Farmasi 2010, 3, 725-747; doi: 10,3390 / ph3030725

AKSES TERBUKA

farmasi
ISSN 1424-8247
www.mdpi.com/journal/pharmaceuticals
Ulasan

theophylline

Peter J. Barnes

National Heart dan Lung Institute, Imperial College, London, UK; E-Mail: pjbarnes@imperial.ac.uk ; Tel .: + 44-207-351-8174;
Fax: + 44-207-351-5675.

Diterima: 14 Januari 2010 / Diterima: 18 Maret 2010 / Diterbitkan: 18 Maret 2010

Abstrak: Theophylline (3-methyxanthine) telah digunakan untuk penyakit saluran napas memperlakukan selama lebih

dari 70 tahun. Ini pada awalnya digunakan sebagai bronkodilator tetapi dosis yang relatif tinggi yang diperlukan

berkaitan dengan efek samping sering, sehingga penggunaannya menurun sebagai β inhalasi 2- agonis menjadi lebih

banyak digunakan. Baru-baru ini telah terbukti memiliki efek anti-inflamasi pada asma dan PPOK pada konsentrasi

yang lebih rendah. Mekanisme molekuler dari bronkodilatasi adalah penghambatan phosphodiesterase (PDE) 3 dan

PDE4, tetapi efek anti-inflamasi mungkin karena histone deacetylase (HDAC) aktivasi, sehingga mematikan gen

inflamasi diaktifkan. Melalui teofilin mekanisme ini juga membalikkan resistensi kortikosteroid dan ini mungkin nilai

tertentu dalam asma berat dan COPD mana HDAC2 aktivitas nyata berkurang. Theophylline diberikan secara sistemik

(oral sebagai persiapan slow release untuk pengobatan kronis dan intravena untuk eksaserbasi akut asma) dan

konsentrasi darah ditentukan terutama oleh metabolisme hati, yang dapat meningkat atau menurun dalam beberapa

penyakit dan dengan terapi obat bersamaan. Theophylline sekarang biasanya digunakan sebagai add-on terapi pada

pasien asma tidak terkontrol dengan baik pada kortikosteroid inhalasi dan pada pasien PPOK dengan penyakit berat

tidak dikendalikan dengan terapi bronkodilator. Efek samping terkait dengan konsentrasi plasma dan termasuk mual,

muntah dan sakit kepala akibat PDE penghambatan dan pada konsentrasi yang lebih tinggi untuk aritmia jantung dan

kejang karena adenosin A 1- reseptor antagonis.

Kata kunci: methylxanthine; phosphodiesterase; reseptor adenosin; histone deacetylase; bronkodilatasi;

peradangan; immunomodulation; konsentrasi plasma; obat
interaksi
Farmasi 2010, 3 726

1. Perkenalan

Teofilin tetap menjadi salah satu obat yang paling banyak diresepkan untuk pengobatan asma dan COPD di seluruh dunia,
karena itu adalah murah dan tersedia luas. Di banyak negara-negara industri, bagaimanapun, teofilin telah menjadi
pengobatan lini ketiga yang hanya digunakan pada pasien yang tidak terkontrol sebagai add-on terapi. Ini telah diperkuat oleh
berbagai pedoman nasional dan internasional tentang asma dan terapi PPOK. Beberapa bahkan mempertanyakan apakah
teofilin diindikasikan dalam setiap pasien dengan asma [1], meskipun orang lain telah menekankan efek menguntungkan
khusus teofilin yang masih memberikan tempat yang penting dalam manajemen asma [2]. Frekuensi efek samping pada dosis
sebelumnya dianjurkan dan khasiat yang relatif rendah teofilin baru-baru ini menyebabkan penurunan penggunaan, karena
terhirup • 2- agonis jauh lebih efektif sebagai bronkodilator dan kortikosteroid inhalasi memiliki efek anti-inflamasi yang lebih
besar. Terlepas dari kenyataan bahwa teofilin telah digunakan dalam terapi asma selama lebih dari 70 tahun, masih ada
ketidakpastian yang cukup tentang modus molekul kerjanya di asma dan tempat yang logis dalam terapi. Mekanisme
baru-baru ini novel tindakan yang dapat menjelaskan efektivitas teofilin pada asma berat telah dijelaskan [3]. Karena masalah
dengan efek samping, telah ada upaya untuk memperbaiki teofilin dan baru-baru telah ada peningkatan minat dalam
phosphodiesterase selektif (PDE) inhibitor, yang memiliki kemungkinan meningkatkan menguntungkan dan mengurangi efek
samping teofilin.

2. Kimia

Theophylline adalah methylxanthine, mirip dengan struktur umum xanthines kafein makanan dan theobromine. Beberapa
turunan diganti telah disintesis, tetapi tidak memiliki keuntungan apapun lebih teofilin [2]. 3-propil derivatif, enprofylline, lebih
ampuh sebagai bronkodilator dan mungkin memiliki efek toksik yang lebih sedikit; Namun, pengembangan klinis dihentikan
karena masalah toksisitas hati [4]. Banyak garam teofilin juga telah dipasarkan, yang aminofilin yang paling umum, garam
etilen diamin digunakan untuk meningkatkan kelarutan pada pH netral, sehingga pemberian intravena mungkin. garam lainnya,
seperti theophyllinate kolin, tidak memiliki keuntungan dan lain-lain, seperti acepifylline, hampir tidak aktif. Doxofylline (7- (1,
3-dioxalan-2-yl-metil) teofilin) ​memiliki khasiat mirip dengan teofilin tetapi tidak berpengaruh pada reseptor adenosin sehingga
lebih sedikit kardiovaskular dan tengah efek samping [5]. Hal ini ditoleransi dengan baik bila diberikan dua kali sehari melalui
mulut.

3. Molekuler Mekanisme Aksi

Meskipun teofilin telah digunakan klinis selama lebih dari 70 tahun, mekanisme kerjanya pada tingkat molekul dan
situs kerjanya tetap tidak menentu, meskipun ada kemajuan terbaru penting. Beberapa mekanisme molekuler tindakan
telah diusulkan, banyak yang tampaknya hanya terjadi pada konsentrasi yang lebih tinggi dari teofilin dari efektif secara
klinis (Tabel 1).
Farmasi 2010, 3 727

Tabel 1. mekanisme yang diusulkan aksi teofilin.

• Phosphodiesterase inhibisi (non-selektif)

• Adenosine reseptor antagonis (A 1-, SEBUAH 2A-, SEBUAH 2B- reseptor)

• Penghambatan factor nuklir • B ( • translokasi nuklir)

• Penghambatan phosphoinositide 3 kinase-δ

• ↑ Interleukin-10 sekresi
• ↑ Apoptosis sel-sel inflamasi
• ↓ poli (ADP-ribose) polymerase-1 (kematian sel menghambat)

• • Kegiatan histone deacetylase ( • khasiat kortikosteroid)

3.1. phosphodiesterase Penghambatan

Theophylline adalah inhibitor lemah non-selektif PDE, yang memecah nukleotida siklik dalam sel, sehingga
menyebabkan peningkatan intraseluler siklik 3'5' monofosfat adenosin (AMP) dan siklik 3' , 5' guanosin monofosfat (GMP)
konsentrasi (Gambar 1). Namun, tingkat penghambatan kecil pada konsentrasi teofilin yang terapi relevan. Dengan
demikian aktivitas PDE total dalam ekstrak paru-paru manusia dihambat oleh hanya 5-10% oleh konsentrasi terapeutik
teofilin [6]. Ada meyakinkan in vitro bukti bahwa teofilin melemaskan saluran napas otot polos dengan menghambat aktivitas
PDE, tetapi konsentrasi yang relatif tinggi diperlukan untuk relaksasi maksimal [7]. Demikian pula, efek penghambatan
teofilin pada rilis mediator dari makrofag alveolar tampaknya dimediasi oleh penghambatan aktivitas PDE di sel-sel ini [8].
Tidak ada bukti bahwa otot polos saluran napas atau sel inflamasi berkonsentrasi teofilin untuk mencapai intraseluler lebih
tinggi dari konsentrasi yang beredar. Penghambatan PDE harus mengarah pada interaksi sinergis dengan β-agonis, tapi ini
belum meyakinkan ditunjukkan in vivo atau dalam studi klinis; Namun, ini mungkin karena relaksasi dari otot polos saluran
napas oleh β-agonis mungkin melibatkan kopling langsung dari β-reseptor melalui sebuah stimulasi G-protein untuk
pembukaan saluran kalium, tanpa keterlibatan AMP siklik [9].

