HEPATITIS AUTOIMUN

Definisi

Hepatitis autoimun merupakan hepatitis kronis yang bersifat progresif, tidak diketahui

penyebabnya dan dapat terjadi pada semua umur. Karakteristik hepatitis autoimun ditandai

dengan adanya tampilan hepatitis dan infiltrasi sel plasma portal pada pemeriksaan histologi,

hipergammaglobulinemia dan otoantibodi. Hepatitis autoimun merefleksikan interaksi kompleks

antara faktor pemicu, otoantigen, predisposisi genetik dan imunoregulator

Epidemiologi

Hepatitis autoimun diderita oleh 100.000 – 200.000 orang di Amerika dan terhitung pada

2,6% penerima transplantasi di Eropa dan 5,9% di Amerika. Insiden rerata tahunan hepatitis

autoimun pada orang kulit putih Eropa Utara adalah 1,9 per 100.000 penduduk dan angka

prevalensinya 16,9 per 100.000 penduduk. Di Norwegia dan Swedia rerata insidennya adalah 1-2

per 100.000 orang per tahun dan angka prevalensinya 11-17 per 100.000 orang per tahun

Hepatitis autoimun secara predominan lebih banyak diderita oleh perempuan

dibandingkan laki-laki (Rasio: 3,6:1) dan dapat menyerang semua umur. Selain terjadi pada

orang kulit putih di Eropa utara dan Amerika utara, hepatitis autoimun juga telah dikenal pada

populasi orang kulit hitam, Arab, Jepang dan di berbagai belahan dunia lainnya
Klasifikasi

Berdasarkan penanda immunoserologi, hepatitis autoimun dibagi menjadi 3 tipe. Tipe 1

dan 2 memiliki perbedaan gambaran klinis, sedangkan tipe 3 hampir sama dengan tipe 1 tetapi

berbeda pada profil autoantibodi

Tabel 1 Tipe Hepatitis Autoimun

Hepatitits Autoimun
Ciri-ciri Tipe 1 Tipe 2 Tipe 3
Karakteristik ANA, SMA Anti-LKM1 Anti-SLA/LP
otoantibodi

Otoantibodi pANCA, Anti-LC1, ANA,SMA,

yang berhubungan Antiaktin, Anti-ASGPR Anti-ASGPR
Anti-ASGPR

Onset umur Semua umur 2-14 tahun Semua umur

Penyakit imun Tiroiditis Vitiligo, DM tipe = Tipe 1

yang biasanya autoimun, colitis 1, tiroiditis
terjadi bersamaan ulseratif, sinovitis autoimun, APS1

Faktor genetik DRB1*0301, HLA-B14, HLA- Belum diketahui

DRB1*0401, DR3, C4A-QO,
DRB1*1501, DRB1*07
DRB1*0404,
DRB1*0405,
DRB*1301

Otoantigen Belum diketahui P-450 IID6 tRNP (Ser)Sec

 (CYP2D6), P-450
IA2 (APS1), P-450
IA6 (APS1)

Pengobatan Kortikosteroid Kortikosteroid Kortikosteroid

Tipe 1

Hepatitis autoimun tipe 1 ditandai dengan adanya antinuclear antibodies (ANA) dan/atau

smooth muscle antibodies (SMA). Tipe ini merupakan tipe yang terbanyak dari penyakit ini

terutama pada orang kulit putih Eropa bagian utara dan Amerika utara. Pasien dengan hepatitis

autoimun tipe 1 ditemukan 70% adalah perempuan usia < 40 tahun dan lebih dari 30%-nya

terjadi bersamaan dengan penyakit imun lain seperti tiroiditis autoimun, sinovitis, atau colitis

ulseratif

Autoantibodi lain yang memiliki potensi untuk diagnostik maupun prognostik pada

hepatitis autoimun tipe 1 adalah perinuclear antineutrophil cytoplasmicantibodies (pANCAs)

dan antibodi terhadap reseptor asialoglycoprotein (anti-ASGPR). Perinuclear antineutrophil

cytoplasmic antibodies ditemukan pada 50% - 90% pasien dengan hepatitis autoimun tipe 1 dan

tidak ditemukan pada hepatitis autoimun tipe 2.

Tipe 2

Hepatitis autoimun tipe 2 ditandai dengan adanya antibodi terhadap mikrosom hepar-

ginjal tipe 1 (Liver—kidney microsome tipe 1 / anti-LKM 1)). Antibodi ini bereaksi pada tubulus

proksimal ginjal murine dan sitoplasma hepar murine.

Hepatitis autoimun tipe 2 secara predominan terjadi pada anak-anak (umur 12-14 tahun).

