Internal dan Emergency Medicine

https://doi.org/10.1007/s11739-019-02070-y

IM - ORIGINAL

Efek dari allopurinol dan febuxostat pada mortalitas kardiovaskular pada pasien
gagal jantung lansia

Arrigo Francesco Giuseppe Cicero 1  · Eugenio Roberto Cosentino 1  · Masanari Kuwabara 2  · Daniela Degli Esposti 1  ·
Claudio Borghi 1

Diterima: 13 Januari 2019 / diterima: 6 Maret 2019 © Società

Italiana di Medicina Interna (SIMI) 2019

Abstrak
Hiperurisemia merupakan faktor risiko yang muncul untuk pengembangan gagal jantung (HF) dan berhubungan dengan prognosis memburuk penyakit. Pengaruh urat
obat penurun (ULT) dan, khususnya, xantin oksidase inhibitor pada pasien dengan HF adalah kontroversial. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efek
dari pengobatan dengan dua inhibitor xantin oksidase yang berbeda (allopurinol atau febuxostat) pada mortalitas kardiovaskular pada pasien usia lanjut dengan gagal
jantung kronis dalam pengaturan praktek klinis. Dalam sidang observasional ini, 255 pasien usia lanjut yang terkena gagal jantung kronis dan diperlakukan dengan ULT di
atas perawatan medis yang optimal untuk HF. sampel termasuk hanya pasien rawat jalan dengan ringan sampai sedang HF terutama sekunder hipertensi arteri kronis
atau penyakit arteri koroner dan sebelumnya tidak dirawat di rumah sakit untuk HF. Pasien diobati dengan febuxostat ( N. 120) dan allopurinol ( N. 135) yang seimbang
untuk sebagian besar variabel dasar. Pada usia tertentu, distribusi kelas NYHA, terapi obat dan fungsi ginjal sebanding di baseline dan selama pengamatan pada kedua
kelompok ( p > 0,05). Setelah rata-rata masa tindak lanjut dari 5,1 tahun, kelangsungan hidup kardiovaskular kumulatif adalah 0,96 (95% CI 0,93-0,99) pada pasien
febuxostat-diobati dan

0,89 (95% CI 0,84-0,93) di mereka yang dirawat dengan allopurinol. Antara perbedaan kelompok, disesuaikan dengan faktor risiko ing utama confound-, bermakna secara
statistik ( p = 0,04). Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kemungkinan bahwa febuxostat, sebuah XO inhibitor selektif, menguntungkan dapat mempengaruhi mortalitas
kardiovaskular dibandingkan dengan allopurinol pada pasien usia lanjut dengan HF moderat ringan-to. Pengamatan awal ini layak evaluasi lebih lanjut di masa mendatang.

Kata kunci Allopurinol · febuxostat · Gagal jantung · Hyperuricemia · Kematian

pengantar
Serum asam urat (SUA) adalah muncul risiko tor tor yang telah dikaitkan
dengan peningkatan risiko kemudahan perkembangan dis- dan
memperburuk prognosis pada pasien dengan gagal jantung (HF). Sebuah
meta-analisis termasuk lima studi tentang kejadian HF dan 28 studi
difokuskan pada hasil yang merugikan pasien HF telah menunjukkan
bahwa untuk 1 mg / dL kenaikan SUA rasio aneh untuk baru
Arrigo Francesco Giuseppe Cicero dan Eugenio Roberto Cosentino telah
memberikan kontribusi sama untuk pekerjaan.
onset HF, semua penyebab kematian dan titik akhir komposit (kematian +
kejadian jantung) meningkat sebesar 19% (HR 1,19, 95% CI 1,17-1,21), 4%
(HR 1,04, 95% CI 1,02-1,06) dan 28% (HR 1,28, 95% CI 0,97-1,70),
masing-masing [ 1 ]. Hasil ini telah baru-baru dikonfirmasi oleh pos besar
analisis hoc dari Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nella
Insufficienza cardiaca-Heart Failure (GISSI-HF) percobaan termasuk 6683
pasien rawat jalan dengan gagal jantung kronis dengan median tindak lanjut
dari 3,9 tahun [ 2 ]. The Oxypurinol Terapi untuk Con- gestive Gagal Jantung
(OPT-HF) studi [ 3 ] Telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan oxypurinol
dibandingkan dengan Cebo pla- dikaitkan dengan peningkatan klinis out
datang (gabungan mortalitas, morbiditas dan kualitas hidup) di sub-populasi
sekitar 400 pasien dengan HF dan peningkatan kadar SUA.

* Arrigo Francesco Giuseppe Cicero

arrigo.cicero@unibo.it
Meskipun sifat yang saling bertentangan dari bukti yang ada [ 4 ],
1
Internal Medicine Unit, Rumah Sakit S. Orsola-Malpighi University,
Adanya korelasi yang kuat antara peningkatan SUA dan HF kuat
Building 2-IV Lantai - Via Albertoni 15, 40138 Bologna, Italia
didukung oleh sejumlah mekanisme fisiologis patogenesis. produksi
2 Kardiologi Departemen, Rumah Sakit Toranomon, Tokyo, Jepang
asam urat melibatkan