Setidaknya 11 keluarga isoenzim PDE kini telah diakui dan beberapa (PDE3, PDE4, PDE5) yang penting dalam
relaksasi otot polos [10]; Namun, tidak ada bukti meyakinkan bahwa teofilin memiliki efek penghambatan yang lebih
besar pada PDE isoenzim yang terlibat dalam relaksasi otot polos. Ada kemungkinan bahwa PDE isoenzim mungkin
memiliki peningkatan ekspresi di saluran udara penderita asma, baik sebagai akibat dari proses inflamasi kronis, atau
sebagai akibat dari terapi. Elevasi AMP siklik oleh ß-agonis dapat mengakibatkan peningkatan aktivitas PDE,
sehingga membatasi efek ß-agonis. Memang, makrofag alveolar dari pasien asma tampaknya memiliki aktivitas PDE
peningkatan [11]. Ini berarti bahwa teofilin mungkin memiliki efek penghambatan yang lebih besar pada PDE di
saluran udara penderita asma daripada di saluran udara normal.

Penghambatan PDE kemungkinan account untuk beberapa efek samping yang paling sering teofilin, termasuk mual
dan muntah (PDE4), palpitasi dan aritmia jantung (PDE3) dan sakit kepala (PDE4).
Farmasi 2010, 3 728

Gambar 1. Pengaruh phosphodiesterase (PDE) inhibitor dalam pemecahan nukleotida siklik di otot polos saluran napas dan

sel-sel inflamasi.

Key: R = reseptor, Gs = stimulasi G-protein, AC = adenilat siklase, GC = guanylyl siklase, PDE = phosphodiesterase, cAMP =

adenosin monofosfat siklik, ATP = adenosin trifosfat, cGMP = siklik guanosin monofosfat, GTP = guanosin trifosfat.

3.2. Adenosine Receptor Antagonis

Theophylline adalah inhibitor poten reseptor adenosin pada konsentrasi terapeutik. kedua A 1-
dan A 2- reseptor yang dihambat, tapi teofilin kurang efektif terhadap A 3- reseptor, menunjukkan bahwa ini bisa menjadi dasar
untuk efek bronkodilator yang [13]. Meskipun adenosin memiliki sedikit efek pada manusia normal otot polos saluran napas in
vitro, mengkonstriksi saluran udara pasien asma melalui pelepasan histamin dan leukotrien, menunjukkan bahwa adenosine
rilis mediator dari sel mast [14]. Reseptor yang terlibat muncul menjadi A 3- reseptor pada sel mast tikus [15,16], tetapi pada
manusia A 2B- reseptor yang terlibat [17]. Adenosin menyebabkan bronkokonstriksi dalam mata pelajaran asma ketika
diberikan jika terhirup [18]. Mekanisme bronkokonstriksi tidak langsung dan melibatkan pelepasan histamin dari saluran
napas sel mast [14,19]. Efek bronchoconstrictor dari adenosin dicegah dengan konsentrasi terapeutik teofilin [18]; Namun,
ini hanya menegaskan bahwa teofilin mampu berlawanan efek adenosin pada konsentrasi terapi, dan tidak selalu
menunjukkan bahwa ini adalah penting untuk efek anti-asma-nya. antagonisme adenosin kemungkinan account untuk
beberapa efek samping teofilin, seperti rangsangan sistem saraf pusat, aritmia jantung (baik

melalui blokade A 1- reseptor), hipersekresi lambung, gastroesophageal reflux dan diuresis. Sebuah novel AMP
reseptor, P2Y 15, telah diidentifikasi yang lebih poten dihambat oleh teofilin [20], meskipun fungsi reseptor ini telah
dipertanyakan.
Farmasi 2010, 3 729

3.3. Interleukin-10 Rilis

Interleukin (IL) -10 memiliki spektrum yang luas dari efek anti-inflamasi dan ada bukti bahwa sekresi berkurang pada
asma dan PPOK [21]. IL-10 rilis meningkat dengan teofilin dan efek ini mungkin diperantarai melalui PDE penghambatan [22],
meskipun hal ini belum terlihat pada dosis rendah yang efektif dalam asma [23].

3.4. Efek pada Gene Transkripsi

Teofilin mencegah translokasi dari faktor transkripsi proinflamasi factor nuklir

• B (NF • B) ke dalam inti, sehingga berpotensi mengurangi ekspresi gen inflamasi pada asma dan PPOK [24].
Penghambatan NF • B tampaknya disebabkan efek perlindungan terhadap degradasi protein penghambatan I- • B •• sehingga
translokasi nuklir dari NF diaktifkan • B dicegah [25]. Namun, efek ini terlihat pada konsentrasi tinggi dan dapat
dimediasi oleh penghambatan PDE.

3.5. Efek pada Kinase

Teofilin langsung menghambat phosphoinositie-3-kinase, dengan potensi terbesar untuk PI3K (P110) subtipe -δ
(IC 50 75 M) [26], subtipe dari enzim yang telah terlibat dalam respon terhadap stres oksidatif [27]. Namun, itu adalah
efek relatif lemah terhadap subtipe PI3K-γ (IC 50 800 M), yang terlibat dalam respon kemotaksis neutrofil dan monosit.
Efek penghambatan teofilin pada PI3K-δ dapat menjelaskan kemampuan teofilin untuk membalikkan resistensi
kortikosteroid, yang mungkin sangat penting untuk efek klinis pada asma berat dan COPD [28].

3.6. Efek pada Apoptosis

kelangsungan hidup berkepanjangan granulosit karena penurunan apoptosis mungkin penting dalam mengabadikan peradangan

kronis pada PPOK. Teofilin mempromosikan apoptosis menghambat neutrofil in vitro [ 29]. Hal ini dikaitkan dengan penurunan dalam

anti-apoptosis protein Bcl-2 [30]. Efek ini tidak dimediasi

melalui PDE penghambatan, tetapi dalam neutrofil dapat dimediasi oleh antagonisme dari adenosin A 2A- reseptor [31]. Teofilin juga
menginduksi apoptosis dari T-limfosit, sehingga mengurangi kelangsungan hidup mereka dan efek ini tampaknya dimediasi melalui PDE

penghambatan [32]. Teofilin juga menghambat enzim poli (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), yang diaktifkan oleh stres oksidatif

dan mengarah ke pengurangan kadar adenin diamina nikotin yang mengakibatkan krisis energi yang mengarah ke kematian sel [33].

3.7. Histon Deasetilase Aktivasi

Mekanisme novel aksi yang melibatkan aktivasi deacetylases histon (HDAC) telah dijelaskan yang, berbeda
dengan mekanisme molekuler yang diusulkan dibahas di atas, terlihat pada konsentrasi terapi yang relevan [3].
Ekspresi gen inflamasi diatur oleh keseimbangan antara asetilasi histon dan deasetilasi [34]. Pada asma beberapa
gen inflamasi diaktifkan melalui faktor transkripsi proinflamasi, seperti NF-kB, yang mengarah ke asetilasi histon dan
peningkatan transkripsi. Proses ini dibalik dengan perekrutan deacetylases histon (HDAC) ke gen inflamasi situs
promotor diaktifkan dalam nukleus. kortikosteroid menekan
Farmasi 2010, 3 730

peradangan dengan merekrut HDAC2 gen inflamasi diaktifkan, sehingga mematikan ekspresi mereka [35].
mekanisme molekuler ini rusak pada pasien PPOK sebagai aktivitas HDAC2 dan ekspresi nyata berkurang, sehingga
akuntansi untuk ketahanan steroid PPOK [36]. Ada juga cacat dalam fungsi HDAC2 pada pasien dengan asma berat
dan pada pasien asma yang merokok [37,38]. Teofilin merupakan penggerak HDAC dan meningkatkan efek
anti-inflamasi kortikosteroid, serta membalikkan resistensi steroid dalam sel dari pasien PPOK [39,40] (Gambar 2).

Gambar 2. Teofilin langsung mengaktifkan deacetylases histon (HDAC) yang deacetylate histon inti yang
telah terasetilasi oleh histon acetyltransferase (HAT) aktivitas co-aktivator, seperti CREB-binding protein
(CBP). Ini hasil dalam penekanan gen inflamasi dan protein, seperti koloni merangsang faktor
granulosit-makrofag (GM-CSF) dan interleukin-8 (IL-8) yang telah diaktifkan oleh faktor-faktor transkripsi
proinflamasi, seperti factor nuklir • B (NF • B). Kortikosteroid juga mengaktifkan HDAC, tetapi melalui
mekanisme yang berbeda sehingga dalam perekrutan HDAC kompleks transkripsi yang diaktifkan melalui aktivasi
reseptor glukokortikoid (GR) yang berfungsi sebagai jembatan molekuler. Ini memprediksi bahwa teofilin
dan kortikosteroid mungkin memiliki efek sinergis dalam menekan ekspresi gen inflamasi.

