Hormon Tiroid dan Fungsi serta Penyakit Kardiovaskular

Abstrak
Reseptor hormon tiroid berada di jaringan miokardium dan vaskular, perubahan kecil pada
konsentrasi hormon tiroid dapat memengaruhi fisiologi kardiovaskular. Kemungkinan
mekanisme yang menghubungkan penyakit kardiovaskular dengan disfungsi tiroid adalah
disfungsi endotel, perubahan pada tekanan darah, disfungsi sistolik dan diastolik
miokardium serta dislipidemia.
Penyakit jantung dapat menyebabkan perubahan pada konsentrasi hormone tiroid (terutama,
sindrom triiodothyronine rendah) yang dihubungkan dengan peningkatan angka morbiditas
dan mortalitas. Data eksperimental dan uji klinis telah menemukan peran yang bermanfaat
dari hormon tiroid dalam memperbaiki penyakit kardiovaskular. Tujuan dari ulasan ini
adalah menyediakan overview pengetahuan saat ini mengenai gangguan tiroid hormon pada
penyakit kardiovaskular.
Meskipun kemajuan besar pada pencegahan dan perawatan pada bidang
kardiovaskular, penyakit kardiovaskular tetap menjadi penyebab terbesar kematian secara
global. Iskemia berulang yang mengakibatkan kejadian kardiovaskular yang merugikan
setelah perawatan optimal untuk sindrom koroner akut terjadi pada sekitar 10% subyek dalam
uji coba terkontrol acak (RCT), dan jumlah ini hampir dua kali lipat dalam pendaftar di dunia
nyata. Kemajuan penyakit kardiovaskular yang tidak dapat dihindari, meskipun pencegahan
primer dan sekunder berbasis pedoman yang optimal telah dilakukan, menunjukkan bahwa
etiologi multifaktorial dan kebutuhan untuk menilai endapan lain yang mungkin
memperburuk penyakit kardiovaskular yang ada.
Reseptor hormon tiroid berada di jaringan miokard dan endotel pembuluh darah, yang
kemudian memungkinan perubahan pada konsentrasi hormone tiroid yang bersirkulasi untuk
mengatur aktivitas organ tujuan. Pasien yang hipotiroid atau hipertiroid overt menunjukkan
manifestasi kardiovaskular dan hematologis yang tercatat dengan baik, dan jika tidak diobati
keduanya dapat mempercepat timbulnya penyakit kardiovaskular yang simtomatik. Namun,
signifikansi klinis dari disfungsi tiroid ringan (penyakit tiroid subklinis) tidak pasti.
Perubahan kecil dalam konsentrasi hormon tiroid mungkin berdampak buruk pada sistem
kardiovaskular, dan disfungsi tiroid subklinis telah dikaitkan dengan peningkatan risiko
morbiditas dan mortalitas vascular sebesar 20% hingga 80%. Studi observasional
menunjukkan peningkatan biomarker kardiovaskular dan strain miokard yang merugikan
pada pasien dengan penyakit tiroid subklinis, tetapi, dengan tidak adanya studi mekanistik
dan RCT besar, tidak ada sebab dan akibat yang telah terbukti. Namun demikian, penyakit
tiroid, baik yang overt maupun subklinis, merupakan beban global dan berhubungan dengan
peningkatan penyakit kardiovaskular. Luasnya ketersediaan dan keterjangkauan pengobatan
untuk memperbaiki disfungsi hormon tiroid telah menyebabkan peningkatan minat dalam
mengeksplorasi peran hormon tiroid dalam penyakit kardiovaskular. Ulasan ini merangkum
peran hormon tiroid dalam fungsi dan penyakit kardiovaskular.
MEKANISME MOLEKULER DAN SELULER DARI AKSI FISIOLOGI HORMON
TIROID DARI FUNGSI TIROID.
Fungsi tiroid diatur oleh aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid melalui mekanisme klasik
umpan balik endokrin. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) disekresikan pada tingkat
hipotalamus dan merangsang hipofisis anterior untuk menghasilkan hormon perangsang
tiroid (TSH) yang kemudian mendorong kelenjar tiroid untuk melepaskan hormone tiroid
(TH). TH mengatur produksi dan pelepasan TRH serta TSH. TSH memiliki hubungan log-
linear dengan kadar tiroksin (T4); oleh karena itu, sedikit perubahan pada konsentrasi TH
menyebabkan perubahan besar pada TSH. Dengan demikian, serum TSH adalah marker kuat
status TH sistemik. 2 TH utama yang teriodinasi adalah T4 dan triiodothyronine (T3).
Keduanya memiliki efek biologis; Namun, T3 dianggap sebagai hormon yang aktif dan lebih
kuat. Regulasi umpan balik negatif normal dari fungsi tiroid terganggu oleh penyakit (seperti
infark miokard akut atau gagal jantung) dan ditandai dengan penurunan serum TH serta tanpa
peningkatan kadar TSH yang bersirkulasi (disebut penyakit non-tiroid dan akan dibahas lebih
lanjut). Dengan kesadaran bahwa TSH sangat sensitif terhadap perubahan kecil dalam
konsentrasi TH yang beredar, dan dengan munculnya tes TSH sensitivitas tinggi, dokter dapat
mendeteksi perubahan kecil dalam fungsi tiroid, yang mengarah ke konsep penyakit tiroid
subklinis.

TINDAKAN TENTANG MYOSIT KARDIAK.

Efek genom TH diperantarai oleh reseptor nuklir TH yang terletak di kompartemen
intraseluler. Reseptor protein mengikat T3 dengan afinitas yang lebih besar daripada T4. Pada
mamalia, protein reseptor ini ada di 2 isoform, a dan b (TRa dan TRb), dan mengikat elemen
respons TH di daerah promotor gen responsif TH. TRa dan TRb mengaktifkan ekspresi gen
yang diatur secara positif dengan keberadaan T3 dan menekan ekspresi saat T3 tidak ada.
Isoform TRa1 telah terbukti memainkan peran penting dalam regulasi gen jantung (Gambar
1). Daftar gen jantung yang diatur oleh TH dapat dilihat pada Tabel 1.
Alat kontraktil miosit jantung mengandung rantai berat myosin (MHC), a dan b (a-
MHC dan b-MHC). a-MHC, myosin cepat, dan b-MHC, myosin lambat, masing-masing
secara positif dan negatif diatur oleh T3 secara berurutan. Kontraktilitas jantung lebih lanjut
diatur oleh beberapa protein jantung yang penting, termasuk retikulum sarkoplasma kalsium
adenosin trifosfatase (SERCA2) dan penghambat fosfolamban (PLB). SERCA2 berfungsi
untuk memompa ion kalsium (Ca2þ) kembali ke retikulum sarkoplasma dalam fase relaksasi
kontraksi miofilamen. SERCA2 diatur secara positif oleh T3, sedangkan PLB diatur secara
negatif. Bersama-sama, mereka bertanggung jawab dalam pergerakan masuknya ion kalsium
ke (dan penghabisan berikutnya dari) retikulum sarkoplasma. Penyerapan dan pelepasan
kalsium yang efisien sangat penting untuk relaksasi dan kontraksi miosit jantung yang
optimal. Efek lusitropik dari TH merupakan karakteristik regulasi T3 dari kontraktilitas
miosit. Penurunan siklus kalsium pada miosit jantung telah ditemukan pada hipotiroidisme
dengan fungsi diastolik yang terganggu, di penuaan pada manusia, dan dalam model
eksperimental gagal jantung. Gen jantung penting lainnya yang diatur oleh TH termasuk yang
mengkode protein TR sendiri, saluran ion potassium (Kþ) yang diberi tegangan (Kv1.5) dan
Kv4.2), dan penukar natrium/kalsium (Naþ / Ca2þ) (NCX1).
