Gastroentérologie Clinique et Biologique

Vol 26, N ° 10 - Oktober 2002

hlm. 842-847

Doi: GCB-10-2002-26-10-0399-8320-101019-ART4

Kardiomiopati sirosis

Hongqun Liu [1] , Lagu Daisheng [1] , Samuel S. Lee [1]

[1] Unit Hati, Kelompok Penelitian GI, Universitas Calgary, Calgary, Kanada.

Tirés à part: SS LEE [1]

[1] 3330 Rumah Sakit Dr. NW, Calgary, AB T2N 4N1, Kanada. E-mail:

"Le coeur a ses raisons que la raison ne comprend pas" (hati memiliki alasan yang alasannya tidak
mengerti) Blaise Pascale, Les Pensées

Garis besar Rencana le masquer

Gambaran klinis

Hubungan antara kardiomiopati sirosis dan alkoholik

Transplantasi hati dan kardiomiopati sirosis

Kemungkinan mekanisme patogen (+)

Penatalaksanaan kardiomiopati sirosis

@@ # 101529 @@

Setengah abad yang lalu, Kowalski dan Abelmann [ 1 ] memperhatikan bahwa curah jantung saat
istirahat meningkat pada pasien sirosis. Banyak penelitian selanjutnya mengkonfirmasi pengamatan ini
[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] . Dimulai pada akhir 1960-an selama 15 tahun berikutnya, sejumlah peneliti
menunjukkan bahwa fungsi kontraktil jantung pada pasien dengan sirosis alkoholik adalah abnormal [6,
7, ditinjau dalam 8]. Secara khusus, di bawah tekanan fisiologis atau farmakologis, responsif kontraktil
ventrikel kiri tumpul. Fenomena ini diasumsikan sebagai manifestasi kardiomiopati alkoholik laten.
Namun, pada pertengahan hingga akhir 1980-an, penelitian pada pasien nonalkohol dan model hewan
sirosis menunjukkan pola baseline yang mirip dengan peningkatan curah jantung dan respons subnormal
terhadap stres. Dengan demikian muncul kesadaran bahwa sindrom ini bukan karena alkohol, tetapi
karena sirosis per se , dan istilah "kardiomiopati sirosis" diciptakan [ditinjau dalam 8-10]. Meskipun
mekanisme yang serupa mungkin berlaku untuk kedua ventrikel, kami umumnya akan membatasi
tinjauan ini untuk disfungsi ventrikel kiri dari kardiomiopati sirosis, termasuk fenomena klinis,
mekanisme patogenik dan manajemennya. Selain itu, tinjauan ini dimaksudkan sebagai tinjauan umum /
analisis daripada tinjauan literatur lengkap. Untuk yang terakhir, pembaca diarahkan ke ulasan
sebelumnya [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] .