13
Vol.:(0123456789)

aktivasi XO mengakibatkan peningkatan tingkat stres oksidatif terkait yang
dapat mengganggu produksi oksida nitrat dan kapasitas perifer vasodilatasi
[ 5 ]. tingkat SUA berhubungan dengan peningkatan kekakuan arteri,
terutama pada pasien dengan fungsi ginjal normal atau sedikit berkurang [ 6 ]. menghindari kondisi pembaur tambahan (Gbr.  1 ).
Kapasitas vasodilatasi yang terganggu dan meningkatkan kekakuan arteri
dapat meningkatkan ventrikel kiri pasca-loading dan menurunkan fraksi
ejeksi [ 7 ]. Selain itu, peningkatan stres oksidatif yang berhubungan dengan
produksi SUA adalah asso- diasosiasikan dengan peningkatan yang
signifikan dari atrium fibrilasi [ 8 ] Dan takiaritmia lainnya [ 9 ]. Menariknya, tion kebijakan regulasi, sejarah disfungsi ginjal dan riwayat kesehatan
associa- antara hyperuricemia dan hasil klinis yang buruk dari HF
tampaknya pasien lebih jelas dengan fungsi ginjal diawetkan [ 10 . 11 ],
Menunjukkan peran utama untuk xantin oksidase (XO) aktivitas dan
produksi asam urat dalam perkembangan kal clini- gagal jantung. Hipotesis
ini telah baru-baru ini dikonfirmasi oleh peneliti Jepang menunjukkan
peningkatan yang signifikan dalam aktivitas XO plasma pada pasien
dengan lebih parah kronis HF [ 12 ]. Akhirnya, XO ditingkatkan activ- ity telah
dilaporkan pada pasien dengan HF [ 13 ] Dan ini dapat bertanggung jawab
untuk produksi berlebihan dari SUA serta untuk efek depresi pada fungsi
ventrikel kiri.
Namun, meskipun semua bukti yang konsisten ini mendukung peran
negatif sumbu asam XO-urat pada pasien dengan HF, peran terapi yang
potensial untuk XO inhibitor pada pasien masih diperdebatkan [ 14 ]. Secara
khusus, hanya sedikit data yang telah dipublikasikan pada perbandingan
antara efikasi klinis dari inhibitor xanthine-oksidase yang berbeda bantalan
selektivitas yang berbeda untuk enzim sasaran.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk prospektif dilakukan adalah evaluasi makan
jika pengobatan dengan inhibitor xanthine-oksidase yang berbeda (allopurinol dan
febuxostat) bisa memiliki dampak yang berbeda terhadap mortalitas kardiovaskular pada
pasien usia lanjut dengan HF kronis dan hiperurisemia dipelajari dalam pengaturan
praktek klinis sehari-hari .
metode
Untuk tujuan penelitian ini, kami berturut-turut terdaftar 255 lansia (> 60
tahun) pasien rawat jalan dengan tive HF conges- kronis, naif urat obat
penurun (ada pengobatan dalam 12 bulan terakhir) dan saat ini
menghadiri klinik HF Departemen internal Medicine di University Hospital
S. Orsola-Malpighi dari Bologna (Italia). Para pasien telah aktif mengikuti
pada interval tiga bulan pada periode Januari 2012-Desember 2018.
Sampel penelitian termasuk hanya pasien yang stabil, tanpa masuk
rumah sakit untuk HF dalam 6 bulan terakhir dan dengan ringan sampai
sedang (NYHA kelas I -II-III) HF karena hipertensi arteri kronis atau
penyakit jantung koroner, dengan pengecualian pasien dengan penyakit
jantung bawaan dan / atau katup. Kami juga dikecualikan dari pasien studi
dengan diagnosis gout, penyakit ginjal berat
13
Internal dan Darurat Kedokteran
(EGFR <30 ml / menit / 1,73 m 2) atau keganasan untuk menghindari SUA
outlier. Pada akhirnya, kami dikecualikan pasien dengan variabilitas
spontan besar tingkat SUA (> 20% dalam 3 sampel terakhir), untuk
Ini merupakan uji coba observasional dilakukan dalam pengaturan
praktek klinis. Semua pasien telah diobati dengan allopurinol atau
febuxostat di atas terapi medis yang optimal untuk HF dan menurut negara
(sebelumnya AE dengan salah satu dari dua obat). Mulai dosis allopurinol
150 mg / hari, up-dititrasi setelah 3 bulan untuk 300 mg jika tar-
mendapatkan tingkat asam urat (<6.0 mg / dL) tidak tercapai. Dosis awal
febuxostat adalah 80 mg / hari, sampai-dititrasi 120 mg / hari, jika level
target SUA tidak tercapai [ 15 ].
Semua data laboratorium dikumpulkan setelah 12 jam puasa dan
ditentukan dengan metodologi standar [ 16 . 17 ] Di laboratorium pusat
dari Rumah Sakit S. Orsola-Malpighi University oleh personil terlatih.
Plasma Brain Natriuretic Peptide (BNP) adalah ured itu dapat
mengukur menggunakan microplate luminometer reader (Centro LB 960;
Berthold Teknologi GmbH & Co, Bad Wildbad, Jerman) dan kit Shionoria
BNP (Shionogi Perusahaan, Osaka, Jepang). Sebagai minimum dan
maksimum mende- konsentrasi mampu berada 0,1 dan 4000 ng / l,
