (sensitivitas: 100%;
spesifisitas: 91%) 56 dan 11.395 pg / mL pada DOL 3 (sensitivitas: 100%; spesifisitas: 95%).
57.
Sangat menarik untuk dicatat bahwa konsentrasi BNP menurun tidak hanya dengan usia,
tetapi juga selama terapi indometasin untuk PDA 53, 54 terapi BNP-dipandu (yaitu, tidak ada
administrasi indometasin jika tingkat BNP adalah <100 pg / mL 12 atau 24 jam setelah dosis
pertama) mengurangi jumlah dosis indometasin selama pertama pengobatan 54 dan dengan
demikian dapat mengurangi penyakit penyerta terkait dengan penggunaan indometasin. Hal
ini juga menarik untuk dicatat bahwa plasma NT-pro-BNP dan troponin jantung T (cTnT)
tingkat lebih tinggi pada bayi prematur (VLBW atau <32 minggu kehamilan) dengan PDA
yang kemudian mengembangkan IVH kelas III / IV atau kematian dibandingkan dengan
mereka dengan PDA dan tanpa komplikasi. 47 Namun demikian, dalam setiap neonatus yang
dicurigai atau dikonfirmasi PDA signifikan, itu adalah kombinasi dari evaluasi sering klinis,
studi ekokardiografi komprehensif, dan mungkin biomarker seperti BNP, NT-pro-BNP, atau
cTnT yang harus memandu keputusan yang tepat waktu dan individual pada pengobatan
terbaik.

Farmakologis Ductus Penutupan Dengan Siklooksigenase Inhibitors

Siklooksigenase nonselektif (COX) inhibitor seperti indometasin atau ibuprofen menghambat

sintesis prostaglandin, pertama kali ditampilkan pada tahun 1976. 58, 59 Kemanjuran inhibitor
COX tergantung pada usia kehamilan. Inhibitor COX kurang efektif pada bayi prematur
berat, 58, 59 fakta sering dikaitkan dengan kontraksi yang tidak memadai dari DASMC belum
matang tetapi baru-baru diusulkan untuk menjadi akibat dari kegagalan pembentukan bantal
intima; proses terakhir melibatkan dimediasi NO-sintesis fibronektin 60, 61 dan aktivasi kronis
dari EP4 reseptor prostaglandin yang mempromosikan produksi asam hyaluronic. 62, 63 asam
Hyaluronic merupakan faktor matriks ekstraselular bahwa penggunaan DASMC untuk
bermigrasi ke dalam, sehingga blokade prostaglandin dapat mencegah pembentukan bantal
intima dan, dengan demikian, mencegah penutupan efektif pada bayi yang paling matang. 62
Bahkan, COX-1/2 tikus knockout memiliki PDA gigih, 64 dan wanita yang mengambil
indometasin sebelum lahir sebagai tokolisis untuk persalinan prematur lebih mungkin untuk
memiliki bayi dengan PDA. 65 counterintuitively, inhibitor COX yang jauh lebih sedikit jika
sama sekali efektif dalam jangka (versus prematur) bayi baru lahir dengan PDA. 66, 67

Sebagian besar acak, percobaan terkontrol (RCT) dari tahun 1980-an dievaluasi 2 strategi
pengobatan yang berbeda untuk penutupan DA 68:

 pengobatan profilaksis, yang akan dimulai pada 24 jam pertama kehidupan; dan
 pengobatan simtomatik ketika PDA dan volume shunt yang telah ditemukan untuk
menjadi hemodinamik yang relevan sesuai dengan echocardiography, biasanya antara
2 dan 7 hari setelah lahir.

