Penelitian acak HMF vs Susu Formula Prematur

pada Bayi Sangat Prematur

Elizabeth A. Cristofalo, MD, MPH1, Richard J. Schanler, MD2, Cynthia L. Blanco, MD3,
Sandra Sullivan, MD4,Rudolf Trawoeger, MD5, Ursula Kiechl-Kohlendorfer, MD, MSc5, Golde
Dudell, MD6, David J. Rechtman, MD7,Martin L. Lee, PhD7, Alan Lucas, MD8, and Steven
Abrams, MD9

Tujuan Untuk membandingkan durasi pemberian nutrisi parenteral, pertumbuhan, dan

morbiditas pada bayi sangat prematur yang diberi diet eksklusif susu formula berbasis susu
sapi (BOV) atau donor ASI dan ASI fortifikasi (HUM), dalam uji coba secara acak.
Desain Penelitian trial acak terkontrol multicenter. Para penulis meneliti bayi yang tidak
mendapatkan ASI dari Ibu. Bayi diberi diet BOV atau diet donor ASI pasterisasi dan HUM.
Hasil utama adalah penilaian durasi lama pemberian nutrisi parenteral. Hasil sekunder adalah
pertumbuhan, sistem pernapasan, dan necrotizing enterocolitis (NEC).
Hasil Berat lahir (983 vs 996 g) dan usia kehamilan (27,5 vs 27,7 minggu), pada kelompok
BOV dan HUM, dengan hasil yang serupa. Ada perbedaan yang signifikan dalam median
hari pemberian nutrisi parenteral : 36 vs 27, pada kelompok BOV vs HUM
(P = 0,04). Insiden NEC pada kelompok BOV adalah 21% (5 kasus) vs 3% pada kelompok
HUM (1 kasus), P = 0,08 ; bedah NEC secara signifikan lebih tinggi pada kelompok BOV (4
kasus) dibandingkan pada kelompok HUM (0 kasus), P = 0,04.
Kesimpulan Pada bayi yang sangat prematur yang diberikan diet eksklusif susu formula
prematur vs ASI, terdapat presentase durasi lama pemberian nutrisi parenteral dan bedah
NEC yang lebih besar secara signifikan pada bayi yang menerima susu formula prematur.
Percobaan ini mendukung pemberian diet ASI eksklusif untuk pemeliharaan bayi yang sangat
prematur di unit perawatan intensif neonatal. (J Pediatr 2013; 163: 1592-5).
M
anfaat kesehatan yang dimiliki ASI untuk bayi prematur telah terbukti secara
signifikan dan banyak dilaporkan dari berbagai penelitian.1,2 Bayi prematur
yang menerima air susu ibu mereka sendiri memiliki toleransi makan yang
lebih baik dan insiden necrotizing enterocolitis (NEC) yang lebih rendah dibandingkan bayi
yang mengkonsumsi susu formula khusus untuk prematur.3 Karena tidak semua ibu dari bayi
prematur memproduksi susu yang cukup untuk memenuhi kebutuhan bayi mereka dan
beberapa memiliki kontraindikasi medis, donor ASI dipasteurisasi telah muncul sebagai
alternatif untuk ASI. Belum jelas apakah donor ASI dipasteurisasi mampu memberikan
manfaat kesehatan yang sama seperti halnya ASI.4 Memang, toleransi makan yang lebih baik
dan kasus NEC yang lebih sedikit dilaporkan pada bayi prematur yang diberi donor ASI
pasteuerisasi dibandingkan dengan mereka yang diberi susu formula, tetapi bayi yang diberi
donor ASI pasteuerisasi memiliki tingkat pertumbuhan lebih lambat dan kelainan biokimia
dari protein dan insufisiensi mineral.5-7

Sebuah penelitian acak dilakukan pada bayi sangat prematur yang diberi donor ASI
pasteurisasi atau susu formula khusus bayi prematur sebagai suplemen jika produksi air susu
ibu mereka sendiri tidak mencukupi.7 Hasil penelitian ini menemukan bahwa bayi yang
menerima air susu ibu mereka sendiri memiliki presentase terjadinya NEC dan atau sepsis
late-onset 50% lebih sedikit dibandingkan dengan bayi yang diberi donor ASI atau susu
formula prematur. Hal yang penting adalah tidak ada perbedaan morbiditas antara bayi yang
menerima baik donor ASI dipasteurisasi maupun susu formula prematur, tetapi mereka yang
menerima donor ASI pasteurisasi mengalami pertumbuhan lebih lambat. Diet pada penelitian
itu, bagaimanapun, bukan derivat ASI; tetapi diet yang mengandung susu sapi berbasis
fortifikasi ASI dan komposisi nutrisi donor ASI pasteurisasi tidak dikonfirmasi.