masing-masing, tingkat BNP <0,1 ng / l dihitung sebagai 0,1 ng / l dan
BNP tingkat> 4000 ng / l dihitung sebagai 4000 ng / l di ini belajar. Tes di
atas dilakukan di laboratorium klinis kami, dan koefisien antar dan
intra-batch variasi yang con- dikendalikan dalam 5,5% dan 3,5%,
masing-masing. GFR terduga dihitung dengan penerapan rumus
EPI-CKD yang dianggap lebih akurat pada pasien dengan gagal jantung
kronis [ 18 ].
Tekanan darah diukur dengan sphygmomanometer menggunakan manset
berukuran tepat, dengan pasien berbaring selama 10 menit. Sistolik (SBP)
dan nilai-nilai tekanan darah diastolik (DBP) yang dibaca dengan dua mmHg
terdekat. Tiga pengukuran dilakukan pada interval dua menit, dan nilai
rata-rata digunakan untuk mendefinisikan SBP kantor dan DBP, sementara
rata-rata tekanan arteri (MAP) dan tekanan nadi (PP) dihitung secara
menyeluruh.
Sebuah standar M-mode dua dimensi Doppler echocar- evaluasi
diographic dilakukan pada semua pasien oleh operator terlatih sama
menyadari tingkat SUA pasien, dan sesuai dengan pedoman
internasional utama [ 19 ]. pencitraan ultrasonografi diperoleh dari
panjang parasternal kiri, pendek-axis posisi transduser menggunakan
2,5-MHz transduser; semua menjiplak dicatat dalam tahap terakhir
dari diadakan berakhirnya dengan pasien dalam posisi dekubitus
lateral kiri dan setelah 20 menit istirahat. Echocardio- gram dicatat
oleh rekaman EKG simultan. Sesuai dengan rekomendasi dari
American Society of Echocardiography, kiri ejeksi ventrikel
Internal dan Darurat Kedokteran
Gambar. 1 Diagram penelitian
fraksi (LVEF) dihitung dengan menggunakan metode disk
(dimodifikasi Simpson aturan) [ 20 ]. Dalam waktu-studi variabil- ity
pengukuran individu sekitar mean rata-rata ± 5%, dengan perbedaan
individu mulai dari 1 sampai 12%. denyut jantung (HR) diukur dari
EKG tracing secara bersamaan direkam.
Penelitian ini preventif disetujui oleh Komite Etik dari
Orsola-Malpighi Hospital S. Universitas dan dilakukan sesuai
dengan deklarasi Helsinki. Semua pasien memberikan persetujuan
tertulis mereka.
Pelaporan penelitian sesuai dengan STROBE, bersama dengan
referensi untuk strobo dan pedoman EQUATOR yang lebih luas [ 21 ].
Sebuah analisis deskriptif variabel-variabel yang tersedia dilakukan.
variabel kontinyu dan kategoris dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi
(SD) atau angka absolut, masing-masing. parameter kontinyu com- dikupas
dengan menggunakan independent T tes atau Kruskal-Wallis Anal- ysis dari
Variance. The mortalitas kardiovaskular antara dua kelompok dibandingkan
dengan uji Chi-square Fisher. A 6-tahun Kaplan-Meier analisis survival
dilakukan per kelompok perlakuan. Log-rank statistik (uji Mantel-Cox)
digunakan untuk memperkirakan perbedaan dalam kelangsungan hidup
antarkelompok cardio vaskular, setelah penyesuaian untuk usia dasar, jenis
kelamin dan fraksi ejeksi. Setiap analisis adalah dua ekor. P val- ues <0,05
selalu dianggap sebagai signifikan secara statistik.
hasil
Pada saat pendaftaran, 135 pasien telah diobati dengan allopurinol 150 mg /
hari dan 120 dengan febuxostat 80 mg / hari. Dua puluh delapan subyek
dalam kelompok allopurinol dan 21 di febuxostat yang diperlukan peningkatan
dosis obat selama masa tindak lanjut. Selama periode tion observa-, tiga mata
pelajaran diobati dengan allopurinol dan satu diobati dengan reaksi kulit
febuxostat berpengalaman ringan ditoleransi, sementara tiga mata pelajaran
pada kelompok allopurinol-diperlakukan pindah ke febuxostat-diperlakukan
salah karena reaksi kulit yang lebih serius. Tidak ada satu pasien mengalami
parah memburuknya fungsi ginjal selama masa tindak lanjut.
Kedua populasi pasien baik seimbang pada awal untuk kedua
kategoris (Tabel  1 ) Dan berkesinambungan (Tabel  2 ) Variabel.
Secara khusus, tidak ada statistik perbedaan tidak bisa signifi- telah
diamati dalam distribusi faktor risiko kardiovaskular, parameter
ekokardiografi dan terapi obat bersamaan.
NYHA kelas fungsional pada baseline merata distrib- usikan dalam dua
kelompok pasien yang diobati dengan febuxostat (kelas I: n. 23 / 19,2%,
kelas II: n. 56 / 46,7% dan kelas III:
n. 41 / 34,2%) dan allopurinol (kelas I: n. 18 / 13,3%, kelas II:
n. 74 / 54,8% dan kelas III: n. 43 / 31,9%) tanpa perbedaan yang signifikan
antara kelompok ( p > 0,05).
13
 Internal dan Darurat Kedokteran

