Abstrak

Bayi prematur berisiko lebih tinggi untuk paten ductus arteriosus (PDA). Paparan PDA yang
berkepanjangan dapat merusak dan telah dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas neonatal.
Meskipun mekanisme molekuler yang mendasari regulasi penutupan ductus arteriosus postnatal tidak
sepenuhnya dipahami, pengalaman klinis dan uji coba penelitian telah menginformasikan perubahan
terbaru dalam strategi manajemen PDA dan memfokuskan kembali strategi perawatan pada subset
kecil bayi yang membutuhkan intervensi. Tinjauan ini mengkaji pendekatan diagnostik dan
manajemen terkini untuk PDA pada neonatus prematur.

Introduction

Ductus arteriosus adalah pirau vaskular sentral yang menghubungkan arteri pulmonalis ke
aorta, memungkinkan darah teroksigenasi dari plasenta untuk mem-bypass paru-paru janin
yang tidak mengembang dan memasuki sirkulasi sistemik. Penutupan duktus arteriosus yang
cepat setelah lahir sangat penting untuk transisi vaskular ke pola sirkulasi arteriovenosa yang
matang dan terbagi. Kegagalan penutupan ductus arteriosus, disebut paten ductus
arteriosus (PDA), terutama merupakan kesusahan prematur, dengan ductus tetap terbuka
pada usia 7 hari hingga 64% bayi yang lahir pada usia kehamilan 27 hingga 28 minggu dan
87% dari bayi lahir pada usia 24 minggu. (1) Ada perubahan dalam presentasi dan perawatan
bayi dengan PDA selama 30 tahun terakhir. (2) (3) Sebelum penggunaan kortikosteroid
antenatal, PDA sering ditemukan pada bayi prematur dari semua usia kehamilan dan
dikaitkan dengan sindrom gangguan pernapasan. Pengobatan dengan indometasin adalah
standar, dan penelitian mengevaluasi manfaat ligasi PDA dini (atau bahkan profilaksis). (4)

Dengan kemajuan dalam strategi ventilasi, penggunaan kortikosteroid antenatal dan

surfaktan eksogen, dan peningkatan kemauan untuk menunggu penutupan duktus
arteriosus spontan, bayi prematur yang lebih dewasa jarang memerlukan intervensi untuk
duktus arteriosus. (5) Sebaliknya, manajemen PDA sekarang difokuskan pada bayi yang
paling prematur, di mana duktus dapat resisten terhadap pengobatan farmakologis. Ulasan
ini membahas indikasi yang berkembang untuk perawatan PDA dan berbagai pilihan
perawatan yang tersedia.

FAKTOR RISIKO

Kejadian PDA berbanding terbalik dengan tingkat prematuritas. Faktor-faktor lain yang
terkait dengan peningkatan risiko PDA pada bayi prematur termasuk sindrom gangguan
pernapasan, volume tinggi cairan intravena (> 170 mL / kg per hari) pada minggu pertama,
sepsis, pecahnya selaput membran berkepanjangan, furosemide, jenis kelamin pria, dan
kontributor lainnya. (6) Bukti juga menunjukkan bahwa antibiotik aminoglikosida dan
antasida tertentu, yang sering digunakan pada neonatus, secara paradoks meningkatkan
risiko PDA. (7) Kortikosteroid antenatal (8) dan hipertensi ibu (9) menurunkan kejadian PDA.
Efek kortikosteroid antenatal pada penutupan ductus arteriosus tidak tergantung pada
pengaruhnya pada pematangan paru, dan paling bermanfaat ketika kortikosteroid diberikan
setidaknya 24 jam sebelum pengiriman. (10) Surfaktan eksogen tidak secara langsung
mempengaruhi duktus arteriosus, tetapi dapat membuka kedok paten duktus dengan
mengurangi resistensi pembuluh darah paru dan dengan demikian memungkinkan
peningkatan pirau kiri ke kanan. (1)

DIAGNOSA

Definisi PDA signifikan secara hemodinamik menurut konsesus masih kurang. Diagnosis
sering dicurigai secara klinis, ketika seorang bayi menunjukkan tanda-tanda shunting yang
berlebihan dari arteri ke sirkulasi paru-paru (Gambar 1A dan 1B):

• murmur kontinyu atau sistolik; perhatikan, "diam" PDA juga dapat terjadi ketika shunt
ductus cukup besar sehingga aliran nonturbulen gagal menghasilkan murmur yang
terdeteksi.