 Selain efek genom T3 yang dijelaskan sebelumnya, TH (T4 dan T3) memberikan efek
nongenomik pada miosit jantung dan, seperti yang akan dibahas nanti, pada pembuluh darah.
Efek nongenomik biasanya tidak tergantung reseptor dan sebagian besar terjadi pada
membran plasma, yang mengatur aktivitas transporter ion. Mekanisme nongenomik
diidentifikasi oleh laju tindakannya yang cepat. Beberapa saluran ion yang diatur secara
transkripsi oleh TH, post-translasi diatur oleh mekanisme nongenomik. Mekanisme gabungan
ini pada tingkat miosit atrium sebagian bertanggung jawab pada kemampuan T3 untuk
meningkatkan denyut jantung. Jalur lain memediasi efek kronotropik dari tirotoksikosis
berkaitan dengan penurunan tonus vagal dan peningkatan karakteristik adrenergik dari
hipertiroidisme.
Tidak seperti hormon steroid, T3 tidak larut dalam lemak dan harus diangkut ke
sitoplasma sel responsif TH. Beberapa famili transporter TH telah diidentifikasi, termasuk
polipeptida pengangkut Naot-taurocholate, Naþ independen anion organik polipeptida
pengangkut, pengangkut asam amino tipe-L heterodimerik, dan, mungkin yang paling
penting, pengangkut monokarboksilat (MCT) 8 dan 10, yang sangat spesifik untuk
iodothyronines. MCT8 dan 10 diekspresikan dalam hati tikus, tetapi tidak jelas apakah
mereka memiliki peran dalam hati manusia. Pada manusia, mutasi MCT8 adalah penyebab
sindrom Allan-Herndon-Dudley, sindrom terkait-X dengan defisiensi tiroid dan defek
neurologis spesifik, dan kelainan denyut jantung, sehingga menyarankan peran MCT8 dalam
transportasi TH dalam jaringan jantung manusia. MCT10 memiliki afinitas yang lebih besar
untuk T3 daripada T4, dan kapasitas yang lebih besar untuk mengangkut T3 dari MCT8. Gen
yang responsif terhadap TH dari miosit jantung diekspresikan sebagai fungsi serum T3, dan
bukan T4, yang menyiratkan bahwa T4 tidak diangkut melintasi sarkolema miosit atau
didiodinisasi ke T3. Oleh karena itu, ekspresi gen miosit yang optimal tetap tergantung pada
kadar T3 serum, dan jika kadarnya turun, terlepas dari kenyataan bahwa kadar TSH dan T4
mungkin normal, jantung akan mengekspresikan fenotip hipotiroid.
AKSI HORMON TIROID PADA PEMBULUH DARAH.
Efek TH pada pembuluh darah termasuk mekanisme genomik dan nongenomik yang
terjadi pada level otot polos dan sel endotel. Nongenomik, efek tidak langsung dari TH
termasuk aktivasi kanal ion (Naþ, Kþ, Ca2þ) dan regulasi jalur transduksi sinyal spesifik.
Aktivasi phosphatidylinositol 3-kinase dan serin/treonine protein kinase menyebabkan
produksi nitrat oksida endotel, yang mengarah pada pengurangan resistensi vaskular sistemik
melalui efeknya pada sel otot polos vaskular. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa
TH mengatur produksi nitrat oksida endotel serta tonus pembuluh darah, dan bahwa pasien
dengan hipotiroidisme (baik yang overt maupun subklinis) menunjukkan gangguan fungsi
endotel, yang membaik dengan terapi replacement TH. Selain itu, T3 dapat menghasilkan
efek vasodilatasi dalam beberapa jam setelah pemberian kepada pasien yang menjalani
pencangkokan bypass arteri koroner. Efek serupa diamati ketika pasien gagal jantung kronis
diobati dengan T3 intravena. Dengan demikian, T3 memiliki sifat farmakologis yang unik
seperti inodilator yang bekerja terutama pada disfungsi diastolik. Pembuluh darah paru tidak
seresponsif terhadap efek vasodilatasi TH dibanding pembuluh darah sistemik. Hipertensi
arteri pulmonalis yang sembuh setelah kembali ke keadaan eutiroid telah dilaporkan pada
pasien dengan tirotoksikosis terutama akibat penurunan curah jantung.
HORMON TIROID DAN KARDIOPROTEKSI
 Kardioproteksi adalah target yang muncul dari intervensi terapeutik di AMI untuk
meminimalkan kerusakan iskemik yang ireversibel dan mendukung pemulihan fungsional
dari miokard yang rusak akibat iskemi (20). TH memiliki peran dalam perlindungan jantung
karena aktivasi mekanisme sitoprotektif, stimulasi pertumbuhan sel, neoangiogenesis, dan
adaptasi metabolik. Hasil akhirnya seperti yang didokumentasikan oleh parameter histologis
dan fungsional merupakan berkurangnya kerusakan miokard dan remodeling balik positif
ventrikel kiri (LV), yang mengakibatkan keterlambatan, atau bahkan tidak adanya, evolusi
menuju HF ireversibel pasca-iskemik. Studi eksperimental terbaru menggunakan model tikus
iskemia / reperfusi menunjukkan beberapa efek perlindungan TH, terutama pada mitokondria.
TH adalah pengatur tumor suppressor p53, yang diaktifkan selama AMI, meningkatkan jalur
apoptosis mitokondria (21). Ekspresi p53, pada gilirannya, ditumpulkan oleh microRNA 30a
(miR-30a), yang diatur turun saat pasca-iskemik. Hal ini mendukung akumulasi p53, yang
kemudian meningkatkan disfungsi mitokondria dan aktivasi protein 4 seperti bcl-2, yang
memperpanjang hilangnya sel miokard (22). Pengobatan T3 melawan penurunan kadar miR-
30a, sehingga membatasi aktivasi p53 dan kaskade yang mengarah ke cedera mitokondria
serta kematian sel di zona perbatasan AMI (23). Temuan ini relevan karena pada pasien
dengan gagal jantung post-iskemik, microRNA responsif p53 (miR-192, miR-194, dan miR-
34a) meningkat pada fase awal AMI dan berkorelasi positif dengan dimensi diastolik LV (
24). Selain itu, perlindungan mitokondria T3 juga diberikan melalui jalur lain, termasuk jalur
mitochondrial adenosine triphosphate– dependent potassium, peroxisome proliferator-
activated receptor gamma coactivator 1-alpha, dan faktor A transkripsi mitokondria (25).