Tabel 1 distribusi variabel kategori

febuxostat ( N. 120) allopurinol ( N. 135)
antara subyek febuxostat- dan
allopurinol-diperlakukan Jenis kelamin (M: F) 79/41 81/54

perokok aktif, N (%) 58 (48,3%) 72 (53,3%)

Hipertensi, N (%) 114 (95,0%) 122 (90,4%)

hiperkolesterolemia, N (%) 78 (65,0%) 88 (65,2%)

Diabetes tipe 2, N (%) 32 (26,7%) 39 (28,9%)

Penyakit ginjal kronis, N (%) 65 (54,2%) 69 (51,1%)

aritmia, N (%) 53 (44,2%) 67 (49,6%)

Penyakit jantung koroner, N (%) 67 (55,8%) 84 (62,2%)

penyakit serebrovaskular, N (%) 11 (9,2%) 18 (13,3%)

COPD, N (%) 45 (37,5%) 55 (40,7%)

ACE-inhibitor, N (%) 64 (53,3%) 69 (51,1%)

ARB, N (%) 52 (43,3%) 64 (46,6%)

Beta-blocker, N (%) 90 (75,0%) 104 (77,0%)

Kalsium-antagonis, N (%) 33 (27,7%) 31 (23,1%)

Diuretik loop, N (%) 73 (60,1%) 78 (57,8%)

tiazid, N (%) 48 (40.0%) 56 (41,5%)

diuretik kalium perdebatan, N (%) 51 (42,5%) 81 (60,0%)

Nitroderivatives, N (%) 8 (6,7%) 15 (11,1%) *

Antiplatelets, N (%) 78 (65,0%) 86 (63,7%)

antikoagulan, N (%) 43 (35,8%) 53 (39,2%)

statin, N (%) 67 (55,8%) 69 (51,1%)

COPD penyakit paru obstruktif kronik

* p < 0,05 dibandingkan kelompok febuxostat-diperlakukan

Meja 2 distribusi variabel kontinu antara

febuxostat ( N. 120) allopurinol ( N. 135)
febuxostat dan mata pelajaran
allopurinol-diperlakukan Umur (tahun) 75,9 ± 8,9 78,1 ± 6,3

Indeks massa tubuh (kg / m 2) 25,9 ± 2,9 26,1 ± 1,3

SBP (mmHg) 124,4 ± 10,5 127,2 ± 19,1

DBP (mmHg) 77,1 ± 4,7 76,0 ± 5,7

tekanan nadi (mmHg) 47,6 ± 3,4 51,8 ± 3,9

denyut jantung (bpm) 71,4 ± 7,6 70,4 ± 6,9

fraksi ejeksi (%) 55,1 ± 7,2 52,7 ± 7,3

LVW (mm) 11,5 ± 1,6 12,2 ± 1,9

BNP (ng / L) 647,8 ± 84,2 697,2 ± 91,9

Hemoglobin (g / dL) 12,9 ± 1,9 12,7 ± 1,8

glukosa puasa plasma (mg / dL) 99,8 ± 15,3 102,0 ± 18,9

HDL-kolesterol (mg / dL) 44,6 ± 6,3 47,9 ± 6,1

LDL-kolesterol (mg / dL) 104,2 ± 16,9 98,2 ± 12,6

Trigliserida (mg / dL) 150,7 ± 26,9 136,6 ± 41,4 *

Kreatinin (mg / dL) 1,3 ± 0,4 1,3 ± 0,5

eGFR (ml / menit / 1,73 m 2) 55,0 ± 13,2 51,8 ± 12,0

asam urat serum (mg / dL) 8.1 ± 2.1 7,5 ± 1,8

SBP tekanan darah sistolik, DBP tekanan darah diastolik, LVW Rata-rata ketebalan dinding ventrikel kiri,
BNP otak natriuretic peptide
* p < 0,05 dibandingkan kelompok febuxostat-diperlakukan

13
Internal dan Darurat Kedokteran
Tingkat target untuk SUA pada akhir-titrasi dicapai dalam 75% dan 82%
dari pasien yang diobati dengan allopurinol atau febuxostat,
masing-masing. Pada akhir periode tindak lanjut, rata-rata tingkat SUA
adalah 4,9 ± 0,9 mg / dL dan 4,5 ± 1,0 mg / dL pada allopurinol dan pasien
febuxostat diobati meskipun penurunan kepatuhan individu untuk
pengobatan dari waktu ke waktu.
Setelah masa tindak lanjut median 5,1 tahun, 20 (14,8%) pasien dalam
kelompok allopurinol dan 8 (6,6%) pada kelompok ostat febux- meninggal
karena sebab kardiovaskular. Kelangsungan hidup kardiovaskular kumulatif
adalah 0,96 (95% CI 0,93-0,99) pada pasien febuxostat diobati dan 0,89 (95%
CI 0,84-0,93) pada pasien allopurinol-diobati (Gambar.  2 ), Dan perbedaan
mencapai signifikansi statistik ( p = 0,04). Hasilnya dikonfirmasi dengan
mengulangi analisis berdasarkan jenis kelamin. Pada pria, kelangsungan hidup
kardiovaskular kumulatif adalah 0,97 (95% CI
0,95-0,99) pada pasien febuxostat diobati dan 0,90 (95% CI 0,86-0,94) pada
pasien allopurinol-diobati ( p = 0,04). Pada wanita, kelangsungan hidup
kardiovaskular kumulatif adalah 0,95 (95% CI 0,93-0,98) pada pasien
febuxostat diobati dan 0,88 (95% CI 0,84-0,91) pada pasien
allopurinol-diobati ( p = 0,03).
Diskusi
pasien HF membutuhkan program manajemen yang kompleks dan intensif
termasuk perbaikan dari semua faktor risiko yang dikenal dan reversibel untuk
rehospitalization [ 22 ].
hasil kami menunjukkan efek yang berbeda dari allopurinol dan febuxostat dalam
populasi campuran pasien rawat jalan usia lanjut dengan
Gambar. 2 Kelangsungan hidup dari kematian
kardiovaskular pada pasien gagal jantung diobati
dengan allopurinol dan febuxostat
ringan sampai sedang (kelas NYHA III-III) HF dengan baik dikurangi atau
diawetkan kiri fraksi ejeksi ventrikel dan diikuti periode follow-up median
5,1 tahun. Kelangsungan hidup lative cumu- secara signifikan lebih tinggi
pada pasien yang diobati dengan febuxostat dibandingkan dengan
pengobatan allopurinol. Hasilnya sebanding pada pria dan wanita dan
setelah penyesuaian untuk sejumlah variabel prognostik (tingkat serum
SUA, fungsi ginjal dasar, kelas HF dan terapi obat).
Febuxostat telah menghasilkan lebih efektif dalam hal mortalitas
kardiovaskular dan perbedaan dapat dijelaskan oleh kekhususan profil
farmakologi obat bila dibandingkan dengan allopurinol. Meskipun super
indikasi terapi imposable mereka, dua obat menanggung sifat biologis
ferent dif- karena keduanya allopurinol dan metabolit oxypurinol aktif
adalah substrat untuk banyak enzim ferent dif- sedangkan febuxostat
adalah inhibitor selektif xanthine oksidoreduktase (XO) [ 23 ]. Pada pasien
dengan gagal jantung, beberapa mekanisme yang berbeda berkontribusi
untuk produksi SUA, termasuk peningkatan ketersediaan dan aktivitas
XO, konversi yang lebih besar dari xanthine dehidrogenase untuk XO dan
ketersediaan ditambah dari XO substrat pada tingkat adenosin [ 24 ].
Beredar asam urat serum dapat benar-benar mencerminkan aktivitas XO,
enzim kunci yang terlibat dalam produksi asam urat selama metabolisme
purin yang diregulasi dalam gagal jantung [ 25 . 26 ] Dan bisa memainkan
peran penting dalam patofisiologi HF, yang mengarah ke peningkatan
stres oksidatif, apoptosis miosit dan jantung mechano-energik uncoupling
independen dari fungsi ginjal. [ 27 . 28 ] Mengingat semua ini, adalah
masuk akal bahwa
13