Kami sebelumnya melaporkan manfaat menguntungkan dari diet ASI eksklusif (ASI
ditambah fortifikasi ASI dan suplementasi hanya dengan donor ASI terpasteurisasi jika
diperlukan) dibandingkan dengan diet ASI ditambah fortifikasi ASI berbasis susu sapi dan
suplementasi dengan produk berbasis susu sapi.8 Penelitian acak, multicenter
melaporkan presentase insiden NEC dan bedah NEC yang lebih kecil secara signifikan pada
bayi yang menerima diet ASI eksklusif. Hampir 80% dari sampel bayi yang terlibat penelitian
pemberian ASI yang menerima air susu ibu mereka sendiri sehingga manfaat dari donor ASI
belum ditemukan sepenuhnya.
METODE

Bayi yang terlibat dalam penelitian berasal dari 7 unit perawatan intensif neonatal (6 berada
di Amerika Serikat dan 1 berada di Austria). Bayi dengan berat lahir 500-1250 g yang ibunya
tidak memberikan ASI memenuhi syarat penelitian jika mereka menerima nutrisi parenteral
dalam waktu 48 jam setelah lahir dan menerima nutrisi enteral sebelum usia 21 hari. Bayi
tidak memenuhi pesyaratan penelitian jika mereka memiliki cacat bawaan, bayi baru tiba /
mulai dirawat di rumah sakit (yang termasuk dalam center penelitian) setelah usia 48 jam,
selama masa penelitian bayi memiliki kemungkinan besar untuk dipindahkan ke rumah sakit
lain yang bukan center penelitian, atau sedang terlibat dalam penelitian lain yang
mempengaruhi manajemen nutrisi. Pengacakan dilakukan secara terpisah untuk masing-
masing center penelitian. Para peneliti, penyedia perawatan pasien, dan keluarga tidak
mengetahui tentang pengelompokan sampel.

Pengukuran sampel didasarkan pada hasil primer, durasi nutrisi parenteral, tujuan,
toleransi makanan pengganti dan morbiditas neonatal.8 Dalam sebuah penelitian, durasi rata-
rata pemberian nutrisi parenteral pada bayi yang diberi susu formula adalah 35 hari dengan
SD dari 22 hari (Paula Meier, MD dan Cynthia Blanco, MD, Februari 2007). Untuk
menunjukkan penurunan sebesar 50% lama durasi (hari) pemberian nutrisi parenteral pada
kelompok ASI, ukuran sampel dari 26 bayi per kelompok diperlukan untuk 2-side α error dari
5% dan kekuatan 90%, termasuk penyesuaian 10% untuk ketidakpatuhan terhadap protokol.
Penelitian ini disetujui oleh lembaga institusi masing-masing center penelitian, dan izin
tertulis diperoleh dari orang tua atau wali hukum dari semua subyek penelitian sebelum
terlibat.

Penelitian merupakan penelitian acak, blinded dan terkontrol pada sejumlah bayi yang ibunya
tidak memberikan mereka ASI. Proses blinding ditangani oleh petugas independen rumah
sakit yang tidak terkait dengan perawatan bayi yang terlibat penelitian, dan susu disiapkan
jauh dari samping tempat tidur bayi, biasanya menggunakan jarum suntik dengan penutup
berwarna. Ketika pemberian nutrisi enteral dimulai, bayi yang terlibat menerima formula diet
untuk bayi prematur berbasis susu sapi (BOV) atau diet fortifikasi ASI (HUM). BOV
mengandung formula susu dimulai dari 20 kkal/oz dan kemudian 24 kkal/oz. HUM terdiri
dari donor ASI pasteurisasi (20 kkal/oz Neo20; Prolacta Bioscience, Monrovia, California).
Donor ASI pasteurisasi berbasis fortifikasi ASI (Prolact + H2MF; Prolacta Bioscience)
ditambahkan untuk memenuhi kebutuhan nutrisi. Pedoman nutrisi parenteral yang sama
digunakan mulai dari saat inisiasi menyusui sampai saat penyapihan (dimulai dalam 48 jam
setelah lahir) dan untuk kemajuan pemberian nutrisi enteral selalu di follow-up. Pemberian
nutrisi minimal dimulai 1-4 hari setelah lahir dan dilanjutkan sebanyak 10-20 mL/kg/hari
selama 5 hari. Selanjutnya, volume nutrisi enteral ditingkatan sebanyak 10-20mL/kg/hari.
Keputusan untuk meningkatkan volume nutrisi enteral, waktu penghentian pemberian nutrisi,
dan fortifikasi ditentukan oleh tim klinis berdasarkan pedoman pemberian nutrisi enteral
untuk setiap lokasi. Target pemberian nutrisi enteral adalah 150 mL/kg/hari dan 120
kkal/kg/hari.