• Tekanan darah diastolik rendah (karena limpasan ke dalam duktus selama diastole, lebih
sering pada bayi yang paling prematur)

• Tekanan pulsa lebar (karena limpasan ductus atau mencuri)

• Hipotensi (terutama pada bayi yang paling prematur)

• Mendekatkan pulsa

• Peningkatan konsentrasi kreatinin serum atau oliguria

• Hepatomegali

Tanda-tanda edema paru sering terlihat, termasuk takipnea, penurunan saturasi oksigen,
dan meningkatnya kebutuhan alat bantu pernapasan. Radiografi toraks dapat menunjukkan
tanda tanda utama edema paru. CO neonatal dapat meningkat sebanyak 25% sebagai upaya
kompensasi tubuh terhadap PDA

(11) Kecurigaan klinis harus dikonfirmasi dengan ekokardiografi (Tabel 1). Ukuran duktus
saja tidak cukup untuk menilai signifikansi hemodinamik. Meskipun diameter transduktus
absolut lebih dari 1,5 hingga 1,7 mm oleh Doppler warna (Gambar 1C dan 1D) telah
dikaitkan dengan peningkatan kecenderungan untuk hipoperfusi, diameter pasti di mana
signifikansi hemodinamik akan terjadi bervariasi tergantung pada pasien dan usia
pascakelahiran, tergantung pada ukuran tubuh dan banyak faktor lain, termasuk saturasi
oksigen, pemberian surfaktan eksogen , dan furosemide. (12) El Hajjar et al menyarankan
bahwa dengan menormalkan berat badan, diameter duktus lebih dari atau sama dengan 1,4
mm / kg adalah ukuran yang lebih sensitive untuk memperkirakan terhadap terjadinya
hemodinamik yang signifikan (13) adanya Pirau kiri-ke-kanan yang besar menunjukkan pirau
hemodinamik yang bermakna. Namun, tingkat shunting sebagian besar tergantung pada
resistensi vaskular paru. Ductus yang besar mungkin tidak menunjukkan aliran besar dari kiri
ke kanan jika resistensi pembuluh darah paru meningkat. Sebaliknya, pirau kanan-ke kiri
dapat menunjukkan hipertensi paru yang signifikan; penutupan akut duktus dalam keadaaan
ini tidak diindikasikan, karena dapat mengakibatkan memburuknya gagal jantung kanan.

Dengan pirau kiri-ke-kanan yang besar, tanda-tanda tidak langsung dari hipertensi paru
sering terlihat; dan ini umumnya bukan kontraindikasi untuk penutupan duktus tetapi lebih
merupakan konsekuensi alami dari aliran darah paru yang berlebihan. Kriteria ekokardiografi
lain yang digunakan untuk menentukan signifikansi hemodinamik adalah adanya aliran balik
pada aorta desendens selama diastol (menunjukkan shunting melalui PDA), dan dilatasi
atrium atau ventrikel kiri, yang merupakan konsekuensi dari sirkulasi berlebih dari pembuluh
darah paru. dan keadaan hyperdynamic kronis

. Aliran kiri-ke-kanan melintasi septum intra-atrium merupakan indikasi adanya shunt yang
besar. Rasio output ventrikel kiri terhadap aliran darah vena cava superior secara langsung
berbanding lurus dengan aliran duktus dan, ketika ratio nya lebih besar dari atau sama
dengan 4, dapat menunjukkan signifikansi hemodinamik.

Rasio atrium kiri ke aortic root (LA / Ao) paling sensitif ketika dilakukan setelah hari 1, dan
dianggap abnormal jika lebih besar dari 1,5. Sebagai perbandingan, ductus dianggap sangat
paten ketika rasio LA / Ao lebih besar dari 1,6, dan ditutup ketika rasio 1,17. (14) Jika cutof
yang digunakan 1,4 , sensitivitas rasio LA / Ao turun dari 88% menjadi antara 50% dan 79%.
(14) (15)

Skor keparahan PDA telah dikembangkan yang menggabungkan berbagai faktor dan dapat
digunakan untuk memprediksi kemungkinan buruk yang akan terjadi lebih tinggi, seperti
kematian / penyakit paru-paru kronis (CLD), leukomalacia periventricular, atau necrotizing
enterocolitis (NEC).