perbedaan profil farmakologis antara allopurinol dan febuxostat dapat
memiliki beberapa efek pada hasil klinis pasien dengan HF bahkan
apakah hasil dari studi yang tersedia telah melaporkan hasil yang
bertentangan.
Secara khusus, hasil kami sebagian besar berbeda dari studi CARES, lebih
besar, studi acak membandingkan efikasi dan keamanan dari allopurinol dan
febuxostat dalam lation ketenarannya pasien obesitas dengan gout, dan pelaporan
peningkatan tionable-pertanyaan dalam risiko mortalitas kardiovaskular (tidak
termasuk gagal jantung) pada pasien yang diobati dengan febuxostat [ 29 ].
Sebaliknya, hasil kami berada dalam perjanjian dengan orang-orang dari Foody et al.
[ 30 ] Pada populasi besar pasien termasuk dida- lamnya mereka dengan HF dan
dipelajari dalam pengaturan praktek sehari-hari. Penelitian ini telah menunjukkan
hasil yang kardiovaskular yang lebih baik pada pasien yang diobati dengan
febuxostat dibandingkan dengan allopu- RINOL dan ukuran manfaat lebih besar
daripada yang diamati dalam penelitian kami. Sejauh penelitian lain yang
dipublikasikan pada pasien dengan peningkatan SUA dan HF (OPT-HF, EXACT-HF)
[ 3 . 4 ], Hasil mereka tidak sebanding dengan yang dilaporkan dalam penelitian kami
karena hanya allopurinol atau oxypurinol turunannya telah digunakan dan
dibandingkan dengan plasebo. Selain itu, kami terutama terdaftar relatif muda tua
dan tidak lemah lansia di tingkat mana SUA tinggi bisa memiliki ing mean klinis yang
berbeda, menjadi pelindung versus beberapa hasil kesehatan utama [ 31 .
32 ].
Di sisi lain, penelitian kami mendukung hipotesis bahwa cut-off untuk
mengidentifikasi risiko kesehatan yang lebih rendah berhubungan dengan tingkat
SUA harus lebih rendah daripada yang biasanya dianggap farmakologi diperlakukan
berdasarkan risiko gout [ 33 ].
Pindah dari studi tunggal, meta-analisis terbaru dari 81 percobaan
termasuk 10.684 pasien menunjukkan bahwa XO inhibitor tor mengurangi
risiko total kejadian kardiovaskular (0.60,
0,44-0,82; kejadian serius kardiovaskular: 0,64, 0,46-0,89) [ 34 ]. Namun,
penelitian yang termasuk dalam meta-analisis memiliki median tindak lanjut
dari 90 hari (persentil ke-25, ke-75: 60, 270 hari; kisaran 28-1095 hari),
sedangkan pengamatan kami pada mortalitas kardiovaskular terkait dengan
sangat lagi mengikuti -naik.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan yang relevan. Pertama,
itu adalah studi observasional, dan desain yang tidak double-blind atau acak.
Namun, kami terdaftar berturut-turut pasien untuk mengurangi sebanyak
mungkin bias seleksi. Selain itu, karakteristik dasar dari pasien yang
seimbang antara kedua kelompok. Alokasi untuk pengobatan sebagian besar
didasarkan pada sejarah intoleransi allopurinol dan disfungsi ginjal, dan
pilihan ini, sebagian besar didasarkan pada kriteria klinis, dapat meningkatkan
relevansi pengamatan dalam praktek klinis sehari-hari. Dalam sebagian besar
kasus, perubahan pengobatan untuk febuxostat dilakukan setelah 3 bulan
pertama pengobatan dengan allopurinol, sehingga kita tidak percaya bahwa
pengobatan pertama telah secara signifikan influ- enced hasil dari pasien.
Terlepas dari keterbatasan yang jelas, penelitian kami juga memiliki beberapa
keuntungan. Kita punya
13
Internal dan Darurat Kedokteran
aktif ditindaklanjuti sebagian besar pasien (> 90%) yang menunjang port
keandalan sesuai hasil. Kedua, sampel tion popula- relatif kecil, tetapi
perwakilan dari seluruh kohort pasien rawat jalan menghadiri klinik gagal
jantung kita. Ketiga, kami telah memutuskan untuk menghindari tion
standardiza- diet dengan pengecualian dari asupan garam mengingat bahwa
efek dari diet biasa pada tingkat SUA sebenarnya sangat terbatas. [ 35 ]
Akhirnya, sifat klinis kriteria inklusi dan eksklusi diterapkan untuk alokasi
pasien untuk pengobatan dapat berkontribusi untuk lebih memahami peran
inhibitor xanthine-oksidase pada populasi umum dari pasien HF. Sebuah
studi yang lebih besar, berdasarkan pendekatan pasien berorientasi sama,
sekarang dibenarkan untuk mengidentifikasi apakah pendekatan terapi ini
dapat berkontribusi untuk lebih meningkatkan prognosis klinis dari populasi
heterogen pasien dengan HF.
Kesimpulannya, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kemungkinan bahwa
febuxostat, sebuah XO inhibitor selektif, dapat mengurangi risiko mortalitas
kardiovaskular dibandingkan dengan allopurinol pada pasien rawat jalan HF tua.
Pengamatan ini pantas evaluasi lebih lanjut.
pendanaan Penelitian ini didanai oleh dana kelembagaan Uni- hayati dari Bologna.