Hal-hal ini merupakan kunci sinyal intraseluler yang mengendalikan aktivitas mitokondria
dan biogenesis, ekspresi berlebih mereka membatasi remodeling LV pasca-iskemik dan
gangguan kinerja jantung. Selain itu, pengobatan T3 mempertahankan ekspresi faktor 1-alpha
yang diinduksi hipoksia, yang efek protektif terhadap cedera reperfusi dimediasi dengan
menghambat pembukaan mitokondria dari pori transisi permeabilitas (26).
Dalam konteks HF, TH memiliki peran kardioprotektif secara langsung maupun tidak
langsung pada tingkat miosit, interstitium, dan pembuluh darah (Gambar 2) (6). TH memiliki
efek antiapoptotik pada miosit melalui aktivasi protein kinase fosfatidylinositol/serin/treonin
protein kinase C dan kaskade pensinyalan C, ekspresi, fosforilasi, dan translokasi protein heat
shock 70 dan 27, dan supresi dari sinyal p38 mitogen-activated protein kinase (27). Selain itu,
pengobatan TH mengurangi fibrosis interstisial pada model hewan dengan HF iskemik dan
non-iskemik, sebagian efek ini dapat terkait dengan pengaruh TH pada aktivitas
metalloproteinases dan inhibitornya (28). Selain itu, efek antifibrotik dari TH juga terkait
dengan penghambatan jalur profibrotik yang diinduksi T3, (29), dan didukung oleh hubungan
kadar T3 serum rendah dengan adanya fibrosis jantung pada pasien dengan dilatasi
kardiomiopati idiopatik (30).
FAKTOR RISIKO PENYAKIT TIROID DAN KARDIOVASKULAR
TH DAN HIPERLIPIDEMIA. Hipertiroidisme mengurangi kadar kolesterol, yang
akan berbalik ketika euthyroidisme tercapai. Hipotiroidisme dikaitkan dengan peningkatan
kecil tetapi signifikan pada parameter lipid (31), khususnya, peningkatan lipoprotein densitas
rendah (LDL) (32). Hipotiroidisme dikaitkan dengan peningkatan oksidasi LDL, yang
mempromosikan atherogenesis dan berbalik dengan pengobatan (33,34). Lipoprotein (a),
penanda aterogenesis yang lebih kuat, juga meningkat pada overt hipotiroidisme dan
menurun dengan penggantian TH (35,36).
 Efek hipotiroidisme subklinis (SCH) pada hiperlipidemia kurang jelas (37-39).
Hiperlipidemia pada hipotiroidisme disebabkan oleh penurunan reseptor LDL, yang
mengakibatkan penurunan pembersihan kolesterol dari hati dan penurunan aktivitas
kolesterol 7a-hidroksilase, yang diaktifkan oleh TH, dalam memecah kolesterol (32). Sebuah
ulasan Cochrane dari 6 RCT menyimpulkan bahwa pengobatan levothyroxine dari SCH tidak
memiliki efek keseluruhan dalam mengurangi kolesterol total, tetapi menyarankan tren ke
arah penurunan kadar kolesterol LDL (LDL-C)> 155 mg / dl dalam analisis subkelompok
(40). Dua percobaan berikutnya menunjukkan bahwa pengurangan LDL-C adalah sekitar 0,3
mmol/l (11,6 mg / dl) (16,41). Dengan demikian, sebuah asosiasi, jika ada, kemungkinan
akan lemah, dengan SCH berkontribusi terhadap peningkatan kecil serum LDL-C, berkisar
antara 3 dan 15 mg / dl (0,1 hingga 0,4 mmol / l) (42). Secara teori, hal ini dapat
berkontribusi pada risiko tinggi penyakit kardiovaskular yang diamati pada populasi ini
(Tabel 2).
HORMON TIROID, PEMBULUH DARAH, DAN TEKANAN DARAH.
Hipertiroidisme menyebabkan sirkulasi hiperdinamik, ditandai dengan peningkatan
kontraktilitas jantung serta denyut jantung, peningkatan preload, dan penurunan resistensi
vaskular sistemik (SVR), sehingga secara signifikan meningkatkan curah jantung. Meskipun
hipertiroidisme dapat meningkatkan tekanan darah sistolik, efeknya tergantung pada
keseimbangan antara peningkatan curah jantung dan penurunan SVR (43,44). Hubungan
antara hipertiroidisme subklinis (SHyper) dan tekanan darah kurang jelas, dengan sebagian
besar studi yang diterbitkan tidak menunjukkan hubungan (45-47). Selain itu, beberapa
penelitian telah menunjukkan pasien SHyper mengalami peningkatan ketebalan intima-media
karotis dan plak arteri karotis (48,49), meskipun hal ini tidak dikonfirmasi dalam penelitian
besar berbasis populasi terbaru (50).
Overt dan SCH berhubungan dengan hipertensi diastolik, gangguan fungsi vaskular,
dan peningkatan hiperplasia intima karotid (45,47). Vasodilasi yang bergantung pada endotel
lebih rendah pada pasien overt hipotiroid dan SCH (51), dan membaik dengan terapi
levothyroxine (15,16), seperti halnya kecepatan gelombang denyut, ukuran pengganti dari
kekakuan arteri (52,53).
Beberapa faktor kemungkinan dapat berkontribusi terhadap kekakuan arteri dan
disfungsi endotel di SCH dan hipotiroidisme, termasuk hiperlipidemia dan keadaan
proinflamasi (54-56). Dengan demikian, dalam Studi Rotterdam, kalsifikasi aorta dan
prevalensi infark miokard lebih tinggi pada pasien dengan SCH yang positif untuk
autoantibodi tiroid dibandingkan pada mereka dengan SCH saja (57). Baik hiperlipidemia
dan antibodi tiroid dianggap mengurangi ekspresi sintase nitrat oksida endotel, sehingga
mengganggu vasodilatasi (15). Selain itu, peningkatan kekakuan arteri dan keadaan renin
yang rendah adalah faktor yang menyebabkan tekanan darah dan disregulasi vaskular akibat
kurangnya efek vasodilatasi normal T3 (4,43) (Tabel 2).
HORMON TIROID DAN THROMBOGENESIS. Overt dan SHyper telah dikaitkan
dengan peningkatan penanda trombogenesis (kadar fibrinogen dan faktor X) (58,59). Pasien
hipertiroid juga mungkin memiliki level antigen von Willebrand yang lebih tinggi
dibandingkan dengan pasien euthyroid, yang mengarah pada peningkatan pembentukan
sumbatan trombosit, yang menurun setelah pengobatan (60). Relevansi temuan ini tidak pasti,
meskipun tinjauan laporan kasus yang dipublikasikan pada hipertiroidisme menunjukkan
kecenderungan peningkatan trombosis keseluruhan (61). Peningkatan trombosis serebral dan
kejadian serebrovaskular pada hipertiroidisme yang jelas membutuhkan penelitian lebih
lanjut untuk menyelidiki apakah peristiwa tersebut disebabkan oleh peningkatan trombosis,
terkait dengan perubahan pada pohon vaskular (peningkatan ketebalan intima-media karotid),
atau karena risiko fibrilasi atrium yang lebih tinggi ( AF) (49).
