Nama : Nada Emilia Purnama Dewi

NIM : 1713015010

Kelas : S1 B 2017

Tugas Kimia Medisinal

Baca dan rangkum tentang reseptor ‘ion channel’, ‘G-protein coupled’

dan ‘kinase link’

A. Ion Channel Receptors

1. Prinsip umum

Saluran ion adalah kompleks yang terdiri dari lima subunit protein yang
melintasi membran sel. Bagian tengah kompleks berlubang dan dilapisi
dengan asam amino polar untuk menghasilkan terowongan hidrofilik, atau
pori.

Ion dapat melintasi membran lemak dari membran sel dengan bergerak
melalui saluran atau terowongan hidrofilik ini. Tetapi harus ada kontrol.
Dengan kata lain, harus ada 'gerbang kunci' yang dapat dibuka atau ditutup
sesuai kebutuhan. Masuk akal bahwa gerbang kunci ini harus dikontrol oleh
protein reseptor yang peka terhadap pembawa pesan kimia eksternal, dan
inilah yang sebenarnya terjadi. Faktanya, protein reseptor adalah bagian
integral dari kompleks saluran ion dan merupakan satu atau lebih dari subunit
protein penyusunnya. Dalam keadaan istirahat, saluran ion ditutup (mis.
Gerbang kunci ditutup). Namun, ketika pembawa pesan kimia berikatan
dengan situs pengikatan eksternal protein reseptor, itu menyebabkan protein
yang diinduksi yang menyebabkan protein berubah bentuk. Hal ini, pada
gilirannya, menyebabkan kompleks protein keseluruhan berubah bentuk,
membuka gerbang kunci dan memungkinkan ion melewati saluran ion.

Operasi saluran ion menjelaskan mengapa sejumlah kecil molekul

neurotransmitter yang dilepaskan oleh neuron mampu memiliki efek biologis
 yang signifikan pada sel target. Dengan membuka beberapa saluran ion,
beberapa ribu ion dimobilisasi untuk setiap molekul neurotransmitter yang
terlibat. Selain itu, pengikatan neurotransmitter ke saluran ion menghasilkan
respons yang cepat, diukur dalam hitungan milidetik. Inilah sebabnya
mengapa transmisi sinaptik sinyal antar neuron biasanya melibatkan saluran
ion.

Saluran ion spesifik untuk ion tertentu. Misalnya ada berbagai saluran
ion kationik untuk ion natrium (Na+), kalium (K+), dan kalsium (Ca2+). Ada
juga saluran ion anionik untuk ion klorida (Cl-). Selektivitas ion dari saluran
ion berbeda tergantung pada asam amino yang melapisi saluran ion. Sangat
menarik untuk dicatat bahwa mutasi hanya satu asam amino di daerah ini
cukup untuk mengubah saluran ion selektif kationik menjadi yang selektif
untuk anion.

2. Struktur

Lima subunit protein yang membentuk saluran ion sebenarnya adalah

glikoprotein, tetapi kita akan menyebutnya sebagai protein. Subunit protein
dalam saluran ion tidak identik. Sebagai contoh, saluran ion yang
dikendalikan oleh reseptor kolinergik nikotinin terdiri dari lima subunit dari
empat jenis berbeda [α (× 2) β, γ, δ]; saluran ion yang dikendalikan oleh
reseptor glisin terdiri dari lima subunit dari dua jenis berbeda [α (× 3), β (×
2)].

Protein reseptor dalam saluran ion yang dikendalikan oleh glisin adalah
α-subunit. Subunit-subunit tersebut ada, yang semuanya mampu berinteraksi
dengan glisin. Namun, situasinya sedikit lebih kompleks dalam saluran ion
nikotinik yang dikendalikan oleh neurotransmitter acetylcholine. Sebagian
besar situs pengikatan berada pada subunit α, tetapi ada beberapa keterlibatan
dari subunit yang berdekatan. Dalam hal ini, kompleks saluran ion secara
keseluruhan dapat dipandang sebagai reseptor.

Meskipun ada berbagai jenis subunit protein individu, mereka melipat

dengan cara yang sama sehingga rantai protein melintasi membran sel empat
 kali. Ini berarti bahwa setiap subunit memiliki empat daerah transmembran
(TM) yang bersifat hidrofobik. Ini diberi label TM1-TM4. Ini juga
merupakan rantai ekstraseluler N-terminal yang panjang (dalam kasus α-
subunit) berisi situs pengikatan ligan.