Sesuai dengan standar etika
Konflik kepentingan Prof. Claudio Borghi adalah konsultan ilmiah untuk Menarini Internasional,
ada salah satu penulis lain memiliki konflik langsung maupun tidak langsung yang menarik
dalam publikasi makalah ini.
Laporan tentang hak asasi manusia dan hewan Penelitian ini dilakukan dalam
pengaturan praktek klinis saat ini dan telah dilakukan sesuai dengan Deklarasi
Helsinki.
Penjelasan dan persetujuan Studi ini disetujui oleh dewan etika lokal dan masing-masing subjek
menandatangani informed consent.
Referensi
1. Huang H, Huang B, Li Y, Huang Y, Li J, Yao H, Jing X, Chen
J, Wang J (2014) Asam urat dan risiko gagal jantung: review sistematis dan
meta-analisis. Eur J Jantung Gagal 16 (1): 15-24. https: // doi.org/10.1093/eurjh f /
hft13 2
2. Mantovani A, Targher G, Temporelli PL, Lucci D, Gonzini L, Nicolosi GL,
Marchioli R, Tognoni G, Latini R, Cosmi F, Tavazzi
L, Maggioni AP, Penyidik ​GISSI-HF (2018) dampak prognostik dari kadar asam
urat serum pada hasil jangka panjang pada pasien dengan gagal jantung
kronis: analisis post hoc dari GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nella Insufficienza cardiaca-Heart Failure) percobaan.
Metabolisme 83: 205-215. https: //doi.org/10.1016/j.metab ol.2018.02.007
3. Kelinci JM, Mangal B, Brown J, Fisher C Jr, Freudenberger R, Colucci WS, Mann
DL, Liu P, Givertz MM, Schwarz RP, inves- tigators OPT-CHF (2008) Dampak
oxypurinol pada pasien dengan jantung simtomatik kegagalan. Hasil studi
OPT-CHF.
Internal dan Darurat Kedokteran
J Am Coll Cardiol 51: 2301-2309. https: //doi.org/10.1016/j. jacc.2008.01.068
4. Givertz MM, Anstrom KJ, Redfield MM, Deswal A, Haddad
H, Butler J, Tang WH, Dunlap ME, LeWinter MM, Mann DL, Felker GM,
O'Connor CM, Goldsmith SR, Ofili EO, Saltzberg MT, Margulies KB, Cappola
TP, Konstam MA, Semigran MJ, McNulty SE, Lee KL, Shah MR, Hernandez
AF, NHLBI Heart Failure Clinical Research Network (2015) Pengaruh xanthine
oxidase inhibitor pada pasien gagal jantung hyperuricemic: penghambatan
xantin oksidase untuk pasien gagal jantung hyperuricemic (EXACT-HF) studi.
Sirkulasi 131 (20): 1763-1771. https: // doi. org / 10,1161 / circu Latio
naha.114.01453 6
5. Cicero AF, Pirro M, Watts GF, Mikhailidis DP, Banach M, Sahebkar A (2018)
Pengaruh allopurinol pada fungsi endotel: review sistematis dan meta-analisis
dari percobaan plasebo terkontrol acak. Obat 78 (1): 99-109. https:
//doi.org/10.1007/ s4026 5-017-0839-5
6. Cicero AF, Rosticci M, Fogacci F, Grandi E, D'Addato S, Borghi
C, Brisighella Heart Study Group (2017) Serum kadar asam urat dikaitkan
dengan tekanan darah kurang terkontrol dan arteri stiff- ness dalam mata
pelajaran hipertensi: data dari Brisighella Heart Study. Eur J Intern Med 37:
38-42. https: //doi.org/10.1016/j. ejim.2016.07.026
7. Borghi C, Cosentino ER, Rinaldi ER, Cicero AF (2014) Uricemia dan Ejection Fraksi
pada pasien rawat jalan gagal jantung lansia. Eur J Clin Invest 44: 573-578. https:
//doi.org/10.1111/eci.12273
8. Tamariz L, Hernandez F, Bush A, Palacio A, Kelinci JM (2014) Asosiasi antara
asam serum urat dan atrial fibrilasi: review sistematis dan meta-analisis. Heart
Rhythm 11 (7): 1102-
1108. https: //doi.org/10.1016/j.hrthm .2014.04.003
9. Nodera M, Suzuki H, Matsumoto Y, Kamioka M, Kaneshiro T, Yoshihisa A, Ohira
T, Takeishi Y (2018) Asosiasi antara kadar asam urat serum dan takiaritmia
ventrikel pada pasien gagal jantung dengan implan cardioverter-defibrillator.
Mobil- diology 140 (1): 47-51. https: //doi.org/10.1159/00048 8851
10. Filippatos GS, Ahmed MI, Gladden JD, Mujib M, Aban IB, Cinta TE, Sanders PW,
Pitt B, Anker SD, Ahmed A (2011) Hyperuri- caemia, penyakit ginjal kronis, dan
hasil pada gagal jantung: potensi mekanistik wawasan dari data epidemiologi.
Eur Jantung J 32: 712-720. https: //doi.org/10.1093/eurhe artj / ehq47 3
11. Vaduganathan M, Greene SJ, Ambrosy AP, Mentz RJ, Subačius HP, Chioncel O,
Maggioni AP, Swedberg K, Zannad F, Konstam MA, Senni M, Givertz MM, Butler J,
Gheorghiade M, EVEREST percobaan peneliti (2014) hubungan kadar asam urat
serum dan hasil antara pasien dirawat di rumah sakit untuk perburukan gagal
jantung dengan fraksi ejeksi berkurang (dari kemanjuran vasopressin antagonisme
dalam hati studi hasil kegagalan dengan trial tolvaptan). Am J Cardiol 114 (11):
1713-1721. https: //doi.org/10.1016/j.amjca rd.2014.09.008
12. Otaki Y, Watanabe T, Kinoshita D, Yokoyama M, Takahashi
T, Toshima T, Sugai T, Murase T, Nakamura T, Nishiyama S, Takahashi H,
Arimoto T, Shishido T, Miyamoto T, Kubota I (2017) Asosiasi plasma aktivitas