Studi yang menyelidiki koagulasi pada overt hipotiroidisme telah menunjukkan hasil
yang bertentangan, dengan 2 studi menunjukkan hiperkoagulabilitas (62,63) dan 1 studi
menunjukkan peningkatan fibrinolisis (64). Menariknya, sebuah penelitian yang
membandingkan pasien hipotiroid sedang dan berat dengan kontrol euthyroid menemukan
bahwa pasien dengan hipotiroidisme sedang mengalami penurunan aktivitas fibrinolitik dan
lebih rentan terhadap pembentukan gumpalan, sedangkan pasien dengan hipotiroidisme berat
mengalami peningkatan fibrinolisis dan jaringan antigen aktivator plasminogen yang lebih
rendah (65). Di SCH, aktivitas faktor VII dan rasio aktivitas faktor VII dibanding antigen
faktor VII secara signifikan meningkat pada wanita dengan SCH dibandingkan dengan pasien
kontrol (66). Studi lain menunjukkan penurunan aktivitas antitrombin III dan peningkatan
level fibrinogen, faktor VII, dan antigen inhibitor aktivator plasminogen pada pasien SCH
untuk menjelaskan keadaan hiperkoagulabel potensial (67). Hal ini didukung oleh penelitian
yang menemukan bahwa aktivitas fibrinolitik global yang lebih rendah, seperti aktivator
plasminogen jaringan, pada pasien SCH daripada pada kontrol euthyroid (68). Efek TH pada
fungsi trombosit tidak jelas (60). Sebuah penelitian yang menggunakan Badimon chamber,
model ex vivo pengganti dari plak ruptur di arteri koroner yang ber-stenosis sedang,
menunjukkan peningkatan trombus pada pasien dengan SCH 7 hingga 10 hari pasca NSTEMI
dibandingkan dengan pasien euthyroid, meskipun telah diterapi antiplatelet ganda (69)
(Gambar 3). Keadaan trombogenik yang meningkat ini, sebagian, dapat menjelaskan risiko
kardiovaskular lebih tinggi yang terlihat pada pasien dengan SCH. Singkatnya, baik
kekurangan dan kelebihan TH dapat mengubah jalur koagulasi, meskipun relevansi klinis
yang tepat dari temuan ini tidak jelas (Tabel 2).
KONSEKUENSI KARDIOVASKULER AKIBAT HYPERTHYROIDISM DAN
SHyper
Hipertiroid adalah kondisi klinis yang ditandai dengan kelebihan TH, umumnya
karena penyakit Graves, adenoma toksik, dan toxic multinodular goiter (70). Kelebihan TH
meningkatkan curah jantung dengan memengaruhi stroke volume dan denyut jantung (6,71).
Data ekokardiografi menunjukkan bahwa hipertiroidisme jangka pendek menginduksi
perubahan kardiovaskular positif dengan meningkatkan fungsi sistolik LV dan meningkatkan
relaksasi LV (kecepatan aliran diastolik dan waktu relaksasi isovolumik) (72). Namun,
meskipun keadaan curah jantung tinggi, pasien hipertiroid memiliki gangguan fungsi
kardiopulmoner selama usaha, mencerminkan penurunan kardiovaskular dan cadangan
pernapasan selama latihan (70).
Hipertiroidisme yang tidak diobati berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan
mortalitas kardiovaskular (CV) (73). Overt hipertiroidisme telah dikaitkan dengan
peningkatan 16% risiko kejadian CV utama, terutama karena insiden kejadian gagal jantung
yang lebih tinggi (74). Hipertiroidisme berat dapat menginduksi apa yang disebut gagal
jantung output tinggi, bahkan pada pasien tanpa penyakit jantung yang mendasarinya.
Sirkulasi kongestif ini dihasilkan dari peningkatan volume darah dan denyut jantung, serta
hipertensi arteri paru yang terkait (Gambar 4). Gambaran klinis dari kondisi ini adalah efusi
pleura, kongesti hati, dan retensi cairan, yang dapat membaik dengan agen diuretik dan beta-
blocker (75).
Hipertiroidisme terkait dengan peningkatan aktivitas ektopik supraventrikular (76).
Onset AF dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas CV, akibat dari gagal jantung yang
parah dan stroke (75). T3 meningkatkan depolarisasi sistolik dan repolarisasi diastolik, serta
mengurangi durasi potensial aksi, periode refrakter miokardium atrium, dan periode refrakter
nodus atrium / ventrikel. Berkurangnya durasi potensial aksi interatrial memfasilitasi
terjadinya AF dengan meningkatkan penyebaran aktivitas ektopik dari atrium kiri (76). Studi
eksperimental telah menunjukkan bahwa kelebihan TH dapat memprovokasi terjadinya AF
paroksismal dengan meningkatkan aktivitas yang dipicu dalam pembuluh darah paru-paru
(76). Sekitar 13% pasien dengan AF onset baru memiliki bukti biokimia hipertiroidisme,
sedangkan AF tercatat pada 10% hingga 15% pasien dengan hipertiroidisme (dibandingkan
dengan 0,5% dari populasi umum). Faktor risiko utama untuk keterlanjutan AF pada pasien
hipertiroid adalah bertambahnya usia, penyakit jantung iskemik, gagal jantung kongestif, atau
penyakit katup jantung (77). Risiko stroke iskemik meningkat sebesar 44% pada orang
dewasa dengan hipertiroidisme dibandingkan dengan kontrol euthyroid (78). Usia lanjut dan
adanya faktor risiko CV terkait (riwayat HF, hipertensi, atau diabetes mellitus, tromboemboli
sebelumnya, pembesaran atrium kiri, dan disfungsi LV) selanjutnya dapat meningkatkan
risiko emboli (70). Meskipun terdapat bukti peningkatan tingkat stroke, tidak ada percobaan
yang telah dilakukan untuk menilai rasio manfaat-risiko dari kemanjuran pengobatan
antikoagulasi pada pasien dengan AF dan hipertiroidisme. Pasien dengan hipertiroidisme
berat dapat mengalami vasospasme koroner yang menyebabkan nyeri dada saat istirahat atau
iskemia miokard (6,70,71,79). Hipertensi arteri pulmonal ringan dan biasanya asimptomatik
telah ditemukan, terutama pada hipertiroidisme autoimun, dengan insiden berkisar antara
36% hingga 65% dalam studi ekokardiografi (80).
Pengenalan yang cepat dan pengobatan hipertiroidisme yang efektif sangat penting
untuk meningkatkan prognosis pasien hipertiroid (81-83). Obat antitiroid dan beta-blocker
mewakili terapi lini pertama mengontrol keterlibatan CV pada overt hipertiroidisme dengan
mengembalikan euthyroidism dan mengendalikan denyut jantung (82).