Namun, mengingat sifat neonatologi sebagai disiplin yang terus berkembang yang
berhubungan dengan penurunan usia kehamilan saat lahir, tingkat kelangsungan hidup yang
lebih baik, dan mengubah praktek, strategi yang tercantum di atas mungkin tidak berlaku
untuk bayi yang paling dini hari ini. Karena 100% oksigen tidak lebih efektif daripada udara
ruangan 69 dan kemungkinan besar berbahaya dalam resusitasi bayi baru lahir jangka dekat
(tingkat kematian lebih tinggi pada 2 meta-analisis, 70, 71 termasuk analisis subkelompok kecil
pada bayi prematur), 71 lebih dan lebih pusat sekarang menggunakan ruang udara sebagai gas
awal di ruang bersalin. 72, 73 konsentrasi oksigen serendah 30% (vs 90%) juga tampaknya
bermanfaat dalam resusitasi bayi sangat prematur yang lahir pada usia kehamilan 24 sampai
28 minggu dengan mengurangi stres oksidatif dan risiko BPD. 74 Selain itu, hasil penelitian
terbaru menunjukkan bahwa beban oksigen untuk VLBW bayi di NICU diremehkan 31 dan
bahwa target lama diterima dari saturasi oksigen untuk bayi prematur di minggu pertama
kehidupan mungkin . terlalu tinggi 75, -, 77 Tidak jelas apakah "disesuaikan" resusitasi oksigen
dan perawatan intensif dapat meningkatkan atau menurunkan kejadian HSPDA di VLBW
bayi. Dua dekade lalu, itu menunjukkan bahwa metabolit oksigen reaktif bersantai DA domba
dengan merangsang produksi prostaglandin, 78 sedangkan hasil kerja yang lebih baru
menunjukkan bahwa ketidakmatangan mitokondria generasi spesies oksigen reaktif dikaitkan
dengan penurunan dan tertunda penyempitan duktus oksigen-dimediasi. 15 steroid antenatal
sekarang diberikan kepada hampir 90% dari bayi prematur yang memenuhi syarat. Profilaksis
administrasi endotrakeal surfaktan dan ekstubasi dini untuk continuous positive airway
pressure sering dilakukan. Hari ini, minoritas VLBW bayi masih tetap diintubasi terakhir
DOL 3, dan hanya subkelompok tetap dengan gangguan pernapasan berat yang satu akan
mempertanyakan mengobati PDA. Oleh karena itu, hasil uji coba sebelumnya (dibahas di
bawah) harus ditafsirkan dengan hati-hati, dan mereka yang melakukan studi masa depan
perlu mempertimbangkan perubahan manajemen ini.

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

BUKTI LANCAR DAN WILAYAH KETIDAKPASTIAN

Hasil neurologis
Meskipun indometasin diketahui menyebabkan pengurangan besar dalam perfusi serebral,
sebuah RCT menunjukkan bahwa dosis rendah indometasin profilaksis mengurangi insiden
IVH diidentifikasi oleh USG tengkorak. 79 Mekanisme Usulan termasuk pematangan
membran basal pembuluh darah otak, perbaikan dalam autoregulasi pembuluh darah otak,
dan efek anti-inflamasi. 80, 81 Ballabh et al 82 (2007) menunjukkan bahwa prenatal COX-2
inhibitor menurun angiopoietin 2 dan kadar VEGF, serta proliferasi sel matriks endotel
germinal, dan menurunkan kejadian germinal perdarahan matric (GMH = IVH grade I) di
anak anjing kelinci hamil. Para penulis berspekulasi bahwa dengan menekan germinal
angiogenesis matriks, penghambatan prenatal COX-2 (celecoxib) atau VEGF reseptor 2
(ZD6474) mungkin dapat mengurangi baik kejadian dan keparahan GMH pada bayi prematur
rentan. 82 Namun, saat ini tidak ada Data manusia untuk mendukung hipotesis ini. Sebuah
RCT yang lebih besar, Pengadilan Indometasin Profilaksis di Preterms (TIPP), 38
dikonfirmasi pengurangan IVH dengan terapi indometasin namun gagal menunjukkan
manfaat dalam gabungan hasil utama dari meningkatkan kelangsungan hidup dan status
fungsional neurologis (yaitu, gabungan dari kematian, otak palsy, keterlambatan kognitif,
ketulian, dan kebutaan pada usia dikoreksi dari 18 bulan). Selanjutnya, penulis dari Cochrane
meta-analisis 39 menyimpulkan bahwa "tidak ada bukti yang menunjukkan baik manfaat atau
salahnya hasil jangka panjang termasuk perkembangan saraf" dan tidak merekomendasikan
penggunaan profilaksis indometasin. Namun, yang lain mengkritik bahwa diantisipasi efek
ukuran hasil primer ini (≥20%) dalam sidang TIPP terlalu besar; ukuran efek yang lebih kecil
(<3%) akan menjadi lebih tepat atas dasar kejadian IVH dalam populasi tertentu dan
hubungannya dengan hasil perkembangan saraf. 83 Ment et al 41 dievaluasi Data percobaan
asli mereka dari tahun 1994 dan menemukan bahwa indomethacin- anak laki-laki
diperlakukan memiliki signifikan kurang perdarahan dan skor lebih tinggi pada 1 tes
neurokognitif dibandingkan anak perempuan, yang menunjukkan bahwa efek dari
indometasin adalah jenis kelamin tertentu. Dalam studi TIPP, efek negatif dari indometasin
pada anak perempuan adalah observasi lebih menonjol daripada efek positif dalam anak laki-
laki. 84 program Lagi indometasin telah dikaitkan dengan kurang moderat sampai berat cedera
materi putih di otak MRI. 85