xanthine oksidoreduktase dengan keparahan dan klinis hasil pada pasien
dengan jantung kronis kegagalan. Int J Cardiol 228: 151-157. https:
//doi.org/10.1016/j.ijcar
d.2016.11.077
13. Borghi C, Cicero AF (2017) asam urat serum dan penyakit kardiometabolik. Bata
lain di dinding? Hipertensi 69: 1011-1013.
https: //doi.org/10.1161/HYPER TENSI ONAHA .117.09081
14. Sugihara S, Yamamoto K, Hisatome I (2016) Bisa xanthine oxi- inhibitor Dase
meningkatkan fungsi jantung pada pasien dengan gagal jantung kronis? Int Jantung
J 57: 661-662. https: //doi.org/10.1536/ ihj.16-480
15. Bove M, Cicero AF, Veronesi M, Borghi C (2016) Sebuah bukti- berdasarkan review
di perawatan urat menurunkan: implikasi untuk
pengobatan yang optimal dari hiperurisemia kronis. Vasc Kesehatan Risiko Manag 13:
23-28. https: //doi.org/10.2147/VHRM.S1150 80
16. Cicero AF, Morbini M, Urso R, Rosticci M, Parini A, Grandi
E, D'Addato S, Borghi C, Brisighella Heart Study Group (2016) Asosiasi antara
mendengkur dilaporkan sendiri dan arteri stiff- ness: data dari Brisighella Heart
Study. Intern Emerg Med 11 (1): 77-83. https: //doi.org/10.1007/s1173
9-015-1310-9
17. Cicero AF, Desideri G, Grossi G, Urso R, Rosticci M, D'Addato
S, Borghi C, Brisighella Heart Study Group (2015) asam urat serum dan
gangguan fungsi kognitif pada kohort sehat muda lansia: data dari Studi
Brisighella. Intern Emerg Med 10 (1): 25-31. https: //doi.org/10.1007/s1173
9-014-1098-z
18. Valente MA, Hillege HL, Navis G, Voors AA, Dunselman PH, van Veldhuisen DJ,
Damman K (2014) The penyakit ginjal persamaan kolaborasi epidemiologi kronis
melebihi yang modifikasinya dari diet dalam persamaan penyakit ginjal untuk
memperkirakan laju filtrasi glomerulus di gagal jantung sistolik kronis. Eur J
Jantung Gagal 16 (1): 86-94. https: //doi.org/10.1093/eurjh f / hft12 8
19. Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, ACC, AHA, ASE et al (2003) ACC /
AHA / ASE 2003 pembaruan pedoman untuk clini- kal penerapan
echocardiography: Artikel ringkasan. Sebuah laporan dari American College of
Cardiology / American Heart Association satgas pedoman praktik (ACC / AHA
komite / ASE untuk memperbarui 1997 pedoman untuk aplikasi klinis diography
echocar-). J Am Soc Echocardiogr 16: 1091-1110
20. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al (2005) Kamar kuantitas produk fikasi
Menulis Grup; American Society of Echocardiography Pedoman dan Standar
Komite; Asosiasi Eropa Echocardiography. Rekomendasi untuk ruang
kuantifikasi: laporan dari American Society of jalur Panduan-Echocardiography
dan Komite Standar dan Kamar Kuantifikasi Menulis Group, yang
dikembangkan bersama dengan Eropa Asso- ciation of Echocardiography,
cabang dari European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 18:
1440-1463
21. Simera saya, Moher D, Hoey J, Schulz KF, Altman DG (2010) Sebuah katalog pedoman
pelaporan untuk penelitian kesehatan. Eur J Clin Invest 40: 35-53
22. Belfiore A, Palmieri VO, Di Gennaro C, Settimo E, De Sario MG, Lattanzio S,
Fanelli M, Portincasa P (2019) jangka panjang mengelola- ment pasien gagal
jantung kronis penyakit dalam. Intern Emerg Med. https: //doi.org/10.1007/s1173
9-019-02024 -4 ( Epub depan cetak)
23. Bove M, Cicero AF, Borghi C (2017) Pengaruh xanthine inhibitor oxi- Dase pada
tekanan darah dan fungsi ginjal. Curr hiper puluhan Rep 19:95. https:
//doi.org/10.1007/s1190 6-017-0793-3
24. Kelinci JM, Johnson RJ (2003) Asam urat memprediksi hasil klinis pada gagal
jantung: wawasan mengenai peran xantin oksidase dan asam urat dalam
patofisiologi penyakit. Sirkulasi 107: 1951-1953
25. Landmesser U, Spiekermann S, Dikalov S, Tatge H, Wilke R, Kohler C, Harrison
DG, Hornig B, Drexler H (2002) Vascular oxi- dativ stres dan disfungsi endotel
pada pasien dengan gagal jantung kronis: Peran xanthine- oksidase dan
ekstraseluler superoxide dismutase. Sirkulasi 106: 3073-3078
26. Pacher P, Nivorozhkin A, Szabó C (2006) efek terapeutik inhibitor xantin
oksidase: renaisans setengah abad setelah penemuan allopurinol. Pharmacol
Rev 58: 87-114
27. Duan X, Ling F (2008) Apakah asam urat itu sendiri pemain atau penonton dalam
patofisiologi gagal jantung kronis? Med Hipotesis 70: 578-581
28. Cicero AF, Kuwabara M, Johnson R, Bove M, Fogacci F, Rosticci
M, Giovannini M, D'Addato S, Borghi C, kelompok Brisighella Heart Study (2018)
LDL-oksidasi, asam urat serum, fungsi ginjal dan kecepatan pulsa gelombang:
data dari kohort Brisighella Heart Study. Int J Cardiol 261: 204-208. https:
//doi.org/10.1016/j.ijcar
d.2018.03.077
13