SHyper, yang memengaruhi hingga 1% dari orang dewasa dengan asupan yodium
yang cukup dan hingga 10% dari populasi orang dewasa yang kekurangan yodium,
didiagnosis ketika level TSH serum terus-menerus di bawah normal dengan tingkat TH bebas
bersamaan pada batas atas dari interval referensi masing-masing ( 4). Hal ini dapat
diklasifikasikan lebih lanjut sebagai tingkat 1 (rendah, tetapi kadar TSH serum yang
terdeteksi [mis., TSH 0,1 hingga 0,39 mU / l]) atau tingkat 2 (TSH serum yang ditekan) level
<0,1 mU / l) (4). Mirip dengan overt hipertiroidisme, pasien dengan SHyper mungkin
memiliki peningkatan risiko penyakit AF, HF, dan CV. The Thyroid Studies, sebuah
konsorsium internasional, dinilai data masing-masing peserta dari studi kohort prospektif
untuk memperkirakan risiko gagal jantung dan jantung koroner (PJK) selama masa follow up
masing-masing rata-rata 10,4 dan 7 tahun (84,85). Dalam analisis yang disesuaikan usia dan
jenis kelamin, risiko ini secara signifikan lebih tinggi pada peserta dengan SHyper kelas 2
(rasio bahaya/hazard ratio [HR]: 1,94; interval kepercayaan 95% [CI]: 1,01 hingga 3,72
untuk HF; HR: 1,21; 95% CI: 0,99 hingga 1,46 untuk kejadian CHD; dan HR: 1,29; 95% CI:
1,02 hingga 1,62 untuk mortalitas CHD) dibandingkan pada mereka yang SHyper tingkat 1.
Selain itu, SHyper tingkat 2 dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan
AF (HR: 2,54; 95% CI: 1,08 hingga 5,99) daripada SHyper tingkat 1 (HR: 1,63; 95% CI:
1,10 hingga 2,41) (85). Risiko yang dapat dikaitkan untuk AF adalah 41,5% pada pasien ini,
dan hal itu tidak diubah oleh adanya penyakit CV yang telah ada sebelumnya atau faktor
risiko CV lainnya (85). Menariknya, risiko AF, kematian jantung mendadak, dan harapan
hidup berkurang telah dicatat terkait dengan tingkat T4 bebas yang lebih tinggi, bahkan
dalam kisaran euthyroid, dalam 1 studi prospektif pada orang-orang paruh baya dan orang-
orang yang lebih tua dari Rotterdam (86). Hasil yang bertentangan telah dilaporkan pada
hubungan antara SHyper dan stroke. Sebuah metaanalisis dari 6 studi tidak menemukan bukti
yang mendukung peningkatan risiko stroke pada peserta dengan SHyper (87). Demikian pula,
penelitian populasi Denmark tidak menemukan hubungan antara risiko stroke dengan
hipertiroidisme overt, hipertiroidisme ringan, dan hipertiroidisme berat setelah stratifikasi
analisis sesuai dengan tingkat TSH (74).
Manajemen SHyper harus mencakup kontrol fungsi tiroid dan pencegahan komplikasi
CV. Pedoman internasional sangat merekomendasikan pengobatan SHyper tingkat 2 (TSH
<0,1 mIU / l) pada pasien yang lebih tua dari 65 tahun dan pada pasien yang lebih muda
dengan keadaan komorbid (81,82). Mereka juga merekomendasikan pengobatan SHyper
tingkat 1 pada pasien yang lebih tua dari 65 tahun dengan faktor risiko atau komplikasi CV,
meskipun rekomendasi ini lemah karena bukti berkualitas rendah (81,82). Perawatan SHyper
tingkat 1 tidak dianjurkan pada orang dewasa muda.
KONSEKUENSI KARDIOVASKULAR DARI OVERT DAN SCH
Overt hipotiroidisme didiagnosis ketika serum TSH meningkat dan TH yang
bersirkulasi rendah dan lazim pada 0,2% hingga 2% pada orang dewasa yang tidak hamil
(31,37). Penyebab hipotiroidisme dijelaskan pada Tabel 3. Overt hipotiroid memiliki
beberapa manifestasi jantung, termasuk penurunan curah jantung, penurunan denyut jantung,
dan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer dan disfungsi diastolik (71). Ada juga
perubahan signifikan dalam faktor risiko aterosklerotik yang dapat dimodifikasi, termasuk
hiperkolesterolemia, hipertensi diastolik, peningkatan ketebalan media intima karotid, dan
berkurangnya oksida nitrat endotel, yang menyertai hipotiroidisme nyata. Semua fitur klinis
ini reversibel dengan penggantian TH (88).
SCH didiagnosis ketika serum TH berada dalam kisaran referensi dengan adanya
peningkatan konsentrasi TSH serum. SCH dapat diklasifikasikan sebagai kelas 1 (TSH> 4.0
atau 4.5, tetapi <10 mU / l) atau kelas 2 (TSH> 10 mU / l). Faktanya, sebagian besar
(setidaknya 80%) pasien dengan hipotiroidisme menderita SCH (31). Namun, pada konsensus
tidak terdapat mengenai apa yang merupakan batas atas "normal" TSH yang mengarah ke
kontroversi pada definisi, prevalensi dan signifikansi klinis dari SCH (89). Prevalensi yang
dinyatakan dari SCH dalam laporan yang diterbitkan berkisar antara 4% hingga 10% pada
populasi orang dewasa, lebih sering terjadi pada wanita dan individu yang lebih tua (31,37).
Kisaran luas ini mencerminkan bahwa berbagai faktor dapat memengaruhi kadar TSH serum
seperti usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, ras, kebiasaan merokok, asupan yodium,
waktu sampling, kondisi dan perawatan medis yang bersamaan, ditambah konsentrasi cutoff
TSH serum yang digunakan untuk menentukan kondisinya. Kelainan jantung yang paling
sering diamati di SCH adalah disfungsi diastolik akibat gangguan pengisian dan relaksasi
ventrikel (90,91). SCH juga dapat mengganggu relaksasi sel otot polos pembuluh darah,
mendorong peningkatan resistensi vaskular sistemik dan kekakuan arteri, serta perubahan
fungsi endotel dengan mengurangi ketersediaan oksida nitrat, tanpa signifikansi klinis yang
nyata (92). Studi populasi mendukung temuan ini, dengan kohort Survei Whickham
mengungkapkan tekanan darah sistolik dan diastolik serta konsentrasi kolesterol total lebih
tinggi pada individu SCH daripada pada kontrol euthyroid (93), dan studi EPIC-Norfolk
(Investigasi Prospektif Eropa Kanker, Norfolk) melaporkan profil faktor risiko CV lebih
buruk (94).