Berat badan harian, ukuran panjang mingguan dan lingkar kepala dicatat.
Pertumbuhan ditentukan dari mulai kenaikan berat lahir bayi sampai
penelitian berakhir. Partisipasi dalam studi berakhir paling awal pada milestones berikut: usia
91 hari, keluar dari rumah sakit (pindah ke rumah sakit lain atau dirawat dirumah), atau
pencapaian dari pemberian nutrisi per oral 50% (yaitu, pemberian nutrisi per oral 4 kali per
hari). Hasil utama dari penelitian ini adalah durasi pemberian nutrisi parenteral. Hasil
sekunder penelitian adalah pertumbuhan, durasi dirawat di rumah sakit, penggunaan ventilasi
mekanis dan terapi oksigen, dan kejadian sepsis late-onset, NEC, dan retinopati
prematuritas.

Sepsis late-onset didefinisikan sebagai tanda dan gejala klinis sepsis yang terjadi
terjadi >5 hari setelah lahir yang ditegakkan diagnosisnya dengan ditemukan isolasi
organisme penyebab dari kultur10 Dalam kasus coagulase negatif Staphylococcus, diperlukan
≥2 kultur positif terpisah. NEC didefinisikan sebagai penyakit Bell stadium II atau lebih
tinggi, dan radiografi abdomen yang dibaca oleh ahli radiologi. Pada akhir penelitian, semua
kasus NEC ditinjau secara blinded oleh para peneliti. Selanjutnya, untuk setiap bayi yang
tidak terlibat penelitian sampai selesai karena pindah ke rumah sakit lain atau telah
dinyatakan dihapus dari subyek penelitian, dianggap sebagai subyek yang tidak mengalami
NEC. Intoleransi makanan didefinisikan sebagai berikut : residu lambung >50% dari seluruh
makanan yang masuk atau >2 mL/kg, residu vesica fellea atau residu lambung, muntahan,
distensi atau nyeri abdomen, perubahan pola atau konsistensi tinja, dan adanya darah dalam
tinja. Intoleransi makanan dinilai secara kuantitatif dengan durasi lama (hari) bayi tidak
disusui. Kenaikan berat badan dihitung untuk setiap subjek sebagai penurunan dari regresi
berat badan per usia dalam hari. Untuk ukuran lingkar kepala dihitung sebagai perubahan
waktu dibagi dengan interval dalam beberapa minggu.
Analisis statistik

2 kelompok penelitian dibandingkan dengan menggunakan nilai intention-to-treat ; setiap

sampel bayi yang diacak tetap tetap berada dalam kelompok sampai analisis akhir. Kaplan-
Meier11 memperkirakan untuk distribusi hari pemberian nutrisi parenteral dibandingkan
antara kelompok penelitian menggunakan uji log-rank. Tes Wilcoxon rank-sum digunakan
untuk perbandingan kelompok univariat. Data kategori dibandingkan menggunakan uji x2
dengan nilai P ditentukan oleh prosedur yang sesuai (StatXact 7; Cytel Software Corporation,
Cambridge, Massachusetts). Data disajikan dalam mean ±SD kecuali ada indikasi lain
(median ± IQR). Analisis menggunakan statistik independen.