29. Putih WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whel- ton A, berburu B, Castillo
M, Gunawardhana L, PEDULI tor penyelidik (2018) keselamatan Kardiovaskular dari
febuxostat atau allopurinol pada pasien dengan gout. N Engl J Med 378 (13):
1200-1210. https: // doi. org / 10,1056 / NEJMo a1710 895
30. Foody J, Turpin RS, Tidwell BA, Lawrence D, Schulman KL (2017) kejadian
kardiovaskular utama pada pasien dengan gout dan penyakit kardiovaskular
diasosiasikan asso- atau gagal jantung dan penyakit ginjal kronis memulai inhibitor
xantin oksidase. Am Kesehatan Obat Manfaat 10: 393-401
31. Xue L, Liu Y, Xue H, Xue J, Sun K, Wu L, Hou P (2017) asam urat rendah merupakan faktor
risiko pada gangguan kognitif ringan. Neuropsychiatr Dis Perlakukan 13: 2363-2367. https:
//doi.org/10.2147/NDT.S1458 12
32. Molino-Lova R, Sofi F, Pasquini G, Vannetti F, Del Ry S, Vassalle
C, Clerici M, Sorbi S, Macchi C (2017) kadar asam urat serum yang lebih tinggi
terkait dengan fungsi otot yang lebih baik dalam tertua tua: hasil dari studi
Mugello. Eur J Intern Med 41: 39-43. https: //doi.org/10.1016/j.ejim.2017.03.014
13
Internal dan Darurat Kedokteran
33. Desideri G, Castaldo G, Lombardi A, Mussap M, Testa A, Pon- tremoli R, Punzi L, Borghi
C (2014) Apakah sudah waktunya untuk merevisi kisaran normal kadar asam urat
serum? Eur Rev Med Pharmacol Sci. 18 (9): 1295-1306
34. Bredemeier M, Lopes LM, Eisenreich MA, Hickmann S, Bon- giorno GK, d'Avila R,
Morsch ALB, da Silva SF, Campos GGD (2018) inhibitor Xanthine oxidase untuk
pencegahan kejadian cardiovascular: review sistematis dan meta-analisis dari uji
coba terkontrol secara acak. BMC Cardiovasc Disord 18 (1): 24. https: // doi. org /
10,1186 / s1287 2-018-0757-9
35. Borghi C, Cicero AF (2017) Asam urat: melampaui interpretasi kadar serum. Brit
Med J 357: j2376
Penerbit Catatan Springer Nature tetap netral berkaitan dengan klaim yurisdiksi di
peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.