Diantara orang dewasa kulit putih di Amerika utara hanya 4% yang memiliki anti-LKM 1,
berbeda dengan di Eropa 20% pasien dengan diagnosis hepatitis autoimun tipe 2 adalah orang

dewasa. Basis georafis dan variasi etnik distribusi penyakit ini mungkin dapat mencerminkan

perbedaan faktor etiologi dan/atau predisposisi genetik yang belum diketahui.

Pasien dengan hepatitis autoimun tipe 2 memiliki frekuensi yang tinggi terjadi bersamaan

dengan penyakit autoimun lain, terutama diabetes melitus tipe 1, vitiligo dan tiroiditis autoimun.

Hepatitis autoimun tipe 2 biasanya juga memiliki otoantibodi terhadap organ spesifik seperti

antibodi terhadap sel parietal, pulau langerhans dan tiroid.

Tipe 3

Hepatitis autoimun tipe 3 merupakan bentuk yang paling sedikit ditemukan. Tipe ini

ditandai dengan adanya antibodi terhadap soluble liver antigen/liver pancreas (anti-SLA/LP).

Antibodi ini memiliki spesifitas yang tinggi pada hepatitis autoimun dan taget autoantigennya

juga telah diidentifikasi yaitu suatu protein sitosolik dengan berat molekul 50 kD. Identitas

protein ini belum ditetapkan, tetapi mungkin bertanggung jawab terhadap transfer kompleks

RNA untuk menyatukan selenosistein kedalam rantai peptida. Pasien dengan anti-SLA/LP tidak

dapat dibedakan dengan hepatitis autoimun tipe 1 dari segi umur, jenis kelamin, frekuensi dan

respon terhadap terapi kortikosteroid. Keberadaan anti-SLA/LP tidak menggambarkan perbedaan

secara klinis dan otoantibodi ini dapat menjadi marker subgrup pasien dengan hepatitis autoimun

tipe 1 yang keadaannya berat dan/atau kecenderungan untuk relaps setelah kortikosteroid

dihentikan dibandingkan dengan yang seronegatif anti-SLA/LP

Patogenesis

Secara konseptual patogenesis hepatititis autoimun dapat dipengaruhi oleh 3 faktor, yaitu

adanya faktor pemicu, genetik dan mekanisme autoreaktivitas.

Faktor Pemicu

Faktor lingkungan yang diperkirakan dapat menginduksi hepatitis autoimun masih belum

pasti termasuk virus. Penemuan molekul mimicry dari reaksi silang antara epitop virus dan

antigen hepar menambah kepercayaan bahwa penyakit ini dipicu oleh virus. Ada beberapa bukti

yang menunjukkan bahwa virus measles, virus hepatitis, cytomegalovirus, dan virus Epstein-

Barr bertindak sebagai inisiator pada penyakit ini. Bukti yang terbanyak adalah berhubungan

dengan virus hepatitis.

Obat-obatan seperti oxyphenisatin, methyldopa, nitrofurantoin, diklofenak, interferon,

pemoline, minocycline dan atorvastatin dapat menginduksi kerusakan hepatoseluler yang

menggambarkan hepatitis autoimun. Minocycline dan atorvastatin yang juga dapat menginduksi

sindrom autoimun lain, paling banyak dilibatkan sebagai faktor pemicu yang potensial untuk

penyakit ini .

Faktor Genetik

Pengetahuan tentang faktor genetik pada hepatitis autoimun kebanyakan berasal dari

penelitian terhadap gen HLA yang berada pada lengan pendek kromosom 6 major

histocompatibility complex (MHC). major histocompatibility complex merupakan sistem genetik

polimorfik sehingga banyak gen yang mungkin terlibat, tetapi gen HLA menunjukkan peran

yang dominan sebagai faktor predisposisi terjadinya hepatitis autoimun.

Hepatitis autoimun tipe 1 memiliki faktor predisposisi genetik yang dominan. Pada orang

kulit putih di Eropa utara dan Amerika utara pada umumnya memili kerentanan pada gen DRB1,

terutama alel DRB1*0301 dan yang kedua adalah alel DRB1*0401 tetapi alel ini dapat menjadi

faktor risiko yang independen. Pengaruh faktor genetik terhadap kerentanan, ekspresi dan
kebiasaan pada hepatitis autoimun ini pada dasarnya belum bisa dipastikan. Hipotesis yang ada

menunjukkan bahwa kerentanan berhubungan dengan urutan asam amino yang dikode oleh

DRB1*0301 dan DRB1*0401 pada antigen-binding groove dari antigen MHC kelas II. Antigen

ini mempresentasikan peptida antigenik kepada sel Th CD4, dan kemampuan kompleks ini untuk

mengaktivasi imunosit memengaruhi kekuatan respon imun dan terjadinya

Gejala Klinis

Pasien hepatitis autoimun menunjukkan gejala klinis yang bervariasi dan tidak spesifik

seperti letih, lesu, rasa tidak enak badan, anoreksia, mual, nyeri perut, gatal-gatal, dan atralgia

yang melibatkan sendi-sendi kecil. Pemeriksaan fisik bisa tidak terdapat abnormalitas, tetapi bisa

juga menunjukkan adanya hepatomegali, ikterik, dan gejala-gejala penyakit hepar kronis.