Tindakan ini teofilin terlihat pada konsentrasi plasma rendah (maksimal 5 mg / L) dan benar-benar independen
dari PDE penghambatan dan antagonisme adenosin. Efek teofilin dibalik oleh inhibitor HDAC disebut trichostatin A
dan dengan mengalahkan HDAC2 menggunakan interferensi RNA [41]. Alasan mengapa selectivey teofilin
mengaktifkan kegiatan HDAC adalah melalui penghambatan PI3K-δ, yang diaktifkan oleh stres oksidatif dan terlibat
dalam regulasi aktivitas HDAC2 [28]. Efek ini teofilin terlihat terutama di hadapan oksidatif dan stres nitrative dan ini
menjelaskan mengapa teofilin efektif terutama pada asma berat, di mana oksidatif dan stres nitrative yang terbesar.
Farmasi 2010, 3 731

Peroxynitrite tidak stabil dan nitrat tirosin residu dalam protein, yang dapat mengakibatkan fungsi protein diubah. Peroxynitrite
meningkat pada paru-paru COPD [42,43] dan berhubungan dengan tirosin nitrasi dan inaktivasi HDAC2 [44]. Teofilin juga muncul
untuk mengurangi pembentukan peroxynitrite dan ini menyediakan mekanisme lebih lanjut untuk meningkatkan fungsi HDAC2 pada
asma [45].

4. Efek Seluler

Teofilin memiliki beberapa efek seluler yang dapat berkontribusi untuk efikasi klinis dalam pengobatan asma (Gambar 3).

Gambar 3. Efek seluler beberapa teofilin.

4.1. Airway Halus Efek Otot

Pengaruh utama dari teofilin diasumsikan relaksasi otot polos saluran napas dan
in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa itu adalah sama-sama efektif dalam besar dan kecil saluran udara [46]. Dalam saluran
napas diperoleh pada operasi paru-paru sekitar 25% dari persiapan gagal untuk bersantai dengan ß-agonis, tetapi semua bersantai

dengan teofilin [47]. Mekanisme molekuler dari bronkodilatasi hampir pasti terkait dengan PDE penghambatan, mengakibatkan

peningkatan AMP siklik [7]. PDE3 penghambatan menyumbang sebagian besar efek bronkodilator, tanpa kontribusi dari PDE4

penghambatan di saluran napas manusia otot polos. Efek bronkodilator dari teofilin berkurang dalam saluran udara manusia oleh

Charybdotoxin toksin, yang menghambat konduktansi besar Ca 2 + - diaktifkan K + channel (maxi-K saluran), menunjukkan bahwa teofilin

membuka saluran K maxi melalui peningkatan AMP siklik [48]. Teofilin bertindak sebagai antagonis fungsional dan menghambat respon

kontraktil beberapa Spasmogen. Dalam saluran napas diperoleh pada post-mortem dari pasien yang telah meninggal karena asma

respon relaksasi untuk β-agonis berkurang, sedangkan respon bronkodilator untuk teofilin tidak berbeda dari yang terlihat di saluran

napas yang normal [49]. Theophylline adalah bronkodilator yang lemah pada konsentrasi terapi yang relevan, menunjukkan bahwa

beberapa sel target lain mungkin lebih relevan untuk efek anti-asma-nya. Dalam saluran udara manusia EC 50 untuk saluran napas

relaksasi otot polos oleh teofilin adalah sekitar 1,5 × 10- 4 M, yang setara dengan 67 mg / L dengan asumsi 60% protein yang mengikat

[47], yang jauh di atas terapi yang

Farmasi 2010, 3 732

jarak. Namun, aktivitas PDE dapat ditingkatkan di saluran udara penderita asma sebagai akibat dari peradangan sehingga teofilin mungkin memiliki

efek lebih besar dari yang diharapkan.

in vivo aminofilin intravena memiliki efek bronkodilator akut pada pasien asma, yang paling mungkin karena efek
relaksasi pada otot polos saluran napas [50]. Efek bronkodilator dari teofilin pada asma kronis kecil dibandingkan
dengan β 2- agonis, namun. Beberapa penelitian telah menunjukkan efek perlindungan kecil teofilin pada histamin,
metakolin atau tantangan olahraga [51-54]. efek perlindungan ini tidak berkorelasi dengan baik dengan efek
bronkodilator dan efek perlindungan dari teofilin dapat diamati pada konsentrasi plasma <10 mg / L. Studi-studi klinis
menunjukkan bahwa teofilin mungkin memiliki efek anti-asma yang tidak terkait dengan tindakan bronkodilator.

4.2. Efek anti-inflamasi

Ada semakin banyak bukti bahwa teofilin memiliki efek anti-inflamasi pada asma dan ini terlihat pada konsentrasi plasma
yang lebih rendah daripada yang dibutuhkan untuk bronkodilatasi. Teofilin menghambat pelepasan mediator dari cincang
paru-paru manusia [55], meskipun konsentrasi tinggi diperlukan dan kemungkinan bahwa efek ini melibatkan peningkatan
konsentrasi AMP siklik karena PDE penghambatan. Teofilin juga memiliki efek penghambatan pada rilis anion superoksida dari
neutrofil manusia [56] dan menghambat umpan balik efek stimulasi dari adenosin pada neutrofil in vivo [ 57]. Pada konsentrasi
terapeutik in vitro teofilin mungkin meningkatkan rilis superoksida melalui efek penghambatan pada reseptor adenosin, karena
adenosine endogen biasanya dapat mengerahkan tindakan penghambatan pada sel-sel ini [58]. Hasil yang sama juga terlihat di
hamster dan eosinofil manusia [59]. Pada konsentrasi terapi ada peningkatan pelepasan anion superoksida dari eosinofil, yang
tampaknya dimediasi melalui penghambatan adenosine A 2- reseptor dan menirukan oleh adenosine antagonis
8-phenyltheophylline.

Penghambatan eosinofil generasi superoksida terjadi hanya pada tinggi

konsentrasi teofilin (> 10- 4 M) yang mungkin menghambat PDE. Hasil yang sama juga telah diperoleh dalam makrofag
alveolar manusia [8]. Makrofag dalam cairan lavage bronchoalveolar dari pasien yang memakai teofilin telah ditemukan
memiliki oksidatif berkurang meledak respon [60], tetapi tidak ada pengurangan pelepasan sitokin proinflamasi TNF • atau
GM-CSF [61]. Teofilin menghambat neutrofil chemotaxis melalui penghambatan adenosine A 2A- reseptor dan ini mungkin
relevan pada asma berat [62].

in vivo teofilin menghambat mediator-diinduksi napas mikrovaskuler kebocoran pada hewan pengerat bila diberikan dalam dosis
tinggi [63], meskipun hal ini tidak terlihat pada konsentrasi terapi yang relevan [64]. Teofilin memiliki efek penghambatan pada plasma

eksudasi di hidung sekresi yang disebabkan oleh alergen pada pasien dengan rhinitis alergi, meskipun ini bisa menjadi sekunder untuk

inhibisi pelepasan mediator [65]. studi microarray di makrofag menunjukkan bahwa teofilin memiliki efek penghambatan terbesar pada

IL-13 ekspresi [66].

Dalam studi tantangan alergen pengobatan oral kronis dengan teofilin mengurangi respon terlambat untuk alergen
[67]. Ini telah ditafsirkan sebagai efek pada respon inflamasi kronis dan didukung oleh infiltrasi berkurang eosinofil ke
dalam saluran udara setelah tantangan alergen berikut dosis rendah teofilin [68]. Pada pasien dengan rendah asma
nokturnal dosis teofilin menghambat masuknya neutrofil dan, pada tingkat lebih rendah, eosinofil terlihat di pagi hari
[69]. pengobatan kronis dengan rendah dosis teofilin mengurangi jumlah eosinofil pada biopsi bronkus,
Farmasi 2010, 3 733

lavage bronchoalveolar dan diinduksi sputum pasien dengan asma ringan [61]. Namun efek ini kurang dari yang diharapkan dengan

dosis rendah kortikosteroid inhalasi dan tidak ada pengurangan dihembuskan oksida nitrat, yang menunjukkan efek yang lebih rendah

pada penekanan peradangan dari kortikosteroid.