Manfaat sistem penilaian adalah menekankan pentingnya memeriksa banyak faktor ketika
menentukan kapan dan apakah akan melakukan intervensi untuk PDA. Tabel 2 menunjukkan
perbandingan 2 sistem penilaian yg berbeda . Meskipun mereka menggunakan faktor yang
berbeda, mereka setara dalam mendefinisikan PDA yang signifikan secara hemodinamik dan
prediksi terhadap CLD atau kematian. Skor El-Khufash berkorelasi signifikan dengan NEC
dan skor Shaare Zedek berkorelasi signifikan dengan leukomalacia periventrikular. (16)

BIOMARKER

Prohormon N (amino) -terminal dari peptida natriuretik tipe B (NT-proBNP) dan peptida
natriuretik tipe B (BP) tipe B dewasa mungkin berguna dalam mendeteksi PDA yang secara
hemodinamik bermakna. BNP disekresi dan dilepaskan oleh miokardium ventrikel ketika
sedang stres akibat peningkatan volume atau tekanan. NT-proBNP, BNP, dan troponin
jantung meningkat dengan peningkatan penanda ekokardiografi PDA, dan menurun setelah
penutupan duktus. Tidak cukup penelitian yang telah dilakukan untuk merekomendasikan
penanda bio ini untuk penggunaan rutin dalam manajemen klinis PDA. (17) Mereka
cenderung paling bermanfaat ketika diagnosis PDA dikonfirmasi dengan ekokardiografi,
tetapi ekokardiografi serial untuk menentukan signifikansi hemodinamik tidak tersedia, (12)
atau untuk mempersingkat program pengobatan farmakologis untuk duktus. Shin et al
menghentikan pengobatan dengan ibuprofen pada bayi dengan PDA ketika konsentrasi BNP
turun menjadi kurang dari 600 pg / mL, menghasilkan lebih sedikit dosis ibuprofen dalam
kelompok yang pengobatannya disesuaikan berdasarkan BNP. (18)

Biosensor

Teknik bioteknologi dan analitik juga telah dikembangkan untuk memantau atau mendeteksi
PDA pada bayi prematur. Berbagai pendekatan termasuk interpretasi informasi oksimetri
nadi (indeks perfusi, plethysmography), (19) (20) (21) interpretasi sinyal listrik transthoracic
(impedansi, kardiometri, velocimetry, bioreactance), (22) (23) (24) (25) ) oksigenasi regional
(spektroskopi inframerah-dekat), (26) perubahan mikrosirkulasi kulit (pencitraan medan
gelap, spektrofotometri pantulan), (27) (28) resonansi spektroskopi Raman (Lauren J. Ruoss,
komunikasi pribadi, Mei 2018) , dan lain-lain.

HASIL

Pada bayi cukup bulan yang sehat, ductus arteriosus menutup dalam waktu 48 hingga 72
jam. Pada bayi prematur yang lahir dengan berat lebih dari 1.000 g, duktus menutup secara
spontan pada 67% pada hari ke 7 dan pada 94% saat dikeluarkan. (5) Secara keseluruhan,
hanya 3% bayi dengan berat lebih dari 1.000 g yang memerlukan intervensi untuk PDA. (1)
(5)

Namun, pada bayi yang sangat prematur dengan berat kurang dari 1.000 g saat lahir (berat
lahir sangat rendah), 57% hingga 69% masih akan memiliki PDA pada usia 7 hingga 10 hari.
(5) (9) Dari mereka yang tutup, hingga 30% akan dibuka kembali dan kemudian dapat
ditutup kembali, atau terus menjadi signifikan secara hemodinamik dan memerlukan
penutupan farmakologis atau bedah. Ketika tidak diobati, waktu rata-rata untuk penutupan
duktus dalam populasi ini adalah 56 hari. (5) Beberapa bayi menjalani penutupan duktus
spontan hingga usia 24 bulan. (29) (30) Meskipun bayi-bayi ini hanya menyumbang sebagian
kecil dari bayi prematur dan memiliki PDA kecil pada saat dikeluarkan, (31) pengakuan
bahwa penutupan PDA terjadi terlambat dalam beberapa kasus telah mendorong beberapa
penyelidik untuk sepenuhnya menahan retensi. (32) (33) Karena PDA yang secara
hemodinamik bermakna telah dikaitkan dengan perdarahan intraventrikular (IVH),
perdarahan paru, NEC, CLD, (9) dan kematian, penelitian yang lebih besar diperlukan
sebelum pendekatan non-intervensi dapat diadopsi secara luas.