Bagian atas halaman - Garis Besar Artikel

Gambaran klinis

Pada tahun 1969, Gould et al. [ 6 ] menemukan bahwa walaupun pasien dengan sirosis alkoholik
memiliki curah jantung yang tinggi, indeks kontraktilitas ventrikel kiri seperti indeks stroke, rata-rata laju
ejeksi sistolik, kerja stroke ventrikel kiri dan stroke-daya ventrikel kiri menunjukkan peningkatan tumpul
atau benar-benar menurun selama stres olahraga. Pada tahun 1972, Limas et al. [ 7 ] menyelidiki kinerja
jantung pada pasien sirosis. Infus angiotensin dalam dosis yang cukup untuk mengembalikan penurunan
resistensi pembuluh darah perifer ke kisaran normal menghasilkan peningkatan yang diharapkan dalam
tekanan terjepit paru, indeks tekanan akhir-diastolik ventrikel kiri. Namun ini tidak terkait dengan
perubahan apapun pada curah jantung, suatu respon respon yang sangat abnormal dari kegagalan
ventrikel laten kiri. Dalam studi yang sama, ouabain, glikosida jantung kerja pendek, terbukti tidak efektif
dalam meningkatkan parameter kontraktil. Karena penelitian ini dilakukan pada pasien dengan sirosis
alkoholik, pola yang aneh dari peningkatan curah jantung ini tetapi respons subnormal terhadap
rangsangan diduga disebabkan oleh kardiomiopati alkoholik laten. Selama dekade berikutnya,
pengamatan yang tersebar pada pasien dengan sirosis alkoholik ditambahkan ke literatur tentang
kardiomiopati ringan "praklinis" atau "subklinis" ini, yang selalu dianggap berasal dari alkoholik [diulas
pada 8-10].
Pada pertengahan hingga akhir 1980-an, penelitian pada model tikus sirosis karena karbon tetraklorida
(CCl 4 ) atau ligasi saluran empedu kronis menunjukkan adanya disfungsi ventrikel kiri. Volume infus pada
tikus dengan sirosis yang diinduksi CCl 4 mengurangi curah jantung sebesar 50%, menunjukkan adanya
kegagalan ventrikel kiri terbuka [ 11 ] . Demikian pula, Ingles et al. mendokumentasikan gangguan kinerja
kontraktil jantung pada tikus sirosis yang diinduksi CCl 4 yang diinfuskan dengan dextran volume
expander [ 12 ] . Dalam penelitian ini, curah jantung pada tikus sirosis menurun setelah ekspansi volume
meskipun terjadi peningkatan tekanan diastolik akhir atrium dan ventrikel kanan [ 12 ] . Lee et al.
menggambarkan gangguan respons kronotropik terhadap isoproterenol agonis β-adrenergik dalam
kaitannya dengan downregulasi myocardial β-adrenoceptor pada tikus cirrhotic [ 13 ] . Oleh karena itu,
pada tahun 1989, Lee menyarankan bahwa sirosis per se , daripada alkohol, adalah penyebab yang
mendasari respons ventrikel tumpul, dan mengusulkan istilah “kardiomiopati sirosis” untuk
menggambarkan fenomena ini [ 8 ] .

Pada 1990-an, banyak penelitian pada hewan dan manusia yang sepenuhnya mencirikan kondisi ini
[diulas pada 9, 10]. Beberapa penelitian mengkonfirmasi bahwa responsif ventrikel tumpul ditemukan
pada semua pasien sirosis, terlepas dari etiologi alkohol atau non-alkohol. Selain itu, tidak hanya
kontraksi sistolik tetapi relaksasi diastolik ditemukan terganggu, dengan penelitian menunjukkan
ventrikel yang tidak patuh [ 14 ] [ 15 ] . Respons jantung terhadap kejadian fisiologis seperti makan,
perubahan posisi tubuh, olahraga, dan tekanan mental ditemukan dilemahkan. Tekanan bedah seperti
pemasangan stent-shunt portosystemic transjugular (TIPS) dikaitkan dengan berkurangnya respons
jantung; memang gagal jantung kongestif output tinggi telah dijelaskan setelah TIPS [ 16 ] . Perubahan
repolarisasi elektrofisiologis dimanifestasikan oleh interval QT yang berkepanjangan dijelaskan [ 17 ]
[ 18 ] . Ward dan rekannya menunjukkan bahwa fungsi abnormal dari 2 jenis saluran kalium membran
sarcolemmal dalam miokard sirosis dapat menjelaskan peningkatan interval QT [ 19 ] . Histologi jantung
biasanya normal atau agak abnormal dengan hipertrofi dan dilatasi ruang yang dijelaskan [20, 21,
ditinjau dalam 8]. Menariknya penanda serum cedera miokard, troponin I, telah ditemukan meningkat,
terutama pada pasien dengan penurunan massa ventrikel kiri [ 22 ] . Jadi banyak pasien tampaknya
memiliki bukti beberapa kerusakan miokard bahkan tanpa dilatasi adaptif atau hipertrofi ventrikel.

Saat ini, gambaran klinis kardiomiopati sirosis dapat dikarakteristikkan sebagai berikut: 1) baseline
peningkatan curah jantung, 2) responsif kontraktil sistolik dan diastolik relaks yang dilemahkan terhadap
hampir semua stimuli inotropik dan kronotropik termasuk obat, olahraga, ekspansi volume dan
kontraksi, dan tekanan bedah. , 3) tidak adanya kegagalan ventrikel florid, 4) perubahan morfologi yang
relatif sederhana seperti dilatasi bilik ringan, 5) kelainan elektrofisiologis termasuk perubahan
repolarisasi.
Bagian atas halaman - Garis Besar Artikel

