SINDROM UREMIK HEMOLITIK PNEUMOKOKUS PADA ERA PASCA-VAKSIN

Jolie Lawrence, Amanda Gwee, Catherine Quinlan

Abstrak

Tujuan: Infeksi pneumokokus adalah penyebab utama haemolytic uremic syndrome (HUS) dan
dapat dicegah dengan vaksin. Data yang dipublikasikan menunjukkan angka kematian yang tinggi
dan outcome ginjal yang buruk. Pengenalan vaksin konjugasi pneumokokus 7-valent (PCV) telah
menunjukkan munculnya penyakit yang disebabkan oleh strain non-vaksin, terutama 19A. Kami
berusaha untuk menggambarkan prevalensi serotipe dan outcome pasien, terutama setelah
pengenalan PCV 13-valent.

Desain dan metode: Kami melakukan tinjauan grafik retrospektif, menggunakan rekam medis
rumah sakit untuk mengidentifikasi kasus HUS di rumah sakit anak tersier di Australia selama
periode 20 tahun (Januari 1997 – Desember 2016). Dilakukan identifikasi infeksi pneumokokus
terkait, dan data serotipe dikategorikan menurut era vaksin: pra-vaksin (Januari 1997 – Desember
2004), PCV7 (Januari 2005 – Juni 2011) dan PCV13 (Juli 2011 – Desember 2016).

Hasil: Kami mengidentifikasi 66 kasus HUS. Infeksi pneumokokus terbukti pada 11 kasus,
mewakili 4% (1/26) kasus sebelum pengenalan PCV7, 20% (3/15) pada era PCV7 dan 28% (7/25)
pada era PCV13. Subtipe 19A adalah serotipe pneumokokus yang paling umum (6/11). Keempat
pasien yang menerima PCV7 terinfeksi dengan serotipe non-vaksin. Empat dari lima pasien yang
menerima PCV13 digolongkan sebagai kasus gagal vaksin. Median follow-up adalah 14 (kisaran
1-108) bulan. Penyakit ginjal kronis adalah komplikasi yang paling umum (4/7). Tidak terdapat
adanya kematian, sekuele neurologis atau perkembangan penyakit ginjal stadium akhir.

Kesimpulan: Serotipe 19A paling sering dikaitkan dengan HUS pneumokokus, meskipun vaksin
13-valent telah diperkenalkan. Penyakit ginjal kronis adalah komplikasi signifikan dari HUS
pneumokokus.

Pendahuluan

Sindrom hemolitik uremik atau haemolytic uremic syndrome (HUS) adalah penyebab tersering
acute kidney injury pada anak-anak. Walapun infeksi Eschericia coli penghasil Shiga Toxin
(STEC) merupakan penyebab utama dari HUS, insidensi HUS yang berhubungan dengan
Streptococcus pneumonia, yang merupakan komplikasi sistemik dari penyakit pneumokokus
invasif atau invasive pneumococcal disease (IPD), terlihat semakin meningkat. Saat ini, HUS
pneumokokus mewakili sekitar 5-15% dari seluruh kasus HUS, dan lebih dari 200 kasus dari HUS
pneumokokus pada anak telah dibahas dalam berbagai literatur.
Pengenalan vaksin pneumokokus menyebabkan penurunan yang signifikan dari keseluruhan
insidensi IPD. Sejak Januari 2005, Australian National Immunisation Programme telah
menyertakan vaksinasi universal pneumokokus untuk bayi, begitu juga dengan vaksinasi catch-up
(bagi anak yang sewaktu bayi belum divaksin pneumokokus) untuk anak usia dibawah 2 tahun.
Sejak Januari 2005 sampai Juli 2007, vaksin konjugasi pneumokokus (pneumococcal conjugate
vaccine - PCV) heptavalen Prevenar 7, telah meliputi serotipe 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, dan 23F.
Sejak Juli 2011, vaksin ini telah digantikan oleh Prevenar 13, yang menambahkan beberapa
serotipe yaitu serotipe 1, 3, 5, 6A, 7F, dan 19A.