PENGOBATAN
Beberapa dokter memilih pendekatan profilaksis untuk pengobatan indo-metasin, dengan
tujuan mencegah IVH, PDA, dan konsekuensi buruk yang telah dikaitkan dengan PDA pada
bayi dengan berat lahir sangat rendah. (34) Meskipun berhasil mengurangi hasil jangka
pendek (IVH, perdarahan paru, hipotensi, PDA simptomatik, kebutuhan untuk ligasi),
manfaat jangka panjang tidak pasti dan bayi mungkin perlu terpapar dengan agen yang
berpotensi berbahaya. (3) (35) (36) (37) (38) (39) Di sisi lain, NICU dengan penggunaan
strategi profilaksis tingkat tinggi yang konsisten (40) atau pendekatan selektif yang dipandu
ekokardiografi untuk pengobatan profilaksis (41) mungkin meningkatkan hasil atau
mengurangi paparan obat. Studi yang dirancang dengan baik diperlukan untuk
mengklarifikasi risiko / manfaat dari pendekatan ini.

Indikasi untuk pengobatan PDA simptomatik meliputi gangguan pernapasan (misalnya,

membutuhkan dukungan mekanik persisten), gagal jantung, atau pirau duktus kiri-ke-kanan
yang besar dengan bukti kompromi hemodinamik, seperti pembalikan aliran dalam aorta
desendens selama diastole, oliguria atau peningkatan konsentrasi kreatinin serum,
hipotensi, atau tekanan nadi lebar.

Pada pasien lebih dari 1.000 g berat lahir dengan beberapa faktor risiko, PDA umumnya
dapat berhasil dikelola secara konservatif, dengan pembatasan cairan sederhana dan
penggunaan tekanan ekspirasi akhir positif untuk mengobati edema paru. Diuretik tertentu,
seperti furosemide, dapat mencegah penutupan duktus (42) dan tidak direkomendasikan
dalam 1 hingga 3 minggu pertama, ketika penurunan terbesar dalam diameter duktus terjadi
secara spontan. Langkah-langkah konservatif juga termasuk menghindari obat-obatan lain
yang mempromosikan relaksasi ductus arteriosus (43) dan penggunaan proaktif agen seperti
kafein yang dikaitkan dengan tingkat PDA yang lebih rendah. (44)

Pada pasien dengan risiko PDA yang lebih tinggi, atau yang beratnya kurang dari 1.000 g saat
lahir, pengobatan konservatif dianjurkan sebelum memulai pengobatan farmakologis.
Pengobatan umumnya tidak diperlukan dalam beberapa hari pertama setelah kelahiran
ketika resistensi pembuluh darah paru masih meningkat. Namun, selama minggu kedua,
pengobatan harus dipertimbangkan jika tindakan konservatif gagal mengendalikan edema
paru, atau jika ada gagal jantung atau ginjal. Setelah minggu 3, tindakan farmakologis
cenderung tidak berhasil.

Penggunaan awal indometasin untuk menutup PDA segera setelah lahir (hari ke-2 2),
dibandingkan dengan menunggu 3 hingga 4 hari setelah diagnosis, mengurangi risiko
perdarahan paru dan IVH, dan perlu ligasi. Meskipun PDA dikaitkan dengan CLD, ada bukti
terbatas yang menunjukkan bahwa penutupan farmakologis awal meningkatkan kejadian
CLD. (40) (45) Penutupan farmakologis dikaitkan dengan penurunan edema paru dan
peningkatan alveolarisasi (pada babon prematur). Ini mungkin disebabkan setidaknya
sebagian karena efek langsung pada paru-paru. Penggunaan ibuprofen atau indometasin
dikaitkan dengan peningkatan saluran natrium epitel alveolar sensitif-amilorida, peningkatan
pembersihan air paru-paru, dan peningkatan kepatuhan paru-paru. (45)
FARMAKOLOGI