Pada pasien dengan COPD, teofilin mengurangi proporsi neutrofil di sputum dan mengurangi konsentrasi IL-8,
menunjukkan bahwa hal itu mungkin memiliki efek anti-inflamasi seperti kortikosteroid [70-72]. Karena pasien dengan
asma berat mungkin telah meningkatkan neutrofil dalam saluran udara [73,74], ini dapat memberikan mekanisme dimana
teofilin efektif sebagai add-on terapi dosis tinggi kortikosteroid inhalasi pada pasien ini.

4.3. Efek imunomodulator

T-limfosit sekarang diyakini memainkan peran sentral dalam mengkoordinasikan respon inflamasi kronis pada asma.
Teofilin memiliki beberapa tindakan pada fungsi T-limfosit, menunjukkan bahwa mungkin memiliki efek imunomodulator
pada asma. Theophylline memiliki efek stimulasi pada penekan (CD8 +) T-limfosit, yang mungkin relevan dengan kontrol
peradangan saluran napas kronik [75,76], dan memiliki efek penghambatan pada penolakan graft [77]. In vitro teofilin
menghambat IL-2 sintesis dalam-limfosit T manusia, efek yang sekunder untuk peningkatan konsentrasi AMP siklik
intraseluler [78]. Pada konsentrasi tinggi teofilin proliferasi menghambat dalam CD4 + dan CD8 + sel, efek yang dimediasi melalui
penghambatan PDE4 [79]. Teofilin juga menghambat respon chemotactic dari T-limfosit, efek yang juga dimediasi melalui
PDE penghambatan [80]. Peradangan saluran napas allergeninduced pada marmut, teofilin memiliki efek penghambatan
yang signifikan pada eosinofil infiltrasi [81], menunjukkan bahwa mungkin menghambat sitokin sel T yang diturunkan-jawab
untuk respon eosinophilic ini. Teofilin telah dilaporkan untuk mengurangi konsentrasi yang beredar dari IL-4 dan IL-5 pada
pasien asma [82]. Pada pasien asma dosis rendah hasil perawatan teofilin dalam peningkatan diaktifkan beredar CD4 +
dan CD8 + T-sel, tetapi penurunan sel-sel ini di saluran udara, menunjukkan bahwa mungkin mengurangi perdagangan sel
T diaktifkan ke dalam saluran udara [83]. Hal ini didukung oleh penelitian pada tantangan alergen, dan CD8 + T-sel dalam
cairan lavage bronchoalveolar setelah tantangan alergen dan ini dicerminkan oleh peningkatan sel-sel ini dalam darah
perifer [84]. Efek ini bahkan dapat terlihat pada pasien yang diobati dengan dosis tinggi kortikosteroid inhalasi,
menunjukkan bahwa efek molekul teofilin cenderung berbeda dari kortikosteroid. Teofilin menginduksi apoptosis dari
Tlymphocytes, sehingga mengurangi kelangsungan hidup mereka [32]. Efek ini mungkin dimediasi melalui PDE4
penghambatan, sehingga mungkin tidak relevan untuk dosis klinis teofilin. Rentang terapeutik teofilin didasarkan pada
pengukuran bronkodilatasi langsung dalam menanggapi administrasi akut teofilin [50]. Namun, adalah mungkin bahwa
efek non-bronkodilator dari teofilin, yang mungkin mencerminkan beberapa efek anti-inflamasi atau imunomodulator, dapat
diberikan pada konsentrasi plasma yang lebih rendah dan bahwa mekanisme molekuler yang berbeda mungkin terlibat
[85].

4.4. Efek luar paru

Ia telah mengemukakan bahwa teofilin dapat memberi efek pada asma melalui beberapa tindakan di luar saluran udara. Ini
mungkin relevan yang teofilin tidak efektif jika diberikan jika terhirup sampai konsentrasi plasma terapeutik dicapai [86]. Ini mungkin
menunjukkan bahwa teofilin memiliki efek pada sel-sel lain
Farmasi 2010, 3 734

daripada di jalan napas. Efek teofilin yang masih kontroversial adalah tindakan pada otot-otot pernafasan. Aminofilin
meningkatkan kontraktilitas diafragma dan membalikkan kelelahan diafragma [87]. Efek ini belum diamati oleh semua
peneliti tetapi ada keraguan tentang relevansi pengamatan ini untuk manfaat klinis yang disediakan oleh teofilin [88].
Apakah teofilin memiliki efek pada efek sistemik atau penyakit penyerta pada pasien PPOK belum ditetapkan.

5. Farmakokinetik

Ada hubungan erat antara peningkatan akut pada saluran napas fungsi dan serum konsentrasi teofilin. Di bawah 10 mg / efek terapi L (setidaknya

dalam hal perbaikan cepat dalam fungsi saluran napas) kecil dan di atas manfaat tambahan 25 mg / L sebanding dengan efek samping, sehingga rentang

terapeutik biasanya diambil sebagai 10-20 mg / L (55-110 M) [2]. Sekarang jelas bahwa efek non-bronkodilator dari teofilin dapat dilihat pada konsentrasi

plasma <10 mg / L dan bahwa manfaat klinis mungkin berasal dari ini konsentrasi yang lebih rendah dari teofilin. Hal ini menunjukkan bahwa mungkin perlu

untuk mendefinisikan kembali rentang terapeutik teofilin berdasarkan efek anti-asma, daripada respon bronkodilator akut yang membutuhkan konsentrasi

plasma yang lebih tinggi. Dosis teofilin diperlukan untuk memberikan konsentrasi terapi bervariasi antara pasien, terutama karena perbedaan clearance.

Teofilin dengan cepat dan benar-benar diserap, tetapi ada variasi antarindividu besar di clearance, karena perbedaan dalam metabolisme hepatik (Tabel 2).

Theophylline dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 sistem enzim mikrosomal, dan sejumlah besar faktor dapat mempengaruhi metabolisme hepatik.

Theophylline terutama dimetabolisme oleh enzim CYP1A2, sementara pada konsentrasi plasma yang lebih tinggi CYP2E1 juga terlibat (89). Theophylline

dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 sistem enzim mikrosomal, dan sejumlah besar faktor dapat mempengaruhi metabolisme hepatik. Theophylline

terutama dimetabolisme oleh enzim CYP1A2, sementara pada konsentrasi plasma yang lebih tinggi CYP2E1 juga terlibat (89). Theophylline dimetabolisme

di hati oleh sitokrom P450 sistem enzim mikrosomal, dan sejumlah besar faktor dapat mempengaruhi metabolisme hepatik. Theophylline terutama

dimetabolisme oleh enzim CYP1A2, sementara pada konsentrasi plasma yang lebih tinggi CYP2E1 juga terlibat (89).

Meja 2. Faktor yang mempengaruhi clearance teofilin.

peningkatan Izin penurunan Jarak

• Induksi enzim (rifampisin, fenobarbital, etanol) • penghambatan enzim (cimetidine, erythromycin,
ciprofloxacin, allopurinol, zileuton)
• Merokok (tembakau, ganja) • gagal jantung kongestif
• protein tinggi, rendah karbohidrat diet • Penyakit hati
• daging panggang • Pneumonia
• Masa kecil • Infeksi virus
• Vaksinasi (imunisasi)
• diet tinggi karbohidrat
• Usia tua

5.1. peningkatan Izin

Peningkatan izin terlihat pada anak-anak (1-16 tahun), dan dalam rokok dan ganja perokok. administrasi bersamaan aktivitas
fenitoin dan fenobarbital meningkat dari P450, mengakibatkan peningkatan kerusakan metabolisme, sehingga dosis yang lebih
tinggi mungkin diperlukan.
Farmasi 2010, 3 735

5.2. berkurang Jarak

menurunnya clearance ditemukan pada penyakit hati, pneumonia dan gagal jantung dan dosis perlu dikurangi
setengah dan plasma tingkat dipantau secara hati-hati. Penurunan clearance juga terlihat dengan obat-obatan tertentu,
termasuk eritromisin, antibiotik kuinolon tertentu (ciprofloxacin, tapi tidak ofloksasin), allopurinol, cimetidine (tapi tidak
ranitidine), serotonin uptake inhibitor (fluvoxamine) dan 5-lipoxygenase inhibitor zileuton, yang mengganggu CYP fungsi
1A2. Jadi, jika seorang pasien pada pemeliharaan teofilin membutuhkan suatu program eritromisin, dosis teofilin harus
dibagi dua. Infeksi virus dan vaksinasi (imunisasi) juga dapat mengurangi clearance, dan ini mungkin sangat penting
pada anak-anak. Karena variasi ini di clearance, individualisasi dosis teofilin diperlukan dan konsentrasi plasma harus
diukur 4 jam setelah dosis terakhir dengan persiapan slow release, saat steady state biasanya telah dicapai. Tidak ada
variasi sirkadian yang signifikan dalam metabolisme teofilin [90].