Hasil paru

Kontroversi ada apakah pengobatan ibuprofen 86 atau profilaksis indometasin (lihat TIPP
percobaan menghasilkan 87) dapat meningkatkan kejadian BPD / CLD pada bayi elbow tanpa
PDA. Sejauh ini, pengobatan untuk PDA penutupan belum menghasilkan pengurangan tarif
BPD. 88, 89 Ketidakpastian tentang manfaat dan risiko dari penggunaan inhibitor COX hanya
dapat diselesaikan dengan melakukan RCT yang termasuk kelompok plasebo di mana
pengobatan PDA ditawarkan kepada bayi dalam keadaan yang sangat terbatas saja. 88 Juga
tidak jelas adalah dosis optimal dan durasi inhibisi COX. Penulis dari 2007 Cochrane review
sistematis mencatat bahwa kursus indometasin lama tidak secara signifikan meningkatkan
frekuensi kegagalan PDA pengobatan, CLD, IVH, atau kematian. 90 Penurunan gangguan
ginjal sementara terlihat tapi dimentahkan oleh peningkatan risiko untuk NEC: " ada
kekurangan data pada dosis optimal dan durasi terapi indometasin untuk pengobatan PDA,
khususnya untuk elbow bayi prematur. Sangat mungkin bahwa standar rejimen indometasin
tunggal tidak ideal untuk setiap bayi prematur. Oleh karena itu, respon pasien individu harus
dipertimbangkan dan dievaluasi, terutama pada bayi elbow. ... "90

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

Efek merugikan dari COX INHIBITOR
Gagal ginjal / oliguria tampaknya lebih sering dengan indometasin dari ibuprofen (19% vs
7%; P <0,05), meskipun reversibel. 91 Meskipun demikian, perubahan ini dalam status cairan
dapat mempengaruhi ventilator manajemen dan oksigen digunakan dan meningkatkan . risiko
CLD di diperlakukan bayi elbow tanpa PDA 87 Indometasin dalam hubungannya dengan
kortikosteroid postnatal dapat meningkatkan risiko perforasi usus. 92, 93 Telah dilaporkan
bahwa ibuprofen profilaksis dikaitkan dengan hipertensi pulmonal berat; sebuah RCT
dihentikan lebih awal karena kekhawatiran ini (n = 135). 94, 95 Namun, hubungan antara
ibuprofen profilaksis dan hipertensi paru tidak dicatat dalam serangkaian kasus klinis yang
lebih besar dari 227 bayi baru lahir prematur. 96

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

IBUPROFEN VERSUS indometasin

Tingkat penutupan duktus utama adalah sama untuk kedua obat, yaitu, 60% sampai 80% pada
populasi campuran dari bayi prematur (misalnya, 66% -70%, usia kehamilan 24-32 minggu
91),
dengan penurunan efikasi dan lebih tinggi tingkat kekambuhan pada bayi yang sangat
prematur. Setelah kegagalan pengobatan utama pada bayi yang lahir di <1000 g atau
<kehamilan 28 minggu, berhasil penutupan PDA setelah kursus kedua baik indometasin atau
ibuprofen ditemukan di 44% 97 dan 40%, 5 masing-masing. Terendah tingkat penutupan
spontan atau akibat obat (primer dan sekunder) yang ditemukan pada bayi yang paling
matang (yaitu, mereka yang lahir di <kehamilan 26 minggu). 4, 20, 91