Hubungan antara kardiomiopati sirosis dan alkoholik

Seperti disebutkan sebelumnya, awalnya disfungsi jantung pada penyakit hati alkoholik dianggap berasal
dari efek toksik langsung alkohol pada miokardium. Telah diketahui bahwa konsumsi alkohol kronis
menghasilkan kardiomiopati dilatasi yang ditandai dengan dilatasi bilik dan hipertrofi ventrikel ringan.
Alkohol dapat menyebabkan kerusakan otot jantung baik oleh kardiotoksisitas alkohol itu sendiri atau
produk penguraiannya asetaldehida [ 23 ] . Konsumsi alkohol jangka panjang dapat mengganggu banyak
fungsi subseluler yang penting dalam penggandaan kontraksi-eksitasi dan pembentukan kekuatan dalam
miokardium [ 23 ] . Secara khusus, 1) disfungsi mitokondria menyebabkan penurunan aktivitas enzim
oksidatif mitokondria, konsentrasi ATP dan konsumsi oksigen. 2) Penurunan retikulum sarkoplasma, Ca +
+, pengikatan dan penyerapan menyebabkan perlambatan relaksasi diastolik yang mengurangi waktu
yang tersedia untuk pengisian diastolik dan aliran darah arteri koroner. 3) Penurunan aktivitas ATPase
myofibrillar mengurangi siklus lintas-jembatan, sehingga mengurangi laju kontraksi otot [ 23 ] .

Tidak ada perubahan morfologis spesifik kardiotoksisitas etanol, meskipun area degenerasi otot yang
tersebar dan fibrosis miokardial fokal yang luas adalah lesi yang khas [ 24 ] [ 25 ] . Perubahan lain
termasuk fibrosis interstitial, dan peradangan akut dan kronis [ 24 ] [ 25 ] . Kelainan histologis miokard
yang serupa telah dideskripsikan dalam serangkaian otopsi pasien dengan sirosis, tetapi sebagian besar
pasien ini memiliki sirosis alkoholik [ 24 ] [ 25 ] . Dengan demikian masih belum jelas apakah perubahan
ini disebabkan oleh kardiomiopati alkohol atau sirosis.

Dogma klinis lama berpendapat bahwa toksisitas alkohol mendominasi baik hati, mendorong sirosis,
atau jantung, menginduksi kardiomiopati, tetapi tidak pada kedua organ. Kami percaya bahwa gagasan
ini tidak benar. Sebenarnya ada banyak pasien yang memiliki toksisitas miokard dan hati dari etanol.
Alasan mengapa pasien jarang menderita gagal parah pada kedua organ mungkin berhubungan dengan
vasodilatasi perifer sirosis yang secara efektif menurunkan jantung dan dengan demikian “melakukan
autotreats” kegagalan ventrikel yang baru mulai. Fenomena statistik yang dikenal sebagai bias Berkson
juga kemungkinan penjelasan. Pada tahun 1947, Berkson mengemukakan alasan statistik mengapa
persetujuan dua kondisi yang relatif mematikan pada pasien yang sama akan sangat jarang pada otopsi
[ 26 ] . Bias ini kemudian telah ditunjukkan untuk berbagai kondisi seperti tumor otak dan infark miokard,
dan sirosis dan metastasis hati [ 27 ] [ 28 ] .

Dalam istilah praktis, kondisi ini tampaknya tidak terkait. Misalnya, derajat kardiomiopati subklinis ringan
tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit hati alkoholik [ 29 ] . Penelitian pada manusia yang
ada sampai saat ini menunjukkan bahwa penyebab sirosis alkohol dan non-alkohol dikaitkan dengan
derajat disfungsi ventrikel yang sama. Namun, sebagian besar studi hanya membandingkan fungsi
jantung yang tidak tertekan saat istirahat, jadi kami percaya bahwa masalah ini tetap tidak menentu.
Karena 2 faktor yang disebutkan di atas, ventrikel yang diturunkan dan bias dari Berkson, pasien dengan
sirosis berat yang bersamaan dan gagal jantung yang jelas memang jarang terjadi. Tetapi dalam
pengalaman kami, pasien seperti itu, meskipun jarang, hampir selalu memiliki alkohol sebagai penyebab
sirosis mereka. Dalam kasus ini, kecurigaan kami adalah mereka memiliki kombinasi kardiomiopati
alkohol dan sirosis. Karena tidak ada cara yang jelas dan definitif untuk membedakan penyebab yang
mendasari kedua kardiomiopati ini, kecurigaan ini masih murni dugaan saat ini.