Terdapat bukti yang bertentangan dari studi populasi tentang hubungan SCH dengan
penyakit CV dan kematian. Sejumlah studi observasi dari individu yang tinggal di komunitas
telah menunjukkan peningkatan risiko penyakit CV (56,95-97). Selain itu, SCH setelah
masuk RS untuk masalah jantung akut telah dikaitkan dengan peningkatan hingga 3,6 kali
lipat dalam mortalitas jantung dan peningkatan 2,3 kali lipat dalam kematian secara
keseluruhan (98). Namun, hubungan ini belum dikonfirmasi dalam semua penelitian
(94,99,100). Perbedaan dalam hasil antara berbagai kelompok mungkin disebabkan oleh
perbedaan dalam populasi yang diteliti dan desain penelitian. Salah satu faktor utama yang
mempengaruhi risiko CV pada populasi SCH adalah usia, dan beberapa pengamatan telah
menyimpulkan bahwa individu yang lebih tua dengan SCH mungkin memiliki risiko penyakit
CV lebih rendah daripada yang lebih muda (101). Sebuah penelitian observasional
retrospektif menunjukkan bahwa pengobatan SCH dengan levothyroxine dikaitkan dengan
lebih sedikit kejadian penyakit jantung iskemik pada individu yang lebih muda, tetapi hal ini
tidak terbukti pada orang yang lebih tua (102). Selain itu, beberapa penelitian pada pasien
yang lebih tua telah menunjukkan bahwa SCH memiliki dampak perlindungan atau tidak ada
dampak pada risiko penyakit CV (103-105). Sebuah meta-analisis tingkat pasien dari
beberapa studi kohort prospektif, memberikan follow up bertahun-tahun dari 542.494 orang
yang menunjukkan bahwa SCH dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari kejadian CV
dan mortalitas pada orang dengan kadar TSH serum yang lebih tinggi, terutama pada mereka
dengan TSH level> 10 mU / l, terlepas dari usianya (21).
Meskipun risiko CV diketahui terkait dengan SCH, bukti berkualitas tinggi untuk
pengobatan masih kurang, terutama karena data saat ini berasal dari studi pengamatan atau uji
intervensi kecil dengan perubahan faktor risiko jantung sebagai hasil. Percobaan
levothyroxine di SCH menggunakan penanda pengganti telah menunjukkan peningkatan
fungsi LV, fungsi endotel vaskular, partikel lipid aterogenik, atau fungsi mitokondria jantung
(4,91.105-108).
RCT diperlukan untuk mengevaluasi manfaat klinis dan keamanan pengobatan SCH
dalam mengurangi risiko CV. Sementara itu, pedoman internasional menyarankan bahwa
pengobatan hanya harus dipertimbangkan pada mereka dengan penyakit yang lebih parah
(serum TSH> 10 mU / l), gejala hipotiroidisme, atau lebih muda dari 70 tahun, terutama jika
mereka juga memiliki faktor risiko CV lainnya (109).
INTERPLAY ANTARA PENYAKIT NONTHYROIDAL DAN PENYAKIT
KARDIOVASKULAR
Beberapa jam setelah timbulnya penyakit akut, perubahan kadar TH serum terjadi.
Hal ini disebut sebagai penyakit nonthyroidal (NTI). Penurunan T3 dan peningkatan T3
terbalik (rT3) adalah kelainan yang paling khas dan persisten dari NTI. Pada pasien yang
sakit parah, kadar T4 juga turun. Tingkat T4 dan T3 yang rendah, serta tingkat rT3 yang
tinggi dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk. Kadar TSH mungkin naik sebentar
setelah timbulnya penyakit, tetapi meskipun ada penurunan kadar serum T3 (dan pada
penyakit parah juga T4), TSH yang bersirkulasi biasanya tetap dalam kisaran rendah hingga
normal. Penurunan aktivasi dan peningkatan inaktivasi TH adalah penyebab utama dari
perubahan pada fase akut NTI, sedangkan pengaturan umpan balik yang diubah pada tingkat
hipotalamus-hipofisis lebih penting dalam fase kronis penyakit parah. Karena kadar TH yang
rendah dikaitkan dengan penurunan tingkat metabolisme, perubahan homeostasis TH selama
fase akut NTI telah ditafsirkan sebagai upaya untuk menghemat pengeluaran energi, yang
tidak memerlukan intervensi apa pun. Namun, hal ini telah menjadi perdebatan selama
bertahun-tahun dan mungkin berbeda dalam fase penyakit akut dan kronis.
Perubahan serupa terjadi pada pasien dengan penyakit CV (CVD). NTI terjadi pada
15% hingga 20% pasien dengan AMI (112.113). Penurunan konsentrasi TH serum yang cepat
namun sementara terjadi segera setelah AMI (114), dengan perubahan maksimal antara 24
jam dan 36 jam setelah timbulnya nyeri. Perubahan ini disebabkan oleh peningkatan
inaktivasi TH oleh inaktivasi enzim deiodinase 3 (D3) dan penurunan aktivasi oleh aktivitas
D1 dan D2 (115.116) (Gambar 5). Meskipun pengurangan konsumsi oksigen dengan
menurunkan kadar TH selama iskemia akut dapat dianggap bermanfaat, efek bersih dari
tingkat TH yang lebih rendah di jantung masih dapat merusak karena peran penting dalam
remodeling LV post-iskemi, mempertahankan fungsi CV dan integritas mitokondria (6).
Seperti pada pasien dengan penyakit kronis lainnya, NTI juga sangat umum pada pasien
dengan gagal jantung, dengan prevalensi sekitar 20% hingga 30% (117). Meskipun
perubahan-perubahan ini, sebagian, mungkin disebabkan oleh penyakit pada umumnya,
penelitian pada hewan memberikan bukti tambahan yang meyakinkan, down-regulation dari
aksi lokal TH pada penyakit CV. Hal ini pertama kali diperlihatkan dalam model tikus
hipertrofi dan kegagalan ventrikel kanan (RV), di mana aktivitas D3 meningkat pada RV
yang kelebihan beban kronis, tanpa perubahan aktivitas pada LV pada hati yang sama (116).
Aktivitas D3 di RV tikus dengan HF secara signifikan lebih tinggi dari pada RV tikus dengan
hipertrofi saja. Studi tindak lanjut dalam model pasca-AMI pada tikus menunjukkan induksi
aktivitas D3 yang kuat dan stabil dalam ventrikel remodeling dari 1 minggu hingga
setidaknya 8 minggu setelah AMI (118), dan penelitian pada tikus menunjukkan bahwa
penurunan akut pada serum T4 dan T3 setelah AMI dimediasi oleh induksi aktivitas D3 di
jantung (115). Induksi D3 terlokalisasi hanya dalam kardiomiosit dan dikaitkan dengan
penurunan substansial dalam konsentrasi T3 jaringan dan ekspresi gen yang bergantung pada
T3 (118). Perubahan dalam ekspresi gen T3-dependen ini tidak tergantung pada konsentrasi
T3 yang bersirkulasi pada tikus, menunjukkan bahwa remodeling ventrikel patologis setelah
AMI mengarah pada induksi aktivitas D3 yang tinggi dan stabil dalam kardiomiosit,
menghasilkan kondisi hipotiroid lokal berikutnya. Tidak jelas jika hipotiroidisme lokal di
dalam miokardium pada pasien HF bermanfaat atau berbahaya.