Ibuprofen tampaknya tidak menjadi seperti ampuh vasokonstriktor pada mesenterika, ginjal,
dan tempat tidur pembuluh darah otak bila dibandingkan dengan indometasin. Dalam terbesar
calon kepala-to-head studi to date (N = 74 per kelompok), tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam efek samping perdarahan, CLD / BPD, dan NEC antara 2
obat; Namun, NEC didiagnosis dua kali lebih sering dengan pengobatan indometasin (8 vs 4;
P = 0,37), sedangkan BPD lebih sering terjadi dengan ibuprofen (39 vs 29; P = 0,1). (tren
tidak signifikan) 91 Seperti dibahas di atas, profilaksis indometasin menurunkan tingkat IVH,
38
meskipun mekanisme yang mendasari yang kurang dipahami. Saat ini, biaya untuk dosis
pengobatan ibuprofen adalah sama dengan yang untuk indometasin. Indometasin dan
ibuprofen yang beberapa kali lebih mahal di Amerika Serikat daripada di Kanada, Eropa, dan
Australia. 98

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

Profilaksis VERSUS gejala PENGOBATAN

Percobaan profilaksis dengan inhibitor COX telah secara konsisten menunjukkan penurunan
kebutuhan untuk ligasi bedah, penurunan kejadian perdarahan paru, dan penurunan kejadian
IVH serius. 32 Namun, ada tingkat tinggi penutupan DA spontan (60%), 99 yang menunjukkan
bahwa banyak bayi yang tidak perlu terkena obat dengan efek samping yang serius. Tidak
adanya penyakit paru-paru utama memprediksi penutupan spontan, 4 yang dapat dijelaskan
oleh resistensi pembuluh darah paru lebih tinggi terlihat dengan penyakit paru-paru utama
menciptakan transmisi tekanan tinggi ke DA, yang membuat mekanisme constrictive kurang
efektif.

Atas dasar data saat ini, tidak ada peran untuk profilaksis ibuprofen dalam VLBW bayi yang
beresiko untuk PDA. 86, 99 Penurunan serius IVH dengan penggunaan profilaksis dapat
membenarkan praktik ini di karena pasien berisiko tinggi, meskipun kriteria tunduk pada
perdebatan. Sebuah studi percontohan baru 100 diperiksa strategi pengobatan baru,
berdasarkan pada tingkat penyempitan duktus oleh echocardiogram setelah dosis pertama
indometasin profilaksis, yang memungkinkan untuk paparan kurang untuk inhibitor COX. 100
Pada saat dosis kedua indometasin adalah karena , pasien secara acak ditunjuk untuk
perawatan lebih lanjut hanya jika ductus itu> 1,6 mm (kelompok echocardiogram-diarahkan)
atau penyelesaian kursus 3 hari biasa indometasin terlepas dari ukuran duktal (kelompok-
terapi standar). Penulis menemukan bahwa kejadian PDA penutupan, membuka kembali, dan
ligasi tidak berbeda antara 2 kelompok, tetapi paparan indometasin secara signifikan kurang
pada kelompok echocardiogram diarahkan (untuk BNP-dipandu terapi PDA, lihat ref 54).
Namun, meskipun tidak didukung untuk menilai hasil neurologis, ada kecenderungan insiden
yang lebih tinggi dari IVH pada kelompok echocardiogram-diarahkan. 100

Atas dasar data klinis saat ini, tidak ada manfaat dan mungkin membahayakan dengan kedua
penggunaan awal ibuprofen (profilaksis, pengobatan) dalam 24 jam pertama kehidupan
(misalnya, hipertensi pulmonal, 94, 95, 99 tapi lihat ref 96) dan berkepanjangan program
indometasin untuk PDA pengobatan (misalnya, NEC). 90