Diagnosis

Diagnosis hepatitis autoimun ditegakkan berdasarkan kelainan histologis, gejala klinis

dan pemeriksaan laboratorium, seperti kadar globulin serum yang abnormal, dan ditemukannya

satu atau lebih otoantibodi. Kriteria klinis diagnosis cukup untuk membuat atau mengeksklusi

diagnosis definitif atau kemungkinan hepatitis autoimun pada sebagian besar pasien. Sistem

skoring yang telah direvisi dikembangkan sebagai alat penelitian untuk memastikan

kesamaannya dengan penelitian populasi pada percobaan klinis, dan telah diaplikasikan secara

diagnostik pada kasus-kasus yang tidak tercakup oleh kriteria deskriptif

Tabel 2 Susunan Kriteria Diagnostik Kelompok Hepatitis Autoimun
Internasional
Ciri-ciri Definitif Kemungkinan
Histologi hepar Tampilan hepatitis moderat = definitive
atau berat dengan atau
tanpa hepatitis lobular atau
nekrosis bridging portal
sentral, tetapi tanpa lesi
bilier atau well defined
granulomas atau perubahan
mencolok lain yang
menunjukkan etiologi
berbeda

Biokimia serum Terdapat abnormalitas pada = definitif, tetapi

aminotransferase serum, konsentrasi Cu atau
terutama jika alkali seruloplasmin serum
fosfatase serum tidak pasien abnormal,
meningkat. Konsentrasi alfa dengan syarat penyakit
antitripsin, Cu, dan wilson sudah dieksklusi
seruloplasmin serum dengan pemeriksaan
normal yang tepat

Imunoglobulin serum Total globulin serum atau γ Terdapat peningkatan

globulin atau konsentrasi globulin serum atau γ
IgG > 1,5 kali batas atas globulin atau
normal konsentrasi IgG diatas

Otoantibodi serum Seropositif ANA, SMA,
atau antibodi anti LKM 1
pada titer > 1:80. Titer yang yang seronegatif untuk
lebih rendah (terutama anti
LKM 1) mungkin
signifikan pada anak.
Seronegatif AMA
Marker virus Seronegatif marker infeksi
yang sedang terjadi untuk
virus hepatitis A, B dan C
Faktor penyebab lain Rerata konsumsi alkohol <
25 g/hari. Tidak ada
riwayat penggunaan obat
hepatotoksik
batas atas normal
= definitif, tetapi titer
1:40 atau lebih. Pasien
antibodi ini tetapi
seropositif untuk
antibodi spesifik lain
dapat dimasukkan.
= definitif
Konsumsi alkohol < 50
g/hari dan tidak
menggunakan obat
hepatotoksik. Pasien
yang mengkonsumsi
alkohol lebih banyak
atau yang
menggunakan obat
yang potensial
hepatotoksik dapat
dimasukkan, jika ada
bukti jelas terjadinya
kerusakan hepar terus-
menerus setelah bebas
dari alkohol atau
penghentian obat.
Tabel 3 Revisi Sistem Skoring Kelompok Hepatitis Autoimun
Internasional
Jenis Perempuan +2 HLA DR3 atau +1
kelamin DR4

Rasio >3 -2 Penyakit Tiroiditis, +2

ALP:AST <1,5 +2 imun kolitis, dan
(atau ALT lai-lain

Kadar >2,0 +3 Marker lain Anti SLA, +2

γ globulin 1,5-2,0 +2 anti aktin,
atau IgG 1,0-1,5 +1 anti LC1,
diatas <1,0 0 paNCA
normal
Gambaran Tampilan +3
Titer ANA, >1:80 +3 histologis hepatitis
SMA, atau 1:80 +2
anti LKM 1 1:40 +1 Plasmasitik +1
<1:40 0
Rossete +1
AMA Positif -4
Tidak ada -5
Marker Positif -3 yang diatas
virus Negatif +3
Perubahan -3
Obat- Ya -4 bilier
obatan Tidak +1
Ciri lain -3
Alkohol <25 g/hari +2
>60 g//hari -2 Respon Komplit +2
pengobatan
 Relaps +3

Kumpulan skor sebelum pengobatan

Diagnosis definitif > 15
Diagnosis mungkin 10-15
Kumpulan skor setelah pengobatan
Diagnosis definitif > 17
Diagnosis mungkin 12-17