Data epidemiologi HUS pneumokokus sangat terbatas pada era pasca imunisasi pneumokokus.
Setelah adanya vaksinasi PCV7, beberapa studi melaporkan adanya perubahan fenotipe HUS
pneumokokus, dengan penggantian serotipe dengan strain non-vaksin. Efek dari vaksinasi
universal PCV13 terhadap adanya kasus HUS masih belum dapat dijelaskan.

Kami menjelaskan kasus pasti HUS pneumokokus pada rumah sakit pediatrik tersier selama
periode 20 tahun dan memeriksa efek dari vaksinasi universal pneumokokus baik dengan PCV7
maupun PCV13 pada serotipe yang ada pada HUS.

Metode

Kasus HUS yang didiagnosis oleh ahli nefrologi pediatrik di Royal Children’s Hospital,
Melbourne, Australia, dari Januari 1997 sampai Desember 2016, ditinjau melalui rekam medis
rumah sakit. Kasus akan disertakan jika memiliki kriteria diagnosis berikut:

Seluruhnya:

 Anemia hemolitik mikroangiopatik (Hb <100g/L) dengan eritrosit yang terfragmentasi.

 Trombositopenia (jumlah platelet <130 x 109/L).
 Gangguan ginjal akut (oliguria dan peningkatan kreatinin plasma sesuai usia)
 Suspek atau telah terbukti terdapat infeksi pneumokokus.

Bagan retrospektif yang meninjau seluruh kasus HUS pneumokokus berisi mengenai informasi
demografis pasien, bakteriologi pneumokokus, perjalanan penyakit, dan follow-up. Status
vaksinasi diketahui melalui Australian Childhood Immunisation Register. Kegagalan vaksinasi
didefinisikan sebagai infeksi pneumokokus yang telah terbukti sesuai dengan serotipe vaksin
walaupun telah menerima 3 dosis vaksin yang telah dijadwalkan. Sequele renal jangka panjang
didefinisikan sebagai adanya proteinuria, hipertensi (persentil tekanan darah sistolik >90),
penggunaan obat antihipertensi, gangguan estimated glomerular filtration rate (eGFR) atau
membutuhkan terapi penggantian ginjal (renal replacement therapy – RRT). eGFR dihitung
dengan menggunakan rumus Scwartz yang telah dimodifikasi. Chronic Kidney Disease (CKD),
menurut National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative didefinisikan
sebagai kerusakan ginjal atau GFR <60 mL/menit/1,73 m2 selama ≥3 bulan, dan diklasifikasikan
mulai dari stage I (ringan) sampai stage V (end-stage kidney disease - ESKD). Data tinggi badan
yang tidak tercantum diperkirakan dengan menggunakan WHO growth chart. Tekanan darah
sistolik dihitung menggunakan National Heart Lung and Blood Institute’s Fourth Report on the
Diagnosis, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents, May
2005.

Hasil

Enam puluh enam pasien didiagnosis dengan HUS antara Januari 1997 dan Desember 2016. Dari
jumlah tersebut, 22 (33%) telah terbukti terinfeksi STEC, 19 (29%) memiliki kemungkinan
terinfeksi STEC, 11 (17%) telah terbukti mengalami HUS pneumokokus, 5 (8%) memiliki infeksi
terkait lainnya (Streptococcus pyogenes bacteraemia, Streptococcus pyogenes faringitis,
Clostridium difficile colitis, infeksi saluran kemih Enterococcus faecalis dan Stenotrophomonas
maltophilia) dan 9 (14%) telah terbukti atau dicurigai mengalami HUS atipikal. HUS
Pneumokokus mewakili 4% (1/26) dari semua kasus HUS antara Januari 1997 dan Desember
2004, 20% (3/15) antara Januari 2005 dan Juni 2011 (era PCV7) dan 28% (7/25) antara Juli 2011
dan Desember 2016 (era PCV13) (lihat gambar 1).