Tiga perawatan farmakologis tersedia untuk menginduksi penyempitan PDA: indometasin,

ibuprofen, dan asetaminofen (parasetamol) (Tabel 3). Indometasin dan ibuprofen adalah
obat antiinflamasi nonsteroid klasik (NSAID), yang secara nonselektif menghambat enzim
siklooksigenase, mencegah konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin, yang
memainkan peran sentral dalam mempertahankan patensi duktus. Sejak 1976, indometasin
telah digunakan untuk mengobati PDA pada bayi prematur. Sekitar waktu yang sama,
ibuprofen ditunjukkan dalam model domba untuk mempengaruhi penutupan duktal tetapi
tidak banyak digunakan pada bayi manusia sampai pertengahan 1990-an. Asetaminofen
mengurangi sintesis prostaglandin dengan cara kerja yang berbeda dari kebanyakan NSAID.
Uji klinis acak baru-baru ini mengkonfirmasi kemanjurannya untuk penutupan PDA,
meskipun persetujuan Food and Drug Administration untuk indikasi ini masih menunggu.
Indometasin diberikan secara intravena. Persiapan enteral dan rektal tidak dianjurkan pada
bayi karena peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal. Pada pasien yang menerima
indometasin kedua, hanya setengah yang akan mengalami penutupan duktus. Peluang
nonresponse untuk indometasin kedua meningkat sebesar 90% jika ada nonresponse
terhadap kursus pertama. Usia kehamilan lanjut muncul untuk memprediksi non respons
terhadap indometasin. (46)

Ketika dipelajari head-to-head, indometasin dan ibuprofen memiliki kemanjuran yang sama
(70%) untuk perjalanan awal 3 dosis. Terlepas dari perawatannya, ada sekitar 25% tingkat
pembukaan kembali, terutama pada bayi yang paling prematur. Karena tingkat pembukaan
kembali yang tinggi ini, beberapa orang menyarankan dosis keempat indometasin, diberikan
24 jam setelah dosis ketiga. Asetaminofen berspekulasi untuk mengurangi sintesis
prostaglandin dengan mengganggu sintesis prostaglandin di situs peroksidase prostaglandin
H2 sintetase (cyclooxygenase). Asetaminofen untuk pengobatan PDA dikaitkan dengan
peningkatan konsentrasi kreatinin serum dan oliguria yang lebih sedikit dibandingkan
ibuprofen atau indometasin, dan lebih sedikit peningkatan bilirubin dibandingkan ibuprofen.
(47) Acetaminophen telah digunakan untuk terapi penyelamatan setelah kegagalan respon
terhadap indometasin pada bayi yang sangat prematur, menghasilkan 46% bayi memiliki
duktus yang lebih kecil atau tertutup. (48)

Ketika digunakan sebgaai pengobatan primer , efektifitasny adalah sekitar 70-81% , efektifitasnya
dipengaruhi oleh usia kehamilan dan usia post natal , dan nampak ada peningkatan efktifitas ketika
pengobatan tsb diberikan pada minggu pertama kelahiran

Pada kenyataannya, banyak laporan kasus yang menggambarkan penggunaan acetaminophen pada
usia 2-3 hari dimana itu cukup awal sehingga banyak pasien yang mengalami penutupan total.
Kemungkinan terjadinya penutupan Ductus lebih rendah jika terapi diberikan selama 3 hari
(56%). (49)

Ada berbagai regimen terapi yang dilaporkan untuk asetaminofen, dari 7,5 mg hingga 10
atau 15 mg/kg setiap 6 jam selama 3 hingga 7 hari. Asetaminofen dapat diberikan secara
oral, dengan dosis dan interval yang sama, dengan efektifitas serupa dengan pemberian
secara IV. (49) Kessel et al (52) menunjukkan bahwa bayi usia 26 hingga 30 minggu yang
diberi paracetamol oral 15 mg / kg per hari memiliki kadar paracetamol dalam darah yang
masih dalam kisaran yang direkomendasikan yaitu sekitar 10 hingga 20 mg/mL, dimana obat
ini diberikan untuk analgesik sebelum diberikan dosis kelima dan kesembilan, dan hanya 2
dari 8 pasien yang memiliki kadar paracetamol melebihi kisaran yang direkomendasikan
sebelum dosis kesembilan.