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

Ligasi bedah DARI DA

Ligasi bedah dilakukan untuk PDA penutupan ketika pengobatan dengan inhibitor COX
merupakan kontraindikasi atau gagal. Melampaui minggu keempat kehidupan, tingkat
keberhasilan pengobatan farmakologis menurun cepat karena jaringan duktus matang dan
menjadi kurang diatur oleh prostaglandin. Ada morbiditas dan mortalitas rendah di pusat-
pusat berpengalaman; Namun, efek samping yang dilaporkan. kerusakan saraf laring
berulang, chylothorax (toraks cedera duktus), pneumotoraks, periode disfungsi ventrikel kiri
segera setelah ligasi, dan kekhawatiran atas perkembangan skoliosis 101, -, 105 Data tambahan
dari studi TIPP telah menunjukkan bahwa bayi yang DA diikat mungkin berisiko lebih besar
untuk hasil perkembangan miskin dibandingkan dengan bayi yang diobati secara medis, 106
namun data saat ini tidak dapat disimpulkan apakah neonatus diperlakukan pembedahan yang
sangat sakit atau apakah PDA ligasi sendiri berkontribusi perkembangan saraf yang
merugikan. Sebuah studi prematur babon yang dibandingkan ligasi bedah di DOL 6 vs tidak
ada perawatan PDA dan dievaluasi histologi otak pada DOL 14 menunjukkan perbedaan
kecil dalam berat otak mendukung ligasi tanpa bukti cedera terbuka pada kedua kelompok. 107
Sebuah studi retrospektif dari 446 bayi prematur mengungkapkan bahwa ligasi bedah
dikaitkan dengan CLD analisis regresi tetapi tidak dengan gangguan perkembangan saraf. 108
Seperti disebutkan di atas, percobaan ligasi profilaksis dalam 24 jam pertama kehidupan tidak
secara signifikan mengurangi kejadian NEC. 37 Sangat disayangkan bahwa tidak ada baru-
baru ini calon RCT membandingkan hasil setelah ligasi dengan hasil setelah plasebo atau
perawatan medis. 37, 102, 109, 110 Oleh karena itu, risiko dan manfaat dari ligasi bedah di PDA
dibandingkan dengan alternatif kontemporer tidak diketahui. 89 Sekali lagi, satu-satunya cara
untuk menyelesaikan manfaat dan risiko untuk penggunaan baik inhibitor COX atau ligasi
bedah utama adalah dengan melakukan RCT yang termasuk kelompok plasebo di mana
pengobatan PDA ditawarkan kepada bayi dalam keadaan yang sangat terbatas (misalnya,
perdarahan paru, ketidakstabilan kardiovaskular persisten, edema paru memerlukan ventilator
tinggi pengaturan, duktal parah mencuri dalam sirkulasi otak atau usus).

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

Perawatan Konservatif OF PDA

Vanhaesebrouck et al 111 prospektif mempelajari 30 neonatus ≤30 usia kehamilan minggu.
Semua bayi dengan PDA diperlakukan mengikuti protokol standar segera sebagai diagnosis
dari hemodinamik PDA penting (diameter DA ≥ 1,4 mm sesuai dengan warna Doppler)
dibuat. Awalnya, pengobatan konservatif dilakukan dan terdiri dari pembatasan cairan
(maksimum: 130 mL / kg per hari di luar hari 3) dan penyesuaian ventilasi (menurunkan
waktu inspirasi dan memberi tekanan akhir ekspirasi positif yang lebih tinggi). Rencananya
bayi dengan PDA yang tidak menunjukkan perbaikan klinis dan / atau kerusakan, dengan
terus kebutuhan untuk bantuan ventilasi, akan menjalani ligasi duktus. Tidak ada obat untuk
pengobatan profilaksis atau terapi PDA diberikan. Sepuluh neonatus mengembangkan PDA
klinis penting. Setelah pengobatan konservatif saluran tertutup di semua neonatus, dan tidak
satupun dari mereka diperlukan duktal ligasi atau perawatan medis. Tingkat komplikasi
utama adalah tidak lebih tinggi dari yang dilaporkan dalam literatur. Oleh karena itu, untuk
subkelompok yang dipilih dari VLBW bayi prematur, pengobatan konservatif yang terdiri
dari pembatasan cairan dan penyesuaian ventilator mungkin menjadi alternatif pengobatan,
meskipun efisiensi harus dipelajari dalam percobaan yang lebih besar.