6. Rute Administrasi

6.1. melalui pembuluh darah

aminofilin intravena telah digunakan selama bertahun-tahun dalam pengobatan akut asma berat. Dosis yang
direkomendasikan adalah sekarang 6 mg / kg diberikan secara intravena lebih 20-30 menit, diikuti dengan dosis pemeliharaan
0,5 mg / kg / jam. Jika pasien sudah mengambil teofilin, atau ada faktor yang mengurangi clearance, dosis ini harus dibelah dua
dan tingkat plasma diperiksa lebih sering.

6.2. Lisan

tablet polos teofilin atau obat mujarab, yang cepat diserap, memberikan fluktuasi luas dalam kadar plasma dan tidak
dianjurkan. Beberapa berkelanjutan-release persiapan efektif sekarang tersedia diserap pada tingkat yang konstan dan
memberikan konsentrasi plasma stabil selama periode 12-24 jam. Meskipun ada perbedaan antara persiapan, ini relatif
kecil dan tidak ada signifikansi klinis. Kedua slow release aminofilin dan teofilin tersedia dan sama-sama efektif
(meskipun komponen etilen diamin aminofilin telah sangat jarang terlibat dalam reaksi alergi). Untuk pengobatan terus
menerus, terapi harian dua kali (sekitar 8 mg / kg dua kali sehari) diperlukan, meskipun beberapa persiapan yang
dirancang untuk sekali pemerintahan sehari-hari. Untuk asma nokturnal, dosis tunggal slow release teofilin di malam hari
mungkin efektif [91,92]. Setelah dosis optimal telah konsentrasi plasma bertekad biasanya tetap stabil, menyediakan
tidak ada faktor yang izin alter diperkenalkan.

6.3. Rute lainnya

Aminofilin dapat diberikan sebagai supositoria, tetapi penyerapan dubur tidak dapat diandalkan dan proctitis dapat terjadi,
sehingga rute ini harus dihindari. Menghirup teofilin menjengkelkan dan tidak efektif [86]. suntikan intramuskular teofilin sangat
menyakitkan dan tidak harus diberikan.
Farmasi 2010, 3 736

7. Gunakan Klinis

7.1. eksaserbasi akut

aminofilin intravena telah digunakan dalam pengelolaan akut asma berat selama lebih dari 50 tahun, namun penggunaan ini
telah dipertanyakan mengingat risiko efek samping dibandingkan dengan ß nebulasi 2- agonis. Pada pasien dengan asma akut,
aminofilin intravena kurang efektif dibandingkan ß nebulasi 2- agonis [93], dan karena itu harus disediakan bagi mereka yang
gagal untuk merespon ßagonists. Dalam meta-analisis dari 27 studi yang tampak pada penambahan iv aminofilin untuk β
nebulasi 2-
agonis, tidak ada bukti untuk manfaat yang signifikan pada orang dewasa [94] atau anak-anak [95]. Hal ini menunjukkan bahwa
aminofilin tidak harus ditambahkan secara rutin untuk nebulasi ß-agonis. Memang, penambahan aminofilin hanya meningkatkan
efek samping. Beberapa kematian telah dilaporkan setelah aminofilin intravena. Dalam salah satu penelitian terhadap 43 kematian
asma di Inggris selatan ada frekuensi secara signifikan lebih besar dari konsentrasi teofilin beracun (21%) dibandingkan dengan
kelompok kontrol (7%) [96]. Keprihatinan ini telah menyebabkan pandangan bahwa aminofilin intravena harus disediakan untuk
beberapa pasien dengan akut asma berat yang gagal menunjukkan respon yang memuaskan untuk nebulasi • 2- agonis. Ketika
aminofilin intravena digunakan itu harus diberikan sebagai infus intravena lambat dengan pemantauan hati-hati tanda-tanda vital
dan konsentrasi teofilin plasma harus diukur sebelum dan setelah infus. Aminofilin sama tidak memiliki tempat dalam pengelolaan
rutin PPOK eksaserbasi [97,98].

7.2. Asma kronis

Dalam kebanyakan pedoman untuk manajemen asma teofilin dianjurkan sebagai bronkodilator tambahan jika asma
tetap sulit untuk mengontrol setelah dosis tinggi kortikosteroid inhalasi. Pengenalan panjang-akting dihirup • 2- agonis telah
lebih jauh mengancam posisi teofilin, karena efek samping dari agen ini mungkin kurang sering bahwa mereka terkait
dengan teofilin dan panjang-akting dihirup • 2- agonis pengendali lebih efektif daripada teofilin [99]. Apakah teofilin memiliki
beberapa manfaat tambahan atas tindakan bronkodilator yang sekarang merupakan pertimbangan penting. Dalam asma
kronis teofilin lisan memberikan kontrol tambahan gejala asma bahkan pada pasien berbicara steroid inhalasi biasa [100].
Dalam sebuah studi yang tidak terkendali sekelompok pasien remaja dengan asma berat yang dikendalikan dengan
steroid oral dan inhalasi, nebulized • 2- agonis, antikolinergik inhalasi dan natrium kromoglikat, selain teofilin lisan biasa,
penarikan teofilin lisan mengakibatkan penurunan ditandai kontrol asma yang tidak bisa dikontrol oleh peningkatan lebih
lanjut dalam steroid dan hanya menanggapi reintroduksi teofilin [101]. Hal ini menunjukkan bahwa mungkin ada
sekelompok pasien asma berat yang terutama manfaat dari teofilin. Dalam uji coba terkontrol teofilin penarikan pada
pasien dengan asma berat dikendalikan hanya pada dosis tinggi kortikosteroid inhalasi, ada penurunan yang signifikan
dalam gejala dan fungsi paru-paru ketika plasebo digantikan untuk dosis pemeliharaan yang relatif rendah teofilin [83]. Ada
juga bukti bahwa penambahan teofilin meningkatkan kontrol asma yang lebih besar batas dari • 2- agonis pada pasien
dengan asma berat diobati dengan steroid inhalasi dosis tinggi [102]. Hal ini menunjukkan bahwa teofilin mungkin memiliki
tempat yang berguna dalam pengelolaan optimal sedang hingga berat
Farmasi 2010, 3 737

asma dan muncul untuk memberikan kontrol tambahan atas yang disediakan oleh steroid inhalasi dosis tinggi [103.104].

Theophylline dapat menjadi pengobatan yang berguna untuk asma nokturnal dan dosis tunggal persiapan rilis teofilin lambat
diberikan pada malam hari dapat memberikan kontrol yang efektif dari gejala asma nokturnal [91,92]. Teofilin memiliki khasiat sama
dengan salmeterol dalam mengendalikan asma nokturnal, tetapi kualitas tidur yang lebih baik dengan salmeterol dibandingkan
teofilin [105]. Mekanisme kerja dari teofilin pada asma nokturnal mungkin melibatkan lebih dari bronkodilatasi tahan lama, dan bisa
melibatkan penghambatan beberapa komponen dari respon inflamasi, yang dapat meningkatkan di malam hari [69].

7.3. Add-on Therapy

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa menambahkan dosis rendah teofilin untuk inhalasi kortikosteroid pada pasien
yang tidak terkontrol memberikan kontrol asma yang lebih baik dari dua kali lipat dosis kortikosteroid inhalasi. Hal ini telah
dibuktikan pada pasien dengan asma sedang sampai berat dan ringan [106-108]. Menariknya, ada tingkat yang lebih besar dari
peningkatan kapasitas vital paksa dari pada FEV 1, mungkin menunjukkan efek pada saluran udara perifer. Karena perbaikan
dalam fungsi paru relatif lambat, ini menunjukkan bahwa efek dari ditambahkan teofilin dapat memiliki anti-inflamasi daripada
efek bronkodilator, terutama karena konsentrasi plasma teofilin dalam studi ini adalah <10 mg / L. Studi-studi ini menunjukkan
bahwa dosis rendah teofilin mungkin lebih baik untuk meningkatkan dosis steroid inhalasi ketika asma tidak terkontrol pada
dosis moderat steroid inhalasi; pendekatan terapi tersebut akan menjadi jauh lebih murah daripada menambahkan panjang
akting dihirup • 2- agonis. Namun, teofilin adalah pilihan yang kurang efektif daripada menambahkan long-acting inhalasi

• 2- agonis [99]. Rendah dosis teofilin juga efektif pada penderita asma merokok, yang memiliki respon yang buruk terhadap steroid
inhalasi dan Mei ini melalui peningkatan aktivitas HDAC2, yang berkurang dalam saluran udara penderita asma yang merokok [109].