Bagian atas halaman - Garis Besar Artikel

Transplantasi hati dan kardiomiopati sirosis

Transplantasi hati dalam pengaturan kardiomiopati sirosis menimbulkan dua masalah: apa efek yang
pertama pada yang terakhir, dan sebaliknya. Tidak ada topik yang telah dipelajari secara luas, tetapi
literatur yang tersedia baru-baru ini ditinjau oleh Myers dan Lee [ 30 ] . Pertama, kita akan memeriksa
efek kardiomiopati terhadap jalannya transplantasi. Prosedur ini secara signifikan menekankan jantung
[ 31 ] [ 32 ] . Perdarahan, kehilangan ruang ketiga dan penjepit pembuluh darah mayor intraoperatif
dapat menurunkan aliran balik vena. Asidosis, hipotermia, dan gangguan elektrolit seperti hipokalemia
dan hipokalsemia [ 33 ] juga dapat mengganggu kontraktilitas jantung. Lebih lanjut, reperfusi graft dapat
dikaitkan dengan hipotensi dan bradikardia, yang disebut "sindrom reperfusi" [ 34 ] . Etiologinya masih
belum jelas, tetapi faktor-faktor seperti hiperkalemia, asidosis, dan pelepasan cytokine kardiodepresan
seperti faktor nekrosis tumor (TNF) α telah dihipotesiskan [ 34 ] .

Dalam periode segera pasca operasi, peningkatan besar dalam tekanan darah biasanya diamati [ 35 ] [ 36
] . Peningkatan afterload pada ventrikel kiri kemudian dapat membuka kedok disfungsi miokard yang
sebelumnya laten. Pada 190 penerima transplantasi, Donovan et al. melaporkan kegagalan ventrikel kiri
terbuka pada 2% dalam minggu pasca operasi pertama, tetapi 56% memiliki bukti radiografi edema paru
selama rawat inap mereka [ 37 ] .

Secara keseluruhan, gagal jantung menyumbang 7 hingga 21% dari kematian yang terkait dengan
transplantasi hati [ 38 ] [ 39 ] , sehingga menjadikan ini, dalam beberapa seri, penyebab kematian paling
umum ketiga setelah penolakan dan infeksi. Spanier et al. mengidentifikasi gagal jantung sebagai
prediktor independen penting dari mortalitas setelah transplantasi [ 40 ] . Nasraway et al. menemukan
bahwa pasien yang selamat dari transplantasi memiliki tekanan arteri rerata lebih tinggi dan indeks
jantung sebelum dan sesudah operasi dibandingkan dengan yang tidak selamat [ 39 ] . Di antara 754
pasien transplantasi, Sampathkumar et al. melaporkan 7 pasien yang mengembangkan kardiomiopati
dilatasi akut pada periode awal pasca operasi [ 41 ] . Semua pasien selanjutnya menunjukkan resolusi
gagal jantung akut mereka, dan tidak ada yang mengalami kegagalan berulang setelah median follow up
15 bulan [ 41 ] .

Beberapa penelitian telah berusaha untuk memprediksi dengan tepat pasien mana yang menjalani
transplantasi yang berisiko mengalami komplikasi jantung. Namun tes pra operasi yang ideal masih
belum jelas. Echocardiography stres dua dimensi dan dobutamin (DSE) secara teori menarik karena tidak
invasif. Sayangnya, dua penelitian menunjukkan bahwa kemampuan mereka untuk memprediksi
disfungsi ventrikel pasca operasi rendah [ 37 ] [ 41 ] . Myers dan Lee telah menyarankan bahwa cara
untuk meningkatkan afterload secara dominan tanpa secara langsung mempengaruhi kontraktilitas
miokard akan menjadi tes "stres" yang superior [ 30 ] . Namun tes semacam itu belum dirancang.

Bagaimana dengan efek transplantasi pada jalannya kardiomiopati sirosis? Ini hampir tidak dipelajari.
Kami saat ini hanya tahu bahwa interval QT yang lama menjadi normal setelah transplantasi [ 18 ] [ 42 ] .
Apakah fungsi kontraktil jantung global juga membaik masih belum jelas, tetapi bukti yang tersedia
terdiri dari seri kecil (4 hingga 7 pasien) menunjukkan bahwa jawabannya mungkin ya [ 37 ] [ 41 ] .