Subunit-subunit disusun sedemikian rupa sehingga daerah transmembran

kedua dari masing-masing subunit menghadapi pori sentral dari saluran ion.

3. Gating (gerbang)

Ketika reseptor mengikat ligan, ia berubah bentuk yang memiliki efek

knock-on pada kompleks protein, menyebabkan saluran ion terbuka —
proses yang disebut gating.

Pengikatan neurotransmitter ke situs pengikatannya menyebabkan

perubahan konformasi pada reseptor, yang akhirnya membuka pori sentral
dan memungkinkan ion mengalir. Ini adalah perubahan konformasi yang
cukup kompleks, melibatkan beberapa efek knock-on dari proses pengikatan
awal. Ini harus begitu, karena situs pengikatan cukup jauh dari gerbang
kunci. Penelitian telah menunjukkan bahwa gerbang kunci terdiri dari lima
heliks α yang tertekuk di mana satu heliks (wilayah 2-TM) dikontribusikan
oleh masing-masing sub unit protein. Dalam keadaan tertutup titik kinks satu
sama lain. Perubahan konformasi yang disebabkan oleh ikatan ligan
menyebabkan masing-masing heliks ini berputar sedemikian rupa sehingga
ujungnya berbelok ke arah lain, sehingga membuka pori-pori.

4. Saluran ion ligand-gated dan voltage-gated

Ada jenis saluran ion lain yang tidak dikontrol oleh ligan, tetapi
sebaliknya sensitif terhadap perbedaan potensial yang ada di membran sel —
potensi membran.

Saluran ion ini ada dalam akson sel yang dapat dieksitasi (yaitu neuron)
dan disebut saluran ion tegangan-gated. Mereka sangat penting untuk
 transmisi sinyal di sepanjang neuron individu dan merupakan target obat
yang penting untuk anestesi lokal.

B. G-protein Coupled Receptors

1. Prinsip umum

Reseptor G-protein coupled adalah beberapa target obat yang paling

penting dalam kimia obat. Memang, sekitar 30% dari semua obat di pasaran
bertindak dengan mengikat pada reseptor ini. Secara umum, mereka
diaktifkan oleh hormon dan neurotransmitter yang bekerja lambat. Mereka
termasuk reseptor muskarinik, reseptor adrenergik, dan reseptor opioid.
Respons dari aktivasi reseptor G-protein-coupled diukur dalam hitungan
detik. Ini lebih lambat daripada respons saluran ion, tetapi lebih cepat dari
respons reseptor kinase-link, yang membutuhkan waktu beberapa menit. Ada
sejumlah besar reseptor G-protein coupled berbeda yang berinteraksi dengan
neurotransmiter penting, seperti asetilkolin, dopamin, histamin, serotonin,
glutamat, dan noradrenalin. Reseptor G-protein coupled lainnya diaktifkan
oleh hormon peptida dan protein, seperti enkephalin dan endorfin.

Reseptor G-protein coupled adalah protein yang terikat membran yang

bertanggung jawab untuk mengaktifkan protein yang disebut G-protein.
Protein terakhir ini bertindak sebagai protein sinyal karena mereka mampu
mengaktifkan atau menonaktifkan enzim yang terikat membran. Akibatnya,
aktivasi reseptor oleh pembawa pesan kimia memengaruhi reaksi yang terjadi
di dalam sel.

Protein reseptor tertanam di dalam membran, dengan situs pengikatan

untuk pembawa pesan kimia terbuka di permukaan luar. Pada permukaan
bagian dalam, ada situs pengikatan lain yang biasanya ditutup. Ketika
pembawa pesan kimia mengikat situs pengikatannya, protein reseptor
berubah bentuk, membuka situs pengikatan pada permukaan bagian dalam.
Ini adalah situs pengikatan baru yang dikenali oleh G-protein, yang
kemudian mengikat. Protein G melekat pada permukaan bagian dalam
membran sel dan terdiri dari tiga subunit protein, tetapi begitu ia berikatan
 dengan reseptor, kompleksnya menjadi tidak stabil dan terpecah menjadi
monomer dan dimer. Ini kemudian berinteraksi dengan enzim yang terikat
membran untuk melanjutkan proses transduksi sinyal.