7.4. COPD

Theophylline juga dapat bermanfaat bagi pasien dengan toleransi PPOK dan meningkatkan latihan [110.111]. Teofilin mengurangi

terperangkapnya udara, menunjukkan efek pada saluran udara perifer, dan ini mungkin menjelaskan mengapa beberapa pasien

dengan COPD dapat memperoleh perbaikan gejala yang cukup tanpa peningkatan nilai spirometri [112]. Demonstrasi bahwa dosis

rendah teofilin mengurangi neutrofil di sputum pasien dengan PPOK menunjukkan bahwa teofilin mungkin memiliki beberapa efek

antiinflamasi [71.113]. Dalam makrofag COPD in vitro teofilin mengembalikan aktivitas HDAC normal dan dengan demikian membalikkan

resistensi kortikosteroid [40]. Hal ini juga mengurangi stres nitrative di makrofag dari pasien dengan PPOK, sedangkan dosis tinggi

kortikosteroid inhalasi tanpa efek [45]. Rendah dosis teofilin meningkatkan pemulihan dari eksaserbasi akut PPOK dan ini berhubungan

dengan peradangan berkurang dan peningkatan aktivitas HDAC [114]. Hal ini menunjukkan bahwa kortikosteroid mungkin berguna

dalam membalikkan resistensi kortikosteroid pada pasien dengan PPOK, namun uji coba jangka panjang klinis sekarang diperlukan

untuk mengkonfirmasi hal ini [115.116].

Farmasi 2010, 3 738

7.5. Interaksi dengan ß 2- agonis

Jika teofilin diberikannya dampaknya dengan PDE penghambatan, interaksi sinergis dengan ß-agonis yang diharapkan.
Banyak penelitian telah menyelidiki kemungkinan ini, tapi sementara ada bukti yang baik bahwa teofilin dan ß-agonis memiliki
efek aditif, sinergi benar tidak terlihat. β 2- Agonis dapat menyebabkan relaksasi otot polos saluran napas melalui beberapa
mekanisme. Klasik, mereka meningkatkan konsentrasi siklik AMP intraseluler, yang diyakini menjadi acara penting dalam respons
relaksasi. Namun, β 2- agonis menyebabkan bronkodilatasi, setidaknya sebagian, dengan membuka saluran maxi-K di saluran
napas sel otot polos [48]. saluran maxi-K yang dibuka oleh konsentrasi rendah dari ß 2- agonis yang cenderung terapi yang relevan.
β 2- Reseptor dapat digabungkan langsung ke saluran maxi-K melalui itu

• - subunit dari G s dan karena itu dapat menyebabkan relaksasi tanpa peningkatan AMP siklik, sehingga akuntansi untuk kurangnya
sinergi [117].
Diulang administrasi • 2- agonis dapat mengakibatkan toleransi; Namun, hal ini dapat dijelaskan dengan down-regulasi • 2- reseptor,
mekanisme tambahan mungkin melibatkan up-regulasi enzim PDE (terutama PDE4D) yang kemudian memecah AMP siklik
lebih mudah [118]. Theophylline mungkin karena itu secara teoritis mencegah perkembangan toleransi. Namun, dalam
sebuah studi klinis teofilin gagal mencegah perkembangan toleransi terhadap efek bronchoprotective dari salmeterol pada
pasien asma [119].

8. Efek Samping

Keterbatasan utama untuk penggunaan teofilin dalam dosis konvensional telah frekuensi tinggi efek samping [120]. efek yang tidak

diinginkan dari teofilin biasanya berhubungan dengan konsentrasi plasma dan cenderung terjadi ketika kadar plasma melebihi 20 mg / L;

Namun, beberapa pasien mengembangkan efek samping bahkan pada konsentrasi plasma rendah. Untuk beberapa efek samping dapat

dikurangi secara bertahap meningkatkan dosis sampai konsentrasi terapi tercapai.

Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, mual dan muntah, perut tidak nyaman dan gelisah. Ada juga dapat
meningkatkan sekresi asam, gastroesophageal reflux dan diuresis. Pada konsentrasi tinggi kejang dan aritmia jantung dapat
terjadi dan, seperti yang dinyatakan sebelumnya, ada kekhawatiran bahwa aminofilin intravena di ruang gawat darurat dapat
menjadi faktor penyumbang untuk kematian beberapa pasien dengan asma berat [96].

Beberapa efek samping teofilin (stimulasi pusat, sekresi lambung, diuresis dan aritmia) mungkin karena antagonisme
reseptor adenosin (A 1A reseptor) dan ini mungkin karena itu harus dihindari oleh inhibitor PDE atau dengan doxifylline bila
tersedia, seperti dibahas di atas. Efek samping yang paling umum dari teofilin adalah mual dan sakit kepala, yang mungkin
karena penghambatan PDE tertentu (misalnya, PDE4 di pusat muntah) dan aritmia jantung karena penghambatan PDE3
[121].

9. Perkembangan Masa Depan

Meskipun teofilin baru-baru ini telah digunakan jauh lebih sedikit di negara-negara berkembang, ada alasan untuk berpikir bahwa hal

itu mungkin datang kembali dalam mode untuk pengobatan asma berat, merokok asma dan COPD, dengan pengakuan bahwa hal itu

mungkin memiliki efek anti-inflamasi dan imunomodulator bila diberikan dalam dosis rendah (konsentrasi plasma 5-10 mg / L) [3]. Pada

dosis rendah obat ini lebih mudah

Farmasi 2010, 3 739

penggunaan, efek samping jarang terjadi dan masalah interaksi obat kurang dari masalah, sehingga membuat penggunaan
klinis dari teofilin kurang rumit. Teofilin tampaknya memiliki efek yang berbeda dari kortikosteroid dan karena itu mungkin obat
yang berguna untuk menggabungkan dengan dosis inhalasi steroid rendah. Mekanisme molekuler efek anti-inflamasi teofilin
sekarang menjadi lebih jelas dan tampaknya mungkin bahwa ada interaksi sinergis dengan mekanisme anti-inflamasi
kortikosteroid melalui restorasi aktivitas HDAC. Interaksi ini mungkin mendasari efek menguntungkan dari teofilin ketika
ditambahkan ke kortikosteroid inhalasi. Hal ini dapat terutama yang sesuai pada pasien dengan asma lebih parah di
antaranya kortikosteroid kurang efektif karena mungkin ada penurunan aktivitas HDAC pada pasien ini [37] serta merokok
penderita asma pasien [109] dan pasien dengan PPOK [114]. Sebagai slow release persiapan teofilin lebih murah daripada
longacting dihirup • 2- agonis dan pengubah leukotrien, ini mungkin membenarkan pilihan teofilin dosis rendah sebagai add-on
terapi untuk mengendalikan asma. Selain itu, sesuai dengan terapi oral cenderung lebih besar dibandingkan dengan terapi
inhalasi [122]. Hal ini menunjukkan bahwa dosis rendah teofilin dapat menemukan tempat penting dalam manajemen pada
pasien pasien dengan asma berat dan semua pasien dengan COPD.

Referensi

1. Lam, A .; Newhouse, MT Manajemen asma dan keterbatasan aliran udara kronis. Apakah methylxanthines
usang? Dada 1990, 98, 44-52.
2. Weinberger, M .; Hendeles, L. teofilin pada asma. New Engl. J. Med. 1996, 334, 1380-1388.
3. Barnes, PJ Teofilin: Perspektif baru pada obat lama. Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med.
2003, 167, 813-818.
4. Persson, CGA Pengembangan obat xanthine lebih aman untuk pengobatan penyakit saluran pernafasan obstruktif. J. Alergi

Clin. Immunol. 1986, 78, 817-824.

5. Shukla, D .; Chakraborty, S .; Singh, S .; Mishra, B. Doxofylline: Sebuah menjanjikan methylxanthine derivatif
untuk pengobatan asma dan penyakit paru obstruktif kronik. Ahli. Opin. Pharmacother. 2009, 10, 2343-2356.