Bagian atas halaman - Garis Besar Artikel

Kemungkinan mekanisme patogen

Fungsi reseptor ß-adrenergik

Sistem reseptor β-adrenergik adalah stimulan utama kontraktilitas ventrikel. Sistem ini mentransduksi
sinyalnya melalui protein-G heterotrimerik yang terikat membran (stimulasi Gs-subunit) dan adenilat
siklase untuk menghasilkan messenger kedua, cAMP. cAMP kemudian merangsang protein kinase A yang
memfosforilasi beberapa protein intraseluler yang menyebabkan fluks kalsium dan kontraksi sel. Dengan
pertimbangan ini, masuk akal untuk memeriksa jalur ini dalam sirosis. Pemeriksaan langsung pertama ß-
adrenoceptors pada sirosis dilakukan oleh Gerbes et al. yang menemukan bahwa kepadatan
adrenoceptor limfosit ß 2 secara signifikan menurun pada pasien dengan asites yang parah [ 43 ] .
Meskipun penelitian ini tidak memeriksa jaringan jantung, umumnya ada korelasi yang baik antara
limfosit dan ß-adrenoceptor jantung pada manusia. Kami mengkarakterisasi ß-adrenoceptors dalam
model tikus sirosis ligt-ligated (BDL), dan menemukan penurunan regulasi yang signifikan dari kepadatan
reseptor [ 13 ] . Penelitian lebih lanjut dari laboratorium kami pada tikus BDL menunjukkan bahwa jalur
transduksi sinyal ß-adrenoceptor terganggu pada beberapa tingkat yang berbeda, termasuk penurunan
kadar membran dan fungsi protein Gs stimulator [ 44 ] , terlepas dari kompleks reseptor-ligan dari G-
protein [ 45 ] , dan gangguan aktivitas enzim adenilat siklase itu sendiri [ 44 ] [ 46 ] .

Suatu penyeimbang fisiologis dengan sistem stimulasi ß-adrenergik adalah sistem kolinergik muskarinik
muskarinik. Oleh karena itu, gangguan kontraktil jantung dapat terjadi akibat aktivitas berlebih atau
ekspresi berlebih dari reseptor muskarinik. Namun kami menunjukkan bahwa karakteristik reseptor
muskarinik termasuk kepadatan reseptor dan afinitas pengikatan tidak berubah meskipun fungsi
muskarinik keseluruhan dilemahkan dalam miokardium sirosis [ 47 ] . Karena kadar protein-Gi
penghambatan dalam membran kardiomiosit menurun [ 45 ] , kami percaya bahwa fungsi muskarinik
tumpul dapat dijelaskan berdasarkan penurunan yang ditandai dalam transduksi sinyal terkait-protein Gi-
nya, dan bahwa penurunan ini mungkin bersifat kompensasi, dalam menanggapi gangguan ß- sistem
stimulasi adrenergik.

Perubahan fisikokimia membran

Kemampuan gugus lipid dan protein dalam membran plasma seluler untuk bergerak ke berbagai arah
seperti rotasi, goyangan dan gerakan lateral, dapat diperkirakan dengan mengukur sinyal gerakan yang
dihasilkan oleh probe lipid fluoresen yang ditempatkan di membran. Kemampuan untuk bergerak ini
disebut fluiditas membran [ 48 ] . Sekarang jelas bahwa lingkungan membran biofisik normal sangat
penting bagi banyak reseptor, termasuk ß-adrenoceptor, untuk berfungsi dengan baik. Dalam
erythrocytes kalkun, Ladbrooke dan Chapman menunjukkan bahwa fungsi ß-adrenoceptor tergantung
pada fluiditas [ 49 ] . Dalam kardiomiosit tikus BDL, kami menunjukkan bahwa fluiditas membran
menurun, dan ini terkait dengan peningkatan kadar kolesterol membran dan rasio kolesterol / fosfolipid.
Pemulihan nilai normal fluiditas membran in vitro dalam kardiomiosit BDL juga menghasilkan normalisasi
aktivitas siklase adenilat yang dipacu isoproterenol [ 44 ] . Hal ini menunjukkan bahwa setidaknya
sebagian dari disfungsi reseptor β-adrenergik disebabkan oleh lingkungan lipid membran abnormal di
sekitar reseptor, yaitu penurunan fluiditas.