Pengobatan dengan acetaminophen dapat dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi serum

enzim hati pada anak-anak dan orang dewasa. Hal ini dilaporkan terjadi pada bayi prematur
setelah 4 dosis 15 mg/kg per hari. Resolusi spontan telah dilaporkan dalam semua kasus
setelah penghentian pemberian asetaminofen. Ketidakmatangan enzim CYP hati yang
memetabolisme asetaminofen dapat mencegah toksisitas jangka pendek pada bayi
prematur; Namun pemberian tetap harus berhati-hati karena masih ada kemungkinan
terjadinya cedera hati. (53)

PDA yang signifikan secara hemodinamik dapat menurunkan aliran darah ke arteri
mesenterika superior selama diastole, dan indometasin dapat menurunkan aliran darah
usus. Di sisi lain, puasa dikaitkan dengan atrofi mukosa usus yang dapat meningkatkan risiko
terjadinya NEC. Percobaan pada bayi prematur yang diterapi secara acak dengan
indometasin atau ibuprofen dengan dosis 15 mL/kg setiap kali makan atau puasa selama
pengobatan tidak menunjukkan perbedaan dalam terjadinya NEC, dan pasien yang diacak
untuk melanjutkan menyusui mencapai pemberian makan pe nuh lebih awal daripada bayi
yang feed diadakan. (54)

LIGASI

Tindakan ligasi bedah dilakukan ketika neonatus memiliki PDA yang signifikan secara hemo-
dinamis dan menyebabkan disfungsi jantung, gagal ginjal, atau gagal napas. Ligasi biasanya
dilakukan dengan pendekatan pembedahan toraks terbuka, dan baik menggunakan klip
logam atau mengikat pembuluh darah. Pendekatan intravaskular dengan penggunaan coil
oklusi dapat dilakukan untuk pasien dengan berat lebih dari 5 kg. Percobaan sedang
dilakukan dengan produk yang masih dalam pengembangan untuk mencapai penutupan
PDA berbasis kateter pada pasien yang lebih kecil. (55) Ligasi PDA dikaitkan dengan banyak
efek samping: kelumpuhan pita suara, hipotensi pasca operasi, kelumpuhan diafragma, (56)
displasia bronkopulmoner, dan perkembangan saraf yang lebih buruk. (57) Ligasi PDA dini
merupakan faktor risiko terjadinya BPD (45) dan perkembangan saraf yang lebih buruk
dibandingkan dengan ligasi yang dilakukan pada usia lanjut. (58) Tidak ada peningkatan
risiko komplikasi mayor ketika bayi yang gagal dalam pengobatan indometasin dan tidak
memiliki penurunan fungsi kardiopulmoner untuk diterapi secara konservatif, dibanding
diterapi secara ligasi. (59) Namun berdasarkan penelitian, didapatkan hasil yang buruk
setelah ligasi PDA dan diperkirakan hasil tersebut overestimate, (60) sehingga terapi secara
pembedahan harus dipertimbangkan penuh untuk bayi dengan PDA yang refrakter
simtomatik.

KESIMPULAN

PDA tetap merupakan kondisi penting di antara bayi prematur yang lahir dengan usia
kehamilan kurang dari 28 minggu. Kemajuan terbaru yaitu penambahan pemberian
acetaminophen (parasetamol) pada pengobatan yang dilakukan, dan penanganan lebih
lanjut untuk manajemen konservatif dari PDA asimptomatik atau simptomatik yang ringan,
dilakukan sebelum pertimbangan pengobatan farmakologis. Perbaikan masih diperlukan
mengenai kriteria ekokardiografi terstandar, waktu yang paling tepat untuk pemberian terapi
yang optimal (bila diindikasikan), rejimen dosis untuk asetaminofen, dan masih perlu
pengembangan perangkat oklusif endovaskular untuk bayi prematu yang lebih kecil (BBSLR) .