Gambar 1. Etiologi HUS pada era vaksin. PCV7, vaksin pneumokokus konjugasi heptavalent;
PCV13, vaksin pneumokokus konjugasi 13-valent; STEC (Shiga Toxin-producing Escherichia
Coli).
Pasien dengan HUS pneumokokus berusia rata-rata 12 bulan (kisaran 7-20 bulan) (tabel 1). Semua
pasien lahir di Australia dan bukan suku asli Australia. Data etnis yang lebih spesifik tidak tersedia.
Durasi rata-rata rawat inap adalah 17 (kisaran 9-36) hari, median nadir hemoglobin adalah 59
(kisaran 35-69) g / L, jumlah trombosit nadir tengah adalah 16 (kisaran 7-38) × 109L, dan rata-
rata terendah eGFR adalah 10 (kisaran 5–35) mL / min / 1.73m2. Dua pasien (kasus 9 dan 10)
mengalami koagulasi intravaskuler diseminata, sementara pada sembilan pasien lainnya, INR
berkisar antara 1,1 hingga 1,3 (normal 0,9-1,1), waktu tromboplastin parsial teraktivasi 35-72
(normal 23–35) dan fibrinogen 5,0– 10.8 (normal 0.8–3.8) g / L. Tes Coombs positif pada empat
dari sembilan pasien yang diuji. Sembilan pasien membutuhkan RRT (tujuh peritoneal dialysis
(PD) dan dua hemofiltrasi veno-venous kontinu selama median 7 (kisaran 2-428) hari. Semua
pasien menerima transfusi produk darah, termasuk packed red cells (PRC), trombosit, albumin dan
fresh frozen plasma.

Tabel 1. Perjalanan penyakit dan bakteriologi

S. pneumoniae diisolasi dari cairan biologis steril pada 11 pasien. Sembilan pasien adalah kultur
positif, dan tiga terdeteksi oleh PCR pneumokokus. Tempat utama infeksi meliputi pneumonia
pada sembilan pasien (4/9 dengan bakteremia, 8/9 dengan empyema) dan meningitis dengan
bakteremia terkait pada dua pasien. Serotipe pneumokokus diidentifikasi pada semua pasien.
Subtipe 19A adalah serotipe yang paling umum (6/11), diikuti oleh subtipe 3 (2/11) dan satu kasus
masing-masing 7F, 10A dan 14 (1/11). Semua isolat rentan terhadap penisilin kecuali untuk tiga
isolat serotipe 19A (kasus 4, 8 dan 11), yang ditemukan memiliki kerentanan penicillin menengah.
Durasi median terapi antibiotik adalah 38 (kisaran 16-65) hari.

Sembilan pasien telah menerima tiga dosis lengkap PCV. Interval waktu terpendek antara terakhir
kali vaksin dan rawat inap di rumah sakit adalah 26 hari. Dua pasien tidak divaksinasi. Keempat
pasien yang menerima PCV7 terinfeksi dengan serotipe non-vaksin. Empat dari lima pasien yang
menerima PCV13 terinfeksi dengan serotipe vaksin. Data hasil tersedia untuk semua pasien (tabel
2). Median follow-up median adalah 14 (kisaran 1-108) bulan. Dari tujuh pasien dengan data
follow-up yang tersedia di luar 1 bulan, tiga pasien memiliki eGFR normal dan empat mengalami
CKD. Enam dari 11 pasien hipertensi atau menggunakan obat anti-hipertensi. Kami mengamati
tidak adanya gejala sisa neurologis serta tidak ada kematian. Kasus 6 mengalami kejang tunggal
yang terisolasi selama mereka dirawat. Kasus 10 memiliki temuan MRI dari hiperintensitas
serebelum; namun, pencitraan berikutnya menunjukkan hasil yang normal.