Kinetika kalsium seluler

Pergerakan kalsium ke dalam dan di dalam sel sangat penting untuk kontraksi kardiomiosit. Untuk ini,
kalsium memasuki sel melalui saluran kalsium membran, dan itu disimpan dan dilepaskan dari simpanan
intraseluler retikulum sarkoplasma, untuk secara langsung mengarah ke aktin-myosin cross-linking dan
dengan demikian kontraksi sel. Penelitian kami baru-baru ini dalam sistem dinamik kalsium seluler
menunjukkan bahwa puncak arus masuk yang ditimbulkan dari arus kalsium tipe kardiomiosit tikus-BDL L
(Ica, L ) pada miosit BDL secara signifikan lebih kecil daripada yang ada pada kontrol miosit [ 50 ] . Pada
semua potensi membran yang diperiksa, Ica, densitas arus L yang dicatat dalam miosit BDL secara
konsisten lebih kecil daripada yang berasal dari hewan palsu. Konsentrasi rendah stimulasi isoproterenol
meningkatkan Ica, L dalam miosit yang dioperasikan secara palsu tetapi tidak pada BDL, dan arus kalsium
yang diinduksi isoproterenol maksimal secara proporsional juga lebih sedikit pada miosit BDL daripada
sel kontrol. Data elektrofisiologi ini mengkonfirmasi bahwa fungsi saluran kalsium tipe-L membran
dilemahkan, baik pada awal maupun saat distimulasi oleh isoproterenol. Selain itu, ekspresi protein
saluran kalsium tipe-L secara kuantitatif menurun pada kardiomiosit BDL dibandingkan dengan kontrol
palsu [ 50 ] . Forskolin, stimulator langsung adenilat siklase, secara proporsional meningkatkan Ica, L
dalam BDL dan kontrol palsu pada tingkat yang sama. Ini menunjukkan bahwa gangguan kinetika kalsium
membran hulu untuk adenilat siklase [ 50 ] .

Sedangkan untuk kinetika kalsium intraseluler, retikulum sarkoplasma melepaskan kalsium ketika
distimulasi oleh ryanodine atau kafein, sehingga ini disebut reseptor pelepasan ryanodine (RyR). Dalam
satu studi, percobaan pengikatan RYR tidak menunjukkan perbedaan antara kontrol BDL dan palsu [ 50 ] .
Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam transkripsi mRNA dan ekspresi protein RYR dan
retikulum sarkoplasma Ca 2+ -pump ATPase (SERCA2) antara BDL dan kontrol palsu. Semua hasil ini
menunjukkan bahwa kelainan sistem pengiriman kalsium ada di membran plasma kardiomiosit,
sedangkan sistem kalsium intraseluler utuh.

Nitric oxide

Nitric oxide (NO) memainkan peran penting dalam regulasi fisiologis fungsi miokard normal, terutama
dengan berinteraksi dengan sistem ß-adrenergik [ 51 ] . Balligand et al. menemukan bahwa
penghambatan nitric oxide synthase (NOS) oleh N omega-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) memiliki
sedikit atau tidak berpengaruh pada keadaan kontraktil basal, tetapi secara signifikan meningkatkan
respons inotropik positif terhadap isoproterenol [ 52 ] . Dalam penelitian lain, penghambatan NOS
memblokir efek inotropik negatif dari media makrofag yang diaktifkan endotoksin [ 53 ] . Mekanisme
dimana NO menghambat respons ß-adrenergik belum jelas. Chung et al. menunjukkan bahwa paparan
miosit jantung terhadap sitokin menghambat stimulasi ß-adrenergik cAMP, menunjukkan bahwa efek NO
dimediasi, setidaknya sebagian, pada tingkat adenilat siklase [ 54 ] . Mekanisme NO lainnya yang
mungkin adalah melalui cGMP. Flesch et al. menemukan bahwa donor NO, sodium nitroprusside
menyebabkan penurunan kekuatan kontraktil yang bergantung pada konsentrasi [ 55 ] . Dalam trabekula
atrium, nitroprusside menurunkan kekuatan kontraktil dasar serta kontraktilitas yang dipicu
isoproterenol. Lebih lanjut, efek inotropik negatif dari nitroprusside dapat dilemahkan oleh guanylate
cyclase inhibitor methylene blue [ 55 ] .
cGMP mengurangi kalsium bebas intraseluler dengan menghambat masuknya Ca 2+ ekstraseluler
terutama melalui: 1) saluran kalsium tipe-L oleh mekanisme yang bergantung pada cGMP atau 2) oleh
hiperpolarisasi membran akibat aktivasi cGMP yang bergantung langsung atau tidak langsung dari Ca 2+
-dependent K + saluran [ 56 ] . Pengobatan isoproterenol terhadap miosit yang dipreinkubasi dengan
interleukin-Iß (IL-1ß) membangkitkan peningkatan yang lebih kecil pada kerapatan arus Ca-tipe L tipe L
yang lebih kecil dibandingkan dengan sel kontrol. Fenomena ini dicegah oleh penghambat NOS. Hasil
menunjukkan bahwa IL-1ß mengubah kontrol ß-adrenergik dari saluran kalsium jantung dengan
mekanisme seluler yang melibatkan aktivasi nitric oxide synthase [ 57 ] . cGMP juga menghambat
pelepasan Ca 2+ intraseluler dengan menonaktifkan saluran pelepasan kalsium retikulum sarkoplasma
jantung (RyR) [ 58 ] .