6. Poolson, JB; Kazanowski, JJ; Goldman, AL; Szentivanyi, A. Penghambatan aktivitas phosphodiesterase paru
manusia dengan tingkat terapeutik teofilin. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.
1978, 5, 535-539.
7. Rabe, KF; Magnussen, H .; Dent, G. Theophylline dan inhibitor PDE selektif sebagai bronkodilator dan relaksan
otot polos. Eur. Respir. J. 1995, 8, 637-642.
8. Dent, G .; Giembycz, MA; Rabe, KF; Wolf, B .; Barnes, PJ; Magnussen, H. Theophylline menekan alveolar makrofag
meledak pernapasan manusia melalui penghambatan phosphodiesterase.
Saya. J. Resp. Sel Mol. Biol. 1994, 10, 565-572.
9. Kume, H .; Hall, IP; Washabau, RJ; Takagi, K .; Kotlikoff, MI adrenergik agonis mengatur K ca saluran di saluran napas halus
otot dengan mekanisme cAMP-dependent dan -independent. J. Clin. Menginvestasikan. 1994, 93, 371-379.

10. Beavo, JA Cyclic nukleotida fosfodiesterase: implikasi Fungsional beberapa isoform.

Physiol. Putaran. 1995, 75, 725-748.
Farmasi 2010, 3 740

11. Bachelet, M .; Vincent, D .; Havet, N .; Marrash-Chahla, R .; Pradalier, A .; Kering, J .; Vargaftig, BB Mengurangi respon
dari siklase adenilat dalam makrofag alveolar dari pasien dengan asma.
J. Alergi Clin. Immunol. 1991, 88, 322-328.
12. Estenne, M .; Yernault, J .; De Troyer, Efek A. aminofilin parenteral pada mekanika paru-paru pada manusia normal. Saya.
Rev. Respir. Dis. 1980, 121, 967-971.
13. Pauwels, RA; Joos, GF Karakterisasi reseptor adenosin dalam saluran udara. Lengkungan. Int.
Pharmacodyn. Ther. 1995, 329, 151-156.
14. Björk, T .; Gustafsson, LE; DAHLEN, SE Terisolasi bronkus dari penderita asma yang hyperresponsive untuk adenosin, yang tampaknya

bertindak secara tidak langsung dengan pembebasan leukotrien dan histamin. Saya. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1087-1091.

15. Fozard, JR; Pfannkuche, HJ; Schuurman, HJ Mast sel degranulasi berikut adenosin A3 reseptor aktivasi pada tikus. Eur.
J. Pharmacol. 1996, 298, 293-297.
16. Hannon, JP; Tigani, B .; Williams, saya .; Mazzoni, L .; Fozard, JR Mekanisme hyperresponsiveness saluran napas untuk
adenosin disebabkan oleh alergen tantangan dalam aktif peka Brown Norwegia tikus. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 1509-1523.

17. Polosa, R .; Blackburn, MR Adenosine reseptor sebagai target untuk intervensi terapi pada asma dan penyakit paru
obstruktif kronik. Tren Pharmacol. Sci. 2009, 30, 528-535.
18. Cushley, MJ; Tattersfield, AE; Holgate, ST Adenosine-induced bronkokonstriksi pada asma: Antagonisme oleh
teofilin inhalasi. Saya. Rev. Respir. Dis. 1984, 129, 380-384.
19. Cushley, MJ; Holgate, ST Adenosine diinduksi bronkokonstriksi pada asma: Peran rilis mast cell mediator. J. Alergi
Clin. Immunol. 1985, 75, 272-278.
20. Inbe, H .; Watanabe, S .; Miyawaki, M .; Tanabe, E .; Encinas, JA Identifikasi dan karakterisasi reseptor
sel-permukaan, P2Y15, untuk AMP dan adenosin. J. Biol. Chem. 2004,
279, 19.790-19.799.
21. Takanashi, S .; Hasegawa, Y .; Kanehira, Y .; Yamamoto, K .; Fujimoto, K .; Satoh, K .; Okamura,
K. tingkat Interleukin-10 di sputum berkurang pada asma bronkial, PPOK dan pada perokok. Eur. Respir. J. 1999, 14, 309-314.

22. Mascali, JJ; Cvietusa, P .; Negri, J .; Borish, efek L. Anti-inflamasi teofilin: Modulasi produksi sitokin. Ann. Alergi
Asma Immunol. 1996, 77, 34-38.
23. Oliver, B .; Tomita, K .; Keller, A .; Caramori, G .; Adcock, saya .; Chung, KF; Barnes, PJ; Lim, S. Low-dosis teofilin
tidak memberi efek anti-inflamasi pada asma ringan melalui peningkatan regulasi dari interleukin-10 di makrofag
alveolar. Alergi 2001, 56, 1087-1090.
24. Tomita, K .; Chikumi, H .; Tokuyasu, H .; Yajima, H .; Hitsuda, Y .; Matsumoto, Y .; Sasaki, T. uji fungsional dari
NF-kappaB translokasi ke inti oleh laser scanning cytometry: efek Hambat oleh deksametason atau teofilin. Naunyn
Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1999, 359,
249-255.
25. Ichiyama, T .; Hasegawa, S .; Matsubara, T .; Hayashi, T .; Furukawa, S. Theophylline menghambat aktivasi NFkB
dan degradasi IkBa di sel epitel paru manusia. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol 2001, 364, 558-561.

26. Foukas, LC; Daniele, N .; Ktori, C .; Anderson, KE; Jensen, J .; Shepherd, efek PR langsung dari kafein dan teofilin pada
P110 delta dan phosphoinositide 3-kinase lainnya. efek yang berbeda pada lipid kinase dan protein kinase kegiatan. J.
Biol.Chem. 2002, 277, 37.124-37.130.
Farmasi 2010, 3 741

27. Yamamori, T .; Inanami, O .; Nagahata, H .; Kuwabara, M. phosphoinositide 3-kinase mengatur fosforilasi NADPH oksidase
komponen P47 (Phox) dengan mengendalikan cPKC / PKCdelta tapi tidak Akt. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 316,
720-730.
28. Untuk, M .; Tak apa-apa.; Kizawa, Y .; Failla, M .; Ito, M .; Kusama, T .; Elliot, M .; Hogg, JC; Adcock,
SAYA M; Barnes, PJ Target phosphoinositide-3 kinase--d dengan teofilin membalikkan kortikosteroid ketidakpekaan pada
PPOK. Saya. J. Resp. Crit. Perawatan Med. 2010, sebelum cetak.
29. Yasui, K .; Hu, B .; Nakazawa, T .; Agematsu, K .; Komiyama, A. Theophylline mempercepat granulosit manusia apoptosis tidak melalui penghambatan

phosphodiesterase. J. Clin. Menginvestasikan. 1997, 100,

1677-1684.
30. Chung, IY; Nam-Kung, EK; Lee, NM; Chang, HS; Kim, DJ; Kim, YH; Park, CS The downregulation dari bcl-2
ekspresi diperlukan untuk apoptosis teofilin diinduksi eosinofil. Sel Immunol. 2000, 203, 95-102.

31. Yasui, K .; Agematsu, K .; Shinozaki, K .; Hokibara, S .; Nagumo, H .; Nakazawa, T .; Komiyama,

A. Theophylline menginduksi apoptosis neutrofil melalui adenosin A 2A reseptor antagonis. J. Leukoc. Biol. 2000, 67, 529-535.

32. Ohta, K .; Yamashita, N. Apoptosis eosinofil dan limfosit dalam peradangan alergi. J. Alergi Clin. Immunol. 1999, 104,
14-21.
33. Moonen, HJ; Geraets, L .; Vaarhorst, A .; Bast, A .; Wouters, EF; Hageman, GJ Theophylline mencegah NAD + deplesi melalui
PARP-1 penghambatan pada sel epitel paru manusia. Biochem. Biophys. Res Commun. 2005, 338, 1805-1810.