Tabel 2. Outcome

Diskusi

Epidemiologi

Serangkaian kasus HUS pneumokokus ini adalah yang terbesar pada era pasca PCV13 dan
menunjukkan peningkatan proporsi kasus HUS yang disebabkan oleh infeksi pneumokokus antara
tahun 1996 dan 2016. Hal ini mungkin disebabkan oleh kesadaran yang lebih besar dan identifikasi
HUS pneumokokus yang lebih baik, tetapi dapat mencerminkan peningkatan insiden. Meskipun
kami tidak dapat menentukan insidensi melalui seri kasus ini, temuan kami selaras dengan data
yang dilaporkan secara internasional. Sejumlah besar studi berbasis populasi yang berusaha
mengidentifikasi kasus HUS di antara pasien dengan IPD menemukan bahwa proporsi kasus HUS
sekunder akibat infeksi pneumokokus tampaknya meningkat selama dua dekade terakhir. Sebuah
tinjauan anak-anak dengan IPD dan HUS yang dirawat di rumah sakit di Amerika Serikat antara
tahun 1997 dan 2009 melaporkan bahwa jumlah rawat inap di rumah sakit dengan HUS
pneumokokus meningkat dua kali lipat pada periode ini. Demikian pula, sebuah penelitian di Utah
tentang admisi ke RS karena HUS dan IPD pediatrik menunjukkan adanya peningkatan proporsi,
dari 0,3% hingga 5,6%, dari IPD yang dipersulit oleh HUS sejak diperkenalkannya PCV7 pada
tahun 2000. HUS pneumokokus paling sering dikaitkan dengan pneumonia dengan komplikasi.
Sebuah tinjauan terhadap anak-anak dengan empiema pneumokokus, yang dirawat di rumah sakit
rujukan tersier di Inggris, menemukan 7,5% (6/80) pasien berkembang menjadi HUS, dengan
sebagian besar kasus terjadi pada anak di bawah usia 2 tahun.
Perjalanan penyakit, pengobatan, dan hasil

HUS Pneumokokus dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi, dengan komplikasi
yang dilaporkan termasuk CKD, proteinuria, hipertensi, kebutuhan untuk RRT termasuk dialisis
dan transplantasi serta sekuele neurologis. Di antara kohort kami, 82% (9/11) pasien membutuhkan
RRT akut, terutama PD (7/9), yang sebanding dengan serangkaian kasus baru-baru ini di Selandia
Baru, di mana kesembilan kasus menerima PD. Terdapat data yang sedikit untuk memungkinkan
perbandingan hasil antara berbagai cara RRT. PD relatif sederhana dan merupakan terapi potensial
untuk anak-anak dengan HUS pneumokokus di negara berkembang. Tentu saja, di antara
kelompok kami, PD dalam pengaturan akut tidak menghasilkan perkembangan ke ESKD atau
kematian.

Laporan data di Inggris menunjukkan kematian dini yang tinggi (11%, 5/43), sedangkan di wilayah
Asia-Pasifik studi cross-sectional anak-anak dengan HUS pneumokokus di Selandia Baru
menemukan angka mortalitas sebesar 9% (1/11). Sebuah tinjauan literatur tahun 2013
memperkirakan bahwa gejala sisa ginjal dan gejala neurologis jangka panjang terjadi pada 26% -
40%, ESKD terjadi pada 10% -16% dan mortalitas antara 2% dan 12%. Secara perbandingan, di
antara pasien dengan data follow-up yang adekuat, sekitar setengah (4/7) dari seluruh pasien kami
memiliki CKD. Kontrol tekanan darah dan proteinuria yang adekuat merupakan hal yang penting
dalam memperlambat perkembangan CKD. Meskipun demikian, kami mencatat bahwa 5 dari 11
pasien mengalami pra-hipertensi, hipertensi atau proteinuria yang signifikan saat follow-up.

Prevalensi sebenarnya dari CKD mungkin kurang diperhatikan karena terbatasnya data follow-up.
Tidak ditemukan adanya kasus ESKD, kematian, dan tidak ada kasus dengan gejala sisa
neurologis, bahkan di antara pasien yang mengalami meningitis pneumokokus.

Serotipe dan status vaksinasi

Munculnya vaksinasi pneumokokus telah menurunkan kejadian IPD; namun, dampak vaksinasi
pada sifat HUS pneumokokus masih belum diketahui dengan jelas. Sebuah penelitian kohort
retrospektif menunjukkan bahwa pengenalan vaksinasi PCV7 mengurangi komplikasi sistemik
pneumonia pneumokokus termasuk HUS sebesar 35% pada anak di bawah 1 tahun tetapi juga
menemukan peningkatan tingkat komplikasi lokal untuk pneumonia pneumokokus di semua
kelompok umur, menunjukkan penyakit yang lebih invasif.