Ada beberapa protein G yang berbeda, yang dikenali oleh berbagai jenis
reseptor. Beberapa subunit teraktivasi dari G-protein ini memiliki efek
penghambatan pada enzim yang terikat membran, sementara yang lain
memiliki efek stimulasi. Namun demikian, mekanisme di mana protein G
diaktifkan oleh fragmentasi adalah sama.

Ada penguatan besar sinyal dalam proses ini, karena satu reseptor yang
diaktifkan mengaktifkan beberapa G-protein.

2. Struktur

Reseptor G-protein coupled terlipat di dalam membran sel sedemikian

rupa sehingga rantai protein berputar bolak-balik melalui membran sel tujuh
kali. Masing-masing dari tujuh bagian transmembran adalah hidrofobik dan
berbentuk heliks, dan biasanya untuk menetapkan heliks ini dengan angka
romawi (I, II, dll.) Dimulai dari N-terminus protein. Karena banyaknya
daerah transmembran, G-protein juga disebut reseptor 7-TM. Situs
pengikatan untuk G-protein terletak di sisi intraseluler dari protein dan
melibatkan bagian dari rantai C-terminal, serta bagian dari loop intraseluler
variabel (disebut demikian karena panjang loop ini bervariasi antara berbeda
jenis reseptor). Seperti yang diduga, tempat pengikatan neurotransmitter atau
hormon pembawa pesan ada di bagian ekstraseluler protein. Posisi pasti situs
pengikatan bervariasi dari reseptor ke reseptor. Sebagai contoh, situs
pengikatan untuk reseptor adrenergik berada dalam kantong pengikat yang
dalam di antara heliks transmembran, sedangkan situs pengikatan untuk
reseptor glutamat melibatkan rantai N-terminal dan terletak di atas
permukaan membran sel.

3. Keluarga dari reseptor G-protein-coupled mirip rhodopsin

 Reseptor G-protein coupled termasuk reseptor untuk beberapa pembawa
pesan kimia paling terkenal dalam kimia obat (misalnya asam glutamat,
GABA, noradrenalin, dopamin, asetilkolin, serotonin, prostaglandin,
adenosin, opioid endogen, angiotensin, bradykinin, dan thrombin).
Mempertimbangkan variasi struktural dari pembawa pesan kimiawi yang
terlibat, sungguh luar biasa bahwa struktur keseluruhan dari struktur reseptor
yang ditambah protein-G, urutan asam amino dari reseptor bervariasi cukup
signifikan. Ini menyiratkan bahwa reseptor ini telah berevolusi selama jutaan
tahun dari protein leluhur bersama kuno. Membandingkan urutan asam
amino dari reseptor memungkinkan kita untuk membangun evolusi pohon
dan untuk mengelompokkan reseptor superfamili ini ke dalam berbagai sub-
keluarga, yang didefinisikan sebagai kelas A (reseptor mirip-rhodopsin),
kelas B (reseptor mirip-sekretin), dan kelas C (metabotropik seperti glutamat
mirip dan reseptor feromon). Yang paling penting dari ini, sejauh
menyangkut kimia obat, adalah keluarga mirip rhodopsin — disebut
demikian karena reseptor pertama dari keluarga ini yang akan dipelajari
secara terperinci adalah reseptor rhodopsin itu sendiri, reseptor yang terlibat
dalam proses visual . Sebuah studi tentang pohon evolusioner reseptor mirip
rhodopsin memunculkan beberapa pengamatan menarik.

Pertama-tama, pohon evolusi menggambarkan kesamaan antara berbagai

jenis reseptor berdasarkan posisi relatif mereka pada pohon. Dengan
demikian, reseptor muskarinik, α-adrenergik, β-adrenergik, histamin, dan
dopamin telah berevolusi dari cabang umum pohon evolusi dan memiliki
kemiripan yang lebih besar satu sama lain daripada pada reseptor yang
muncul dari cabang evolusi sebelumnya (misalnya reseptor angiotensin).
Kesamaan reseptor tersebut dapat membuktikan masalah dalam kimia obat.
Meskipun reseptor dibedakan oleh neurotransmitter atau hormon yang
berbeda dalam tubuh, obat mungkin tidak berhasil membuat perbedaan itu.
Karena itu, penting untuk memastikan bahwa setiap obat baru yang ditujukan
pada satu jenis reseptor (mis. Reseptor dopamin) tidak berinteraksi dengan
reseptor sejenis (mis. Reseptor muskarinik).
 Reseptor telah berevolusi lebih lanjut untuk memberikan jenis dan
subtipe reseptor yang mengenali pembawa pesan kimia yang sama, tetapi
secara struktural berbeda. Misalnya, ada dua jenis reseptor adrenergik (α dan
β), yang masing-masing memiliki berbagai subtipe (α1, α2A, α2B, α2C, β1,
β2, β3). Ada dua jenis reseptor kolinergik — nikotinik (reseptor saluran ion)
dan muskarinik (reseptor 7-TM). Lima subtipe reseptor kolinergik
muskarinik telah diidentifikasi.