HASIL

Kami melibatkan 53 bayi (Gambar 1; tersedia di www.jpeds. com). Lamanya penelitian ini
sama untuk kedua kelompok (BOV dan HUM): 50 ± 23 vs 54 ± 20 hari, (P= 0,65). Kedua
kelompok memiliki karakteristik yang sama (Tabel I), dan tidak ada perbedaan dalam ras atau
etnisitas, penerimaan steroid antenatal, atau pemberian makanan enteral waktu penuh.
Tingkat pertumbuhan pada kelompok HUM lebih rendah dibandingkan pada kelompok Bov,
tetapi hanya perbedaan ukuran panjang badan yang signifikan (Tabel I). Kedua kelompok
berbeda dalam durasi pemberian nutrisi parenteral dan frekuensi kejadian NEC dan NEC
yang membutuhkan tindakan pembedahan (Tabel II dan Gambar 2). Sebanyak 6 kasus NEC
terjadi rata-rata pada usia 29 hari (dengan kisaran 16-55 hari), dan jumlah rata-rata pemberian
nutrisi enteral sampai adalah 1762 mL (kisaran,14-3462 mL). Setelah mengontrol faktor ras,
penerimaan antenatal steroid, skor Apgar, dan usia disaat pemberian nutrisi enteral pertama,
regresi multivariat menganalisis hanya diet ASI yang memiliki nilai yang signifikan (P
<0,01). Berdasarkan hasil operasi NEC, jumlah bayi yang diperlukan untuk diberi diet ASI
eksklusif untuk mencegah 1 kasus bedah NEC adalah sebanyak 6 bayi.
DISKUSI

Bayi yang sangat prematur diberi diet ASI eksklusif fortifikasi atau susu formula
khusus prematur. Bayi yang diberikan diet ASI eksklusif memerlukan durasi
pemberian nutrisi parenteral lebih singkat dan memiliki morbiditas yang kurang signifikan
dibandingkan bayi yang diberi susu formula prematur. Kami menemukan bahwa insiden NEC
lebih sedikit dan NEC yang memerlukan intervensi bedah secara signifikan
lebih sedikit pada kelompok HUM dibandingkan kelompok BOV. Data ini mendukung hasil
yang didapatkan dalam penelitian kami sebelumnya yaitu penelitian donor ASI pasteurisasi
vs susu formula prematur yang digunakan sebagai tambahan nutrisi selain ASI.

Pengolahan dan persiapan diet ASI membutuhkan teknologi yang luas untuk proses
pasteurisasi dan ultrafiltrasi untuk memungkinkan konsentrasi komponen
untuk menghasilkan fortifikasi ASI.9 Saran pembuatan produk seperti ini berasal dari Lucas
et al.12 Teknologi memiliki manfaat yang potensial dalam faktor bioaktif
dan mencegah paparan produk berbasis susu sapi. Kami mengidentifikasi tingkat
pertumbuhan yang sedikit lebih lambat pada kelompok HUM dibandingkan BOV tetapi
diyakini bahwa perbedaan-perbedaan kecil yang ada dapat dicegah oleh penyesuaian lebih
lanjut kandungan fortifier.

Alasan untuk kurangnya ketersediaan air susu ibu dalam penelitian ini termasuk
diantaranya paparan ibu terhadap obat atau komplikasi medis, ibu yang absen dalam
pemberian ASI (misal karena ibu pengganti, penahanan, dan jarak dari rumah sakit), dan
penggunaan obat-obatan terlarang. Beberapa faktor tersebut mungkin berkontribusi pada
risiko insiden NEC yang lebih tinggi dalam populasi penelitian sehingga sangat penting untuk
menjadikan ASI sebagai pilihan untuk nutrisi enteral.

Di seluruh kelompok studi, insiden NEC sebesar 11,3%. Kelompok kontrol memiliki
presentase sebesar 21%, yang dapat menggambarkan risiko bayi dengan berat lahir <1250
gram yang diberikan hanya susu formula. Sebaliknya, presentase pada bayi yang diberikan
ASI eksklusif sebesar 3%.

Dengan demikian, data dari 2 percobaan ini acak memberikan kontribusi pengetahuan
yang signifikan sebagai pedoman untuk pemberian makan bayi prematur. Memang, baru-baru
ini American Academy of Pediatrics menyatakan kebijakan bahwa bayi prematur harus
mendapatkan diet ASI eksklusif, jika tidak tersedia, donor ASI dipasteurisasi harus
digunakan.13 Selanjutnya, Surgeon General’s call Amerika Serikat untuk Aksi Dukungan
terhadap Menyusui menyatakan bahwa diperlukan penelitian lebih lanjut dan bahwa
penggunaan donor ASI harus ditingkatkan.14 Kesimpulannya, hasil penelitian ini dan
penelitian baru lainnya,2,8 seperti rekomendasi nasional AS, menyimpulkan bahwa
dibutuhkan dukungan laktasi yang lebih besar pada unit intensif neonatal serta penting untuk
membangun milk banks yang lebih manusiawi.