Sebelum era vaksinasi pneumokokus, serotipe yang paling mungkin menyebabkan HUS adalah 3,
6B, 8, 9V, 14, 19 dan 23F. Setelah pengenalan PCV7, data yang diterbitkan menunjukkan
munculnya serotipe non-vaksin 19A, 1, 3, 6A dan 7F, dengan banyak penulis menganjurkan untuk
memasukkan strain ini ke dalam vaksin berikutnya.s Dalam tinjauan retrospektif serotipe HUS
pneumokokus, cakupan PCV13 akan menjadi 11/12 (92%) dari data Inggris, dan 22/24 (92%) dan
12/12 (100%) dari data Amerika Utara. Subtipe 19A telah muncul sebagai penyebab utama HUS
pada era pasca-PCV7, berpotensi terkait dengan peningkatan ekspresi neuraminidase. Serotipe
19A adalah serotipe yang paling umum ditemukan pada kohort penelitian ini, bahkan pada mereka
yang sudah divaksinasi dengan PCV13. Kegagalan vaksin diamati pada pasien yang terinfeksi
dengan serotipe 7F dan 19A, meskipun data menunjukkan bahwa PCV13 efektif dalam mencegah
infeksi dengan serotipe ini.

Beberapa penelitian telah meneliti efek vaksinasi PCV 13 pada penggantian serotipe dan
keparahan penyakit HUS pneumokokus. Sementara sejumlah laporan kasus HUS pneumokokus
telah diterbitkan pada era pasca PCV13, data yang berkaitan dengan status vaksin dan serotipe
pneumokokus masih terbatas. Meskipun banyak penulis yang menganjurkan vaksin konjugat
valensi yang lebih tinggi untuk mencegah munculnya serotipe IPD, empat dari lima anak dalam
kohort kami, yang divaksinasi dengan PCV13, terinfeksi dengan serotipe vaksin. Sementara kasus-
kasus ini digolongkan sebagai kegagalan vaksin, tampak bahwa anak-anak ini memiliki
pengurangan kebutuhan untuk dialisis dibandingkan dengan kohort PCV7. Dua dari empat kasus
kegagalan vaksin tidak memerlukan RRT, sementara dua lainnya hanya memerlukan dialisis
jangka pendek. Sebagai perbandingan, terapi penggantian ginjal secara universal diperlukan pada
pasien yang tidak divaksinasi dan pasien yang terinfeksi dengan serotipe non-vaksin. Perubahan
ini mungkin mencerminkan diagnosis dan kemajuan sebelumnya dalam pengobatan, termasuk
critical care; Namun, kami berspekulasi bahwa hal ini juga mungkin menunjukkan penurunan
tingkat keparahan penyakit.

Kesimpulan

Infeksi pneumokokus tetap menjadi penyebab utama HUS meskipun terdapat peningkatan
cakupan vaksin dan penurunan prevalensi IPD. Serotipe pneumokokus 19A paling sering dikaitkan
dengan HUS pneumokokus walaupun vaksin PCV13 telah diperkenalkan. Di antara seri kasus
kami, HUS pneumokokus cenderung semakin memberat, dengan sebagian besar anak mengalami
gangguan ginjal pada fase akut, membutuhkan RRT dan rawat inap yang lama di rumah sakit. PD
digunakan pada sebagian besar pasien kami tanpa kematian, ESKD atau gejala sisa neurologis.
Walaupun demikian, sebagian besar pasien memerlukan follow-up jangka panjang karena
kemungkinan tinggi perkembangan ke CKD, yang diamati pada sekitar setengah dari seluruh kasus
kami. Penelitian selanjutnya sangat penting untuk memeriksa dampak dari serotipe terhadap
keparahan penyakit, perjalanan klinis dan outcome pasien HUS pneumokokus.