Mirip dengan penyakit kritis pada umumnya, kadar T3 yang bersirkulasi lebih rendah
pada pasien dengan AMI dikaitkan dengan kondisi klinis yang lebih parah dan dengan hasil
klinis yang lebih buruk (119.120), terutama pada pasien dengan disfungsi LV, AMI besar,
dan proinflamasi intensif serta respon stres (121.122). Hal ini tidak hanya terjadi dalam
keadaan akut, tetapi juga dalam jangka panjang setelah pemulihan dari AMI. Level T3 dan
rT3 yang rendah pada saat AMI adalah prediktor independen dari mortalitas jangka pendek
dan jangka panjang (120), dan level T3 yang lebih rendah setelah AMI adalah prediktor
independen untuk pemulihan fungsi LV setelah 6 bulan (123). Pada pasien dengan gagal
jantung kronis, NTI telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk (96.124.125). Namun,
mengingat efek kuat dari penyakit secara umum pada fungsi tiroid, tidak mungkin untuk
membedakan antara penyebab dan konsekuensi dalam studi pengamatan klinis ini.
Menariknya, memperbaiki stres oksidatif dengan antioksidan mencegah penurunan kadar T3
serum akut pada pasien dengan AMI, meskipun tidak diketahui apakah ini memiliki efek
pada fungsi atau pengeluaran jantung (126)
HORMON TIROID PADA INFARK MIOKARD AKUT DAN CEDERA
REPERFUSI ISKEMI
Sindrom T3 rendah (pengurangan kadar T3 serum yang terisolasi dengan konsentrasi
T4 dan TSH normal) setelah AMI diamati pada 1 dari 5 pasien (114), sedangkan SCH
diamati pada hampir 12% (127). Regulasi penurunan T3 konsisten dengan data eksperimen
yang menunjukkan bahwa perubahan dalam parameter TH yang beredar setelah AMI
merupakan hasil dari peningkatan aktivitas D3 dan berkurangnya aktivitas D1 dan D2 (115).
Data yang meyakinkan menunjukkan bahwa kelainan metabolisme TH yang terjadi selama
tahap awal AMI berhubungan dengan peningkatan kejadian penyakit jantung. Derajat
regulasi penurunan TH dikaitkan dengan gangguan fungsi jantung yang lebih tinggi dan
respon inflamasi yang lebih tinggi (114.121).
Peningkatan rT3, metabolit TH yang inaktif, merupakan prediktor dari mortalitas
jangka pendek dan jangka panjang yang tidak tergantung pada parameter tradisional lainnya
(120). Begitu pula pada 501 pasien dengan AMI (di antaranya 34% memiliki sindrom T3
rendah), tingkat kejadian jantung pada follow-up lebih tinggi pada pasien dengan kadar
triiodothyronine (FT3) rendah yang lebih rendah dibandingkan pada mereka yang level
sirkulasi FT3 diawetkan, dan FT3 adalah prediktor terpenting dari kejadian jantung
berikutnya (119). Dalam studi lain dari 457 pasien AMI, disfungsi tiroid termasuk SCH,
SHyper, dan sindrom T3 rendah dikaitkan dengan insiden lebih tinggi dari kejadian jantung
utama (112). Selanjutnya, pada pasien dengan AMI dan terapi reperfusi awal, level T3 yang
beredar berkorelasi dengan fraksi ejeksi LV baik pada fase awal, di rumah sakit dan pada
kunjungan follow-up 6 bulan. Menariknya, T3 pada 6 bulan adalah prediktor independen dari
perubahan fraksi ejeksi LV antara periode awal dan follow-up (123). Namun, relevansi
patofisiologis dan terapeutik disregulasi tiroid setelah AMI masih tidak jelas. Tidak ada
penelitian intervensi penggantian TH pada pasien AMI yang telah dipublikasikan sampai saat
ini, yang kemudian membuat hubungan sebab akibat antara disfungsi tiroid dan hasilnya sulit
untuk dipastikan.
Secara keseluruhan, temuan eksperimental dan observasional yang disebutkan
sebelumnya bertentangan dengan interpretasi pada umumnya bahwa regulasi penurunan TH
setelah AMI adalah proses yang adaptif dan menguntungkan yang membantu dalam
mengurangi katabolisme dan pengeluaran energi (128), dan menunjukkan potensi peran
penting tiroid dalam system perlindungan jantung di AMI. Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk lebih memahami interaksi antara perubahan TH akut dan iskemia jantung, khususnya
cedera fusi iskemik, dan apakah menormalkan parameter fungsi tiroid mungkin memiliki
peran.
HORMON TIROID PADA GAGAL JANTUNG
 Dalam pengaturan klinis, perubahan metabolisme TH yang paling sering adalah
sindrom T3 rendah yang terjadi pada 15% hingga 30% pasien dengan gagal jantung, dengan
kejadian yang dapat berubah sehubungan dengan keparahan klinis dari penyakit. SCH dan
SHyper, sebaliknya, terjadi pada masing-masing 6% dan 3% pasien gagal jantung (129).
Level serum T3 dapat menjadi prediktor independen disfungsi LV dan kelas fungsional New
York Heart Association (130). Selain itu, di samping faktor risiko konvensional, perubahan
metabolisme TH telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk pada pasien dengan
disfungsi LV iskemik dan non-anemia pada HF akut dekompensasi dan kronis stabil (131-
133). Secara khusus, pasien dengan fraksi ejeksi LV berkurang dan T3 rendah memiliki
mortalitas yang lebih tinggi daripada pasien dengan fraksi ejeksi LV yang serupa, tetapi T3
normal (134). Hasil ini juga dikonfirmasi dalam kohort multicenter pasien dengan gagal
jantung iskemik dan non-anemia dengan disfungsi LV parah (fraksi ejeksi LV 35%), di mana
fungsi TH abnormal dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian yang signifikan (135).
Terdapat beberapa studi klinis yang menggunakan metodologi berbeda untuk
mempelajari efek terapi penggantian TH pada pasien gagal jantung. Namun, hasil
keseluruhan menunjukkan peningkatan kinerja CV, yang disebabkan oleh tindakan langsung
dan tidak langsung. Selain itu, ada juga bukti inaktivasi sistem neuroendokrin, akibat dari
penurunan yang signifikan pada vasokonstriktor / noradrenalin penahan natrium, aldosteron,
dan kadar plasma peptida natriuretik p-terminal N-terminal pro-B-type (18). Hasil positif ini
kontras dengan penelitian lain, yang menunjukkan bahwa pengobatan T3 oral tidak
bermanfaat pada pasien dengan gagal jantung dan disfungsi LV moderat (fraksi ejeksi rata-
rata 43%) (136). Oleh karena itu, hasil-hasil yang tidak jelas ini menunjukkan bahwa terapi
T3 hanya bermanfaat bagi subkelompok pasien, dan dosis serta modalitas pemberian dapat
memengaruhi efektivitasnya. Tak satu pun dari studi intervensi TH pada pasien dengan gagal
jantung mengungkapkan efek samping mayor atau minor, dan hal itu ditoleransi dengan baik.