Keberadaan subtipe reseptor memungkinkan kemungkinan merancang

obat yang selektif untuk satu subtipe reseptor di atas yang lain. Ini penting,
karena satu subtipe reseptor mungkin lazim di satu bagian tubuh (mis. Usus),
sedangkan subtipe reseptor yang berbeda lazim di bagian lain (mis. Jantung).
Oleh karena itu, obat yang dirancang untuk berinteraksi secara selektif
dengan subtipe reseptor di usus cenderung memiliki efek samping pada
jantung. Sekalipun subtipe reseptor berbeda ada di bagian tubuh yang sama,
tetap penting untuk membuat obat selektif mungkin karena subtipe reseptor
berbeda sering mengaktifkan sistem pensinyalan berbeda,mengarah ke hasil
biologis yang berbeda.

Sebuah studi yang lebih dekat dari pohon evolusi mengungkapkan

beberapa fakta aneh tentang asal-usul subtipe reseptor. Seperti yang diduga,
berbagai subtipe reseptor telah menyimpang dari cabang evolusi yang umum
(mis. Subtipe dopamin D2, D3, D4). Ini dikenal sebagai evolusi divergen dan
harus ada kesamaan struktural yang dekat antara subtipe-subtipe ini. Namun,
subtipe reseptor juga ditemukan di cabang pohon yang terpisah. Sebagai
contoh, subtipe reseptor dopamin (D1 A, D1 B, dan D5) telah berkembang
dari cabang evolusi yang berbeda. Dengan kata lain, kemampuan reseptor
untuk mengikat dopamin telah berkembang di cabang evolusi yang berbeda
— contoh evolusi konvergen.

Akibatnya, kadang-kadang mungkin ada kesamaan yang lebih besar

antara reseptor yang mengikat ligan berbeda tetapi yang telah berevolusi dari
cabang pohon yang sama daripada ada di antara berbagai subtipe reseptor
yang mengikat ligan yang sama. Sebagai contoh, reseptor histamin H-1
menyerupai reseptor muskarinik lebih dekat daripada reseptor histamin H-2.
 Sekali lagi, ini memiliki konsekuensi penting dalam desain obat karena ada
kemungkinan peningkatan bahwa obat yang ditujukan untuk reseptor
muskarinik juga dapat berinteraksi dengan reseptor histamin H-1 dan
menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan.

Karena reseptor ini terikat pada membran, tidak mudah untuk

mengkristalkannya untuk studi kristalografi sinar-X. Namun, struktur kristal
sinar-X dari β2 dan β1 adrenoceptors sekarang telah ditentukan.

4. Dimerisasi reseptor G-coupled

Ada bukti kuat bahwa beberapa reseptor G-coupled dapat eksis sebagai
struktur dimer yang masing-masing mengandung tipe reseptor yang identik
atau berbeda — homodimer atau heterodimer. Kehadiran dimer reseptor ini
tampaknya bervariasi antara jaringan yang berbeda dan ini memiliki
konsekuensi penting untuk desain obat. Agen yang selektif untuk satu jenis
reseptor biasanya tidak akan mempengaruhi jenis lainnya. Namun, jika ada
heterodimer reseptor, 'komunikasi' dimungkinkan antara reseptor komponen
sehingga agen yang berinteraksi dengan satu setengah dimer dapat
mempengaruhi aktivitas setengah lainnya.