Secara umum diterima bahwa NO diproduksi berlebihan pada sirosis [ditinjau dalam 59], dengan
peningkatan kadar nitrat / nitrit serum secara signifikan pada pasien sirosis dan model hewan [ 60 ] [ 61 ]
[ 62 ] . Peningkatan NO dapat berasal dari aktivitas augmented dari kedua endothelial NOS konstitutif
(eNOS) yang diregulasi karena sirkulasi hyperdynamic dengan resultan peningkatan tegangan geser, dan
NOS isoform yang dapat diinduksi (iNOS) yang distimulasi oleh peningkatan level sitokin seperti
interleukin dan TNFα.

Peran NO dalam hati sirosis baru-baru ini telah diulas [ 63 ] . Dalam tikus sirosis BDL, Van Obbergh et al.
melaporkan bahwa penghambatan sintesis NO dengan NG monomethyl-L-arginine secara signifikan
meningkatkan tekanan sistolik ventrikel dan tingkat puncak kenaikan tekanan ventrikel kiri dalam hati
sirosis yang terisolasi tetapi tidak mengendalikan [ 64 ] . Hasil kami menunjukkan peningkatan transkripsi
iNOS mRNA dan ekspresi protein di ventrikel tikus BDL-sirosis, tanpa perubahan dalam eNOS mRNA atau
protein [ 65 ] . Imunohistokimia melokalisasi protein iNOS terutama ke kardiomiosit. NO yang dihasilkan
oleh donor NO eksogen, S-nitroso-N-acetyl penicillamine juga mengurangi kekuatan kontraktil pada otot
papiler yang diisolasi dari tikus kontrol, sedangkan inhibitor NOS, nitro-L-arginin metil ester (L-NAME)
menormalkan penurunan papillary terisolasi kontraktilitas otot pada tikus sirosis [ 65 ] . Hasil ini
menunjukkan peran patogen untuk NO dalam induksi kardiomiopati sirosis, yang dimediasi oleh isoform
iNOS.

Karbon monoksida

Heme oxygenase (HO), yang ada dalam dua isoform, diinduksi (HO-1, juga dikenal sebagai heat shock
protein-32) dan konstitutif (HO-2), mengkatalisasi oksidasi heme menjadi molekul aktif secara biologis:
besi, biliverdin dan gas karbon monoksida (CO) berumur pendek. Semakin banyak bukti menunjukkan
bahwa CO, seperti NO, memainkan sejumlah peran fisiologis. Seperti TIDAK, CO telah terbukti
meningkatkan level cGMP dengan mengaktifkan guanylate cyclase [ 66 ] [ 67 ] . Dalam model anjing
percobaan gagal jantung kongestif sisi kanan, transkripsi gen HO-1 meningkat di ventrikel kanan, tetapi
tidak di sebelah kiri [ 68 ] . Selain itu, CO dapat melebarkan mikrovaskulatur hati [ 69 ] .

Kami menunjukkan bahwa transkripsi HO-1 mRNA dan ekspresi protein dan cGMP meningkat pada
ventrikel kiri sirosis dibandingkan dengan kontrol palsu [ 70 ] . Pengobatan jantung sirosis dengan HO
inhibitor zinc protoporphyrin IX (ZnPP) menormalkan peningkatan level cGMP, serta penurunan
kontraktilitas maksimal pada otot papiler sirosis. Sebaliknya, tembaga protoporphyrin IX (CuPP), analog
ZnPP tanpa efek penghambat HO, tidak berdampak pada kontraktilitas otot papiler sirosis. Hasil ini
menunjukkan bahwa jalur HO-CO-cGMP terlibat dalam patogenesis kardiomiopati sirosis [ 70 ] . Namun
karena NO adalah stimulator yang jauh lebih kuat dari guanylate cyclase daripada CO, signifikansi
fisiologis dan patofisiologis yang tepat dari CO telah dipertanyakan [ 71 ] .