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

BISA KAMI DEFINE KRITERIA TUJUAN DAN

TERPERCAYA UNTUK PREDIKSI PDA KOMPLIKASI
DAN KEBUTUHAN INTERVENSI TEPAT WAKTU?
Sehgal dan McNamara 45, 112 baru-baru ini menyarankan sistem pementasan untuk PDA
berdasarkan kriteria klinis dan ekokardiografi. Kriteria ekokardiografi tersebut dan biomarker
seperti BNP, NT-pro-BNP, dan cTnT 47 memungkinkan penciptaan algoritma klinis untuk
mengidentifikasi berisiko bayi dan menentukan indikasi, waktu, dan modus terbaik terapi.
Sebuah RCT masa intervensi ductus harus menyelidiki apakah suatu algoritma berdasarkan
standar klinis, ekokardiografi, dan kriteria biokimia versus algoritma yang mengecualikan
biomarker menurunkan tingkat "penyelamatan PDA ligasi" dan hasil yang merugikan seperti
IVH kelas III + IV, BPD, NEC , dan kematian.

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

KESIMPULAN
Dalam artikelnya tentang sejarah alam gigih DA, Campbell cerdik memprediksi pada tahun
1968 bahwa "sebagai tahun-tahun berlalu, lebih banyak dokter akan menyarankan operasi
untuk ductus arteriosus persisten tanpa pengalaman pribadi tentu saja alami tanpa operasi."
113
Pernyataan ini tampaknya untuk juga berlaku untuk penghambatan COX; sangat
disayangkan bahwa hari ini kita berada dalam situasi yang sangat. 89 Penutupan prematur
PDA baik oleh COX penghambatan atau ligasi bedah saat ini dibenarkan hanya oleh
penurunan IVH berat dengan pemberian profilaksis indometasin dan, berpotensi, penurunan
NEC dengan profilaksis ligasi bedah; Namun, mengingat risiko baik terapi dan tingginya
tingkat penutupan spontan, ini strategi profilaksis tidak dapat direkomendasikan untuk semua
bayi yang baru lahir prematur. Strategi pengobatan untuk gejala PDA dapat dibenarkan untuk
pasien tertentu.

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

PENGAKUAN
Kami berterima kasih kepada Dr Bernard Thébaud, Universitas Alberta, untuk kritis
membaca naskah.

Bagian Sebelumnya Bagian Berikutnya

Catatan kaki
o Diterima 22 Februari 2010.
 Alamat korespondensi ke Georg Hansmann, MD, PhD, Departemen Kardiologi,
Rumah Sakit Anak Boston, Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Boston,
MA 02115. E-mail: georg.hansmann @ gmail.com
 PENGUNGKAPAN KEUANGAN: Para penulis telah mengindikasikan mereka
tidak memiliki hubungan keuangan yang relevan untuk artikel ini untuk
mengungkapkan.
 DA =
ductus arteriosus •
SMC =
sel otot polos •
EC =
sel endotel •
PDA =
• duktus arteriosus paten
CLD =
penyakit paru kronis •
BW =
berat lahir •
VLBW =
berat lahir sangat rendah •
Elbow =
sangat berat lahir rendah •
IVH =
perdarahan intraventrikular •
BPD =
displasia bronkopulmoner •
NEC =
necrotizing enterocolitis •
DASMC =
ductus arteriosussmooth sel otot •
PGE 2 =
prostaglandin E 2 •
PGI 2 =
prostasiklin •
TIDAK =
oksida nitrat •
DOL =
hari hidup •
BNP =
B-type natriuretic peptide •
NT-pro-BNP =
N-terminal pro-BNP-•
CTnT =
troponin jantung T •
COX =
siklooksigenase •
RCT =
acak, terkontrol •
VEGF =
faktor pertumbuhan endotel vaskular •
DOL =
hari hidup •
hs =
hemodinamik signifikan