C. Kinase-link Receptors

1. Prinsip Umum

Reseptor kinase-link adalah superfamili dari reseptor yang mengaktifkan

enzim secara langsung dan tidak memerlukan G-protein. Reseptor tirosin
kinase adalah contoh penting reseptor kinase-link dan terbukti menjadi target
yang sangat penting untuk obat antikanker baru. Dalam struktur ini, protein
 yang bersangkutan memainkan peran ganda yaitu reseptor dan enzim. Protein
reseptor tertanam di dalam membran sel, dengan sebagian strukturnya
terpapar pada permukaan luar sel dan bagian yang terpapar pada permukaan
dalam. Permukaan luar mengandung situs pengikatan untuk pembawa pesan
kimia dan permukaan dalam memiliki situs aktif yang ditutup dalam keadaan
istirahat. Ketika pembawa pesan kimia berikatan dengan reseptor itu
menyebabkan protein berubah bentuk. Ini menghasilkan situs aktif yang
dibuka, memungkinkan protein untuk bertindak sebagai enzim dalam sel.
Reaksi yang dikatalisis adalah reaksi fosforilasi di mana residu tirosin pada
substrat protein difosforilasi. Enzim yang mengkatalisis reaksi fosforilasi
dikenal sebagai enzim kinase sehingga protein tersebut disebut sebagai
reseptor tirosin kinase. ATP diperlukan sebagai kofaktor untuk menyediakan
gugus fosfat yang diperlukan. Situs aktif tetap terbuka selama molekul kurir
terikat pada reseptor, dan dengan demikian beberapa reaksi fosforilasi dapat
terjadi, menghasilkan amplifikasi sinyal. Keingintahuan dari reaksi yang
dikatalisis oleh enzim ini adalah bahwa substrat untuk reaksi tersebut adalah
reseptor itu sendiri.

Reseptor terkait kinase diaktifkan oleh sejumlah besar hormon

polipeptida, faktor pertumbuhan, dan sitokin. Hilangnya fungsi reseptor ini
dapat menyebabkan cacat perkembangan atau resistensi hormon. Ekspresi
berlebih dapat menyebabkan gangguan pertumbuhan ganas.

2. Struktur reseptor tirosin kinase

Struktur dasar dari reseptor tirosin kinase terdiri dari daerah ekstraseluler
tunggal (rantai N-terminal) yang mencakup situs pengikatan kurir kimia,
daerah hidrofobik tunggal yang melintasi membran sebagai α-helix dari tujuh
putaran (cukup memadai). untuk melintasi membran), dan rantai C-terminal
di bagian dalam membran sel. Wilayah C-terminal berisi situs pengikatan
katalitik. Contoh-contoh reseptor tirosin kinase termasuk reseptor untuk
insulin, dan reseptor untuk berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan.
3. Mekanisme aktivasi untuk reseptor tirosin kinase

Contoh spesifik dari reseptor tirosin kinase adalah reseptor untuk

hormon yang disebut faktor pertumbuhan epidermal (EGF). EGF adalah
ligan bivalen yang dapat mengikat dua reseptor pada saat bersamaan. Ini
menghasilkan dimerisasi reseptor, serta aktivasi aktivitas enzimatik. Proses
dimerisasi penting karena situs aktif pada setiap setengah dimer reseptor
mengkatalisis fosforilasi residu tirosin yang dapat diakses pada separuh
lainnya. Jika dimerisasi tidak terjadi, fosforilasi tidak akan terjadi. Perhatikan
bahwa fosforilasi ini terjadi pada bagian intraseluler dari rantai protein
reseptor. Poin penting untuk dipahami pada tahap ini adalah bahwa pembawa
pesan kimia eksternal telah berhasil menyampaikan pesannya ke bagian
dalam sel tanpa dengan sendirinya diubah atau harus masuk ke dalam sel.

Dimerisasi dan auto-fosforilasi adalah tema umum untuk reseptor dalam

keluarga ini. Namun, beberapa reseptor dalam keluarga ini sudah ada sebagai
dimer atau tetramer, dan hanya membutuhkan pengikatan ligan. Misalnya,
reseptor insulin adalah heterotetramerik kompleks.

4. Reseptor tirosin kinase-link

Beberapa reseptor kinase mengikat ligan dan dimerisasi dengan cara

yang mirip dengan yang dijelaskan di atas, tetapi tidak memiliki aktivitas
katalitik yang melekat dalam rantai C-terminal mereka. Namun, begitu
dimerisasi, mereka dapat mengikat dan mengaktifkan enzim tirosin kinase
dari sitoplasma. Reseptor hormon pertumbuhan (GH) adalah contoh dari
jenis reseptor ini dan diklasifikasikan sebagai reseptor tirosin kinase-linked.