Dengan banyaknya kelainan ini dalam beberapa sistem pengaturan, dua pertanyaan muncul: 1)
mekanisme patogen mana yang dominan, dan 2) mengapa gagal jantung tidak lebih parah? Sangat
mungkin bahwa ada beberapa mekanisme dan memastikan yang memainkan peran dominan saat ini
adalah subjek studi yang sedang berlangsung. Seperti yang ditunjukkan di atas, regulasi sistem stimulasi
dan penghambatan jantung adalah kompleks dan terjalin pada berbagai tingkatan, sehingga klarifikasi
lengkap akan sulit. Adapun pertanyaan kedua, selain autotreatment oleh vasodilatasi perifer, sistem
stimulasi yang rusak mungkin sebagian dikompensasi oleh berkurangnya aktivitas sistem penghambatan
seperti reseptor muskarinik.

Bagian atas halaman - Garis Besar Artikel

Penatalaksanaan kardiomiopati sirosis

Penatalaksanaan kardiomiopati sirosis yang optimal tetap tidak pasti karena hampir tidak ada data yang
dipublikasikan mengenai pengobatan spesifik gangguan ini. Rekomendasi pengobatan empiris baru-baru
ini diringkas oleh Ma dan Lee [ 72 ] . Karena tidak ada "standar emas" saat ini untuk diagnosis gangguan
ini, pengenalan disfungsi jantung tergantung pada tingkat kesadaran yang tinggi. Juga harus ditekankan
bahwa tes statis fungsi ventrikel seperti ekokardiografi sederhana mungkin tidak mendeteksi gangguan
ini - karena ciri kardiomiopati sirosis adalah respons tumpul terhadap rangsangan, tes stimulasi seperti
latihan atau tantangan obat mungkin diperlukan untuk diagnosis.
Di bawah tantangan stimulus signifikan seperti transplantasi hati, kegagalan ventrikel yang jelas dapat
terjadi. Dalam hal itu pengobatan standar harus dimulai sebagai untuk gagal jantung noncirrhotic. Ini
termasuk bedrest, pembatasan garam, diuretik, pengurangan afterload, dan ventilasi mekanis jika
diperlukan untuk memperbaiki hipoksemia. Rekomendasi tentang penggunaan inotropik spesifik tetap
tidak pasti, berdasarkan hampir secara eksklusif pada studi eksperimental hewan, sebagian besar dalam
pekerjaan in vitro. Karena reseptor β-adrenergik terdesensitisasi pada kardiomiopati sirosis, pasien
mungkin tidak akan mendapat manfaat secara signifikan dari agonis β inotropik seperti dobutamin dan
isoproterenol. Dalam hal ini, penelitian sebelumnya telah menunjukkan respon vaskuler yang sangat
nyata terhadap dobutamin [ 73 ] dan isoproterenol [ 74 ] [ 75 ] pada pasien sirosis tanpa bukti nyata
gagal jantung. Amrinone atau milrinone, inhibitor fosfodiesterase yang menghambat degradasi cAMP,
mungkin efektif mengingat banyak defek pada reseptor β-adrenergik yang menandakan hulu adenilat
siklase. Namun, sedikit bukti yang tersedia pada sirosis menunjukkan sebaliknya. Secara khusus, pasien
sirosis yang menjalani hepatektomi parsial untuk karsinoma hepatoseluler diobati dengan amrinone
untuk mencegah iskemia hati perioperatif [ 76 ] . Amrinone tidak memiliki efek signifikan pada tekanan
arteri atau curah jantung pada pasien ini [ 76 ] .

Kemanjuran glikosida jantung masih belum jelas; studi tentang Limas et al. menemukan bahwa glikosida
jantung kerja pendek, ouabain, tidak efektif dalam meningkatkan kontraktilitas jantung pada sekelompok
kecil pasien dengan sirosis alkoholik dan kardiomiopati yang relatif parah [ 7 ] .

Apakah atau tidak temuan ini secara luas berlaku untuk pasien dengan kardiomiopati sirosis nonalkohol
masih belum jelas. Yang jelas adalah bahwa banyak pekerjaan, terutama studi pada manusia, perlu
dilakukan.