Sebaliknya, percobaan asam 3,5-diidrothyropropionic (DITPA), analog TH, dihentikan
sebelum waktunya karena terjadinya efek samping tirotoksik dan kecenderungan peningkatan
mortalitas, menunjukkan kelebihan administrasi DITPA (137). Hasil ini menggarisbawahi
titik akhir penting dari pengobatan TH, yaitu mengembalikan dan mempertahankan level TH
dan TSH yang bersirkulasi dalam rentang referensi masing-masing. Percobaan multicenter
yang mendokumentasikan peran pasti pengobatan TH pada HF masih kurang.
Mempertimbangkan bahwa gagal jantung memengaruhi jutaan orang di Amerika Serikat, dan
bahwa terapi TH dalam kelompok yang dipilih mungkin aman dan efektif, TH dapat
menawarkan treatment yang bermanfaat secara klinis dan hemat biaya jika dikonfirmasi
dalam uji coba skala besar.
MODULASI LEVEL TH DENGAN OBAT DAN DAMPAKNYA PADA SISTEM
KARDIOVASKULAR
AMIODARONE. Amiodarone adalah obat antiaritmia potent kelas III yang juga
memiliki sifat beta-blocking. Obat ini merupakan turunan dari benzofuran yang teriodinasi
dan secara struktural mirip dengan TH (Gambar 6). Amiodarone mengandung yodium dan
tablet 200 mg mengandung 500 kali lebih banyak yodium daripada kebutuhan rata-rata harian
(138). Hiper- maupun hipotiroidisme dapat terjadi pada terapi amiodaron. Disfungsi tiroid
yang diinduksi oleh Amiodarone terjadi karena kandungan yodium dan efek toksik
langsungnya pada parenkim tiroid. Namun, sebagian besar pasien yang mulai menggunakan
amiodarone (hampir 90%) tetap eutiroid, setidaknya dalam jangka pendek hingga menengah.
Prevalensi hipotiroidisme yang diinduksi amiodaron antara 5%-22%, tergantung pada status
yodium, menjadi lebih umum di daerah yang cukup yodium, pada mereka dengan
autoimunitas tiroid, dan lebih sering pada wanita. Penatalaksanaan hipotiroidisme yang
diinduksi amiodarone serupa dengan yang ada pada semua bentuk kondisi lainnya:
penggantian levothyroxine. Jika terapi amiodarone dihentikan, maka pengobatan
levothyroxine dapat dihentikan setelah 2 sampai 4 bulan pada individu tanpa autoimunitas
tiroid yang sudah ada sebelumnya. Pasien dengan penyakit tiroid autoimun yang
mendasarinya mungkin tetap hipotiroid, dan karenanya membutuhkan pengobatan
levothyroxine seumur hidup, bahkan setelah penghentian amiodaron. Namun, tirotoksikosis
(AIT) yang diinduksi amiodarone terdapat pada 2% hingga 12% dari mereka yang diobati
dengan amiodaron dan lebih sering ditemukan di daerah yang kekurangan yodium. AIT
diklasifikasikan ke dalam 2 kategori berbeda berdasarkan keberadaan penyakit tiroid yang
mendasarinya. AIT tipe 1 terjadi pada mereka dengan gondok multinodular yang sudah ada
sebelumnya atau penyakit Grave laten serta karena peningkatan sintesis dan pelepasan TH.
AIT tipe 2, sebaliknya, ditemukan pada mereka yang tidak memiliki kelainan tiroid dan
disebabkan oleh tiroiditis destruktif, yang mengarah pada pelepasan TH yang telah terbentuk
ke dalam sirkulasi. Namun demikian, pasien dengan kombinasi kedua jenis AIT dapat terjadi.
AIT dapat menjadi kondisi sulit untuk didiagnosis dan diobati. Penatalaksanaan AIT
mencakup penghentian amiodaron, jika mungkin (walaupun waktu paruh yang panjang
berarti bahwa efeknya dapat bertahan selama berbulan-bulan setelah penghentian), dengan
perawatan lebih lanjut tergantung pada etiologi yang mendasarinya. AIT tipe 1 biasanya
diobati dengan obat antitiroid dosis tinggi, sedangkan AIT tipe 2 diobati dengan
kortikosteroid.
PROPRANOLOL.
Propranolol mengurangi kadar T3 serum dalam sirkulasi tergantung pada dosis akibat
penghambatan enzim deiodinase (139). Efek ini diamati pada pasien dengan hipertiroid,
eutiroid, dan hipotiroid yang diobati levotiroksin. Tingkat serum T4 dan TSH bebas tetap
tidak berubah. Dalam konteks klinis, propranolol lebih dipilih daripada betablocker lain
dalam pengelolaan hipertiroidisme karena aktivitas beta-blocking non-selektif (untuk
mengurangi gejala sistemik seperti tremor dan kecemasan), aksi menstabilkan membran, dan
pengurangan kadar T3 serum (20% hingga 30%, tergantung pada dosis).
PENDINGIN KONTRAS YANG MENGANDUNG IODIN YANG DIGUNAKAN
DALAM ANGIOGRAFI
Seperti yang diamati pada amiodaron, kelebihan jumlah yodium dalam bentuk apa
pun dapat menyebabkan disfungsi tiroid, terutama pada individu yang rentan. Media kontras
iodinasi, seperti yang digunakan dalam angiogram koroner, mengandung setidaknya 2.000
kali lebih banyak yodium (tergantung pada jumlah kontras yang digunakan) daripada
tunjangan harian yang direkomendasikan di Amerika Serikat (140). Dosis suprafisiologis
paparan yodium ini tidak memiliki efek besar pada fungsi tiroid pada sebagian besar individu
euthyroid tetapi dapat menyebabkan disfungsi tiroid (baik hiper dan hipotiroidisme) pada
kelompok yang rentan. Data tentang prevalensi disfungsi tiroid setelah paparan kontras
angiogram koroner jarang, dan tidak ada guideline. Namun, studi case-control menunjukkan
bahwa paparan media kontras teriodinasi setidaknya dua kali lipat berisiko overt
hipertiroidisme berikutnya dan tiga kali lipat berisiko overt hipotiroidisme (141).
 KESIMPULAN
Sistem kardiovaskular adalah target utama aksi TH, dan bahkan sedikit perubahan
pada fungsi tiroid dapat menyebabkan disfungsi jantung. Sejumlah penelitian eksperimental
dan data klinis observasional pada hipotiroidisme dan hipertiroidisme menunjukkan bahwa
modulasi TH mungkin bermanfaat dalam mengurangi penyakit kardiovaskular. Namun, bukti
berkualitas tinggi diperlukan sebelum hal ini dapat diterapkan ke dalam praktik klinis.
Demikian pula, ada peningkatan bukti bahwa perubahan kadar TH pada pasien euthyroid
dengan penyakit kardiovaskular (seperti AMI atau HF) dapat menjadi penanda prognosis
yang buruk, dan uji klinis diperlukan untuk melihat jika terapi TH mungkin efektif dan aman.
Uji klinis terapi TH pada pasien AMI sedang berlangsung, dapat memberikan bukti untuk
atau menentang penggunaannya dalam perawatan klinis rutin (142.143). Terapi-terapi ini,
jika terbukti, dapat memberikan perawatan yang efektif dan tersedia secara luas untuk jutaan
pasien di seluruh dunia.