34. Barnes, PJ; Adcock, IM; Ito, K. Histon asetilasi dan deasetilasi: Pentingnya di penyakit paru-paru inflamasi. Eur.
Respir. J. 2005, 25, 552-563.
35. Barnes, PJ Bagaimana kortikosteroid kontrol peradangan. Br. J Pharmacol. 2006, 148, 245-254.
36. Tak apa-apa.; Ito, M .; Elliott, WM; Cosio, B .; Caramori, G .; Kon, OM; Barczyk, A .; Hayashi, M .; Adcock, IM;
Hogg, JC; Barnes, PJ Penurunan aktivitas deacetylase histone pada penyakit paru obstruktif kronik. New Engl. J.
Med. 2005, 352, 1967-1976.
37. Hew, M .; Bhavsar, P .; Torrego, A .; Meah, S .; Khorasani, N .; Barnes, PJ; Adcock, saya .; Chung,
KF ketidakpekaan kortikosteroid relatif sel mononuklear darah perifer pada asma berat.
Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med. 2006, 174, 134-141.

38. Murahidy, A .; Ito, M .; Adcock, IM; Barnes, PJ; Ito, K. Pengurangan adalah ekspresi histone deacetylase dan aktivitas pada
penderita asma merokok: Sebuah mekanisme resistensi steroid. Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005, 2, A889.

39. Tak apa-apa.; Lim, S .; Caramori, G .; Cosio, B .; Chung, KF; Adcock, IM; Barnes, PJ Sebuah mekanisme
molekuler tindakan teofilin: Induksi aktivitas deacetylase histon untuk mengurangi ekspresi gen inflamasi. Proc. Natl.
Acad. Sci.USA 2002, 99, 8921-8926.
40. Cosio, BG; Tsaprouni, L .; Tak apa-apa.; Jazrawi, E .; Adcock, IM; Barnes, PJ Theophylline mengembalikan histone aktivitas

deacetylase dan tanggapan steroid dalam makrofag COPD. J. Exp. Med. 2004,

200, 689-695.
41. Tak apa-apa.; Yamamura, S .; Essilfie-Quaye, S .; Cosio, B .; Ito, M .; Barnes, PJ; Adcock, IM Histon Deasetilase 2-dimediasi
deasetilasi dari reseptor glukokortikoid memungkinkan penekanan NF-kB.
J. Exp. Med. 2006, 203, 7-13.
Farmasi 2010, 3 742

42. Ricciardolo, FL; Caramori, G .; Tak apa-apa.; Capelli, A .; Brun, P .; Abatangelo, G .; Papi, A .; Chung,
KF; Adcock, saya .; Barnes, PJ; Donner, CF; Rossi, A .; Di Stefano, A. nitrosative stres pada mukosa bronkial
penyakit paru obstruktif kronik yang berat. J. Alergi Clin. Immunol.
2005, 116, 1028-1035.
43. Osoata, GO; Hanazawa, T .; Brindicci, C .; Ito, M .; Barnes, PJ; Kharitonov, S .; Ito, K. Peroxynitrite elevasi napas
kondensat dihembuskan PPOK dan penghambatan oleh fudosteine.
Dada. 2009, 135, 1513-1520.
44. Osoata, G .; Adcock, IM; Barnes, PJ; Ito, stres oksidatif K. menyebabkan HDAC2 pengurangan oleh nitrasi, ubiquitnylation
dan degradasi proteasomall. Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005, 2, A755.
45. Hirano, T .; Yamagata, T .; Gohda, M .; Yamagata, Y .; Ichgikawa, T .; Yanagisawa, S .; Ueshima,
K .; Akamatsu, K .; Nakanishi, M .; Matsunaga, K .; Ichimura, M .; Ichinose, M. Penghambatan produksi spesies
nitrogen reaktif dalam COPD saluran udara: Perbandingan obetween inhalasi kortikosteroid dan teofilin oral. thorax 2006,
61, 761-766.
46. ​Finney, MJB; Karlson, JA; Persson, CGA Efek bronkokonstriksi dan bronkodilatasi pada persiapan saluran udara
kecil manusia baru. Br. J. Pharmacol. 1985, 85, 29-36.
47. Guillot, C .; Fornaris, M .; Badger, M .; Orehek, J. spontan dan memprovokasi perlawanan terhadap isoproterenol di bronkus
manusia terisolasi. J. Alergi Clin. Immunol. 1984, 74, 713-718.
48. Miura, M .; Belvisi, MG; Stretton, CD; Yacoub, MH; Barnes, PJ Peran saluran kalium dalam respon bronkodilator pada
saluran udara manusia. Saya. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 132-136.
49. Goldie, RG; Spina, D .; Henry, PJ; Lulich, KM; Paterson, JW In vitro responsivitas
bronkus asma manusia untuk carbachol, histamin, agonis b-adrenoseptor dan teofilin. Br.
J. Clin. Pharmacol. 1986, 22, 669-676.
50. Mitenko, PA; Ogilvie, RI dosis intravena Rasional teofilin. New Engl. J. Med. 1973,
289, 600-603.
51. McWilliams, BC; Menendez, R .; Kelly, WH; Howick, J. Efek teofilin pada methacholine inhalasi dan histamin pada
anak-anak penderita asma. Saya. Rev. Respir. Dis. 1984, 130, 193-197.
52. Cartier, A .; Lemire, saya .; L'Archeveque, J. Theophylline bronkokonstriksi sebagian menghambat disebabkan oleh histamin
inhalasi pada subyek dengan asma. J. Alergi Clin. Immunol. 1986, 77,
570-575.
53. Magnusson, H .; Reuss, G .; Jorres, R. Teofilin memiliki efek yang berhubungan dengan dosis pada respon saluran napas untuk histamin

inhalasi dan metakolin pada penderita asma. Saya. Rev. Respir. Dis. 1987, 136,

1163-1167.
54. Magnussen, H .; Reuss, G .; Jörres, R. methylxanthines menghalangi latihan-induced
bronkokonstriksi pada konsentrasi serum teofilin rendah dan dalam cara yang tergantung dosis.
J. Alergi Clin. Immunol. 1988, 81, 531-537.
55. Orange, RP; Kaliner, MA; Laraia, PJ; Austen, KF imunologi pelepasan histamin dan lambat substansi bereaksi
anafilaksis dari paru-paru manusia. II. Mempengaruhi tingkat seluler dari AMP siklik. Fed. Proc. 1971, 30, 1725-1729.

56. Nielson, CP; Crawley, JJ; Morgan, ME; Vestal, RE polimorfonuklear leukosit penghambatan oleh konsentrasi
terapeutik teofilin dimediasi oleh siklik 3' , 5' aminophosphate adenosin. Saya. Rev. Respir. Dis. 1988, 137, 25-30.
Farmasi 2010, 3 743

57. Kraft, M .; Pak, J .; Borish, L .; Martin, efek RJ Theophylline pada fungsi neutrofil dan respon asma terlambat. J.
Alergi Clin. Immunol. 1996, 98, 251-257.
58. Schrier, DJ; Imre, RM Efek antagonis adenosin pada fungsi neutrofil manusia. J. Immunol. 1986, 137, 3284-3289.

59. Yukawa, T .; Kroegel, C .; Dent, G .; Chanez, P .; Ukena, D .; Barnes, PJ Pengaruh teofilin dan adenosin pada fungsi
eosinofil. Saya. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 327-333.
60. O'Neill, SJ; Sitar, DS; Kilass, DJ Disposisi paru teofilin dan pengaruh pada fungsi bakterisida alveolar makrofag
manusia. Saya. Rev. Respir. Dis. 1988, 134,
1225-1228.
61. Lim, S .; Tomita, K .; Carramori, G .; Jatakanon, A .; Oliver, B .; Keller, A .; Adcock, saya .; Chung,
KF; Barnes, PJ Low-dosis teofilin mengurangi peradangan eosinophilic tapi tidak dihembuskan oksida nitrat dalam asma ringan. Saya.

J. Respir. Crit. Perawatan Med. 2001, 164, 273-276.

62. Yasui, K .; Agematsu, K .; Shinozaki, K .; Hokibara, S .; Nagumo, H .; Yamada, S .; Kobayashi, N .; Komiyama, A.
Efek teofilin pada fungsi eosinofil manusia: Studi banding dengan fungsi neutrofil. J. Leukoc. Biol. 2000, 68, 194-200.

63. Erjefalt, saya .; Persson, kontrol CGA farmakologis dari eksudasi plasma ke dalam saluran udara tracheobronchial. Saya. Rev.

Respir. Dis. 1991, 143, 1008-1014.

64. Boschetto, P .; Roberts, NM; Rogers, DF; Barnes, PJ Pengaruh antiasthma obat pada kebocoran mikrovaskuler di guinea pig
saluran udara. Saya. Rev. Respir. Dis. 1989, 139, 416-421.
65. Naclerio, RM; Bartenfelder, D .; Bangga, D .; Togias, AG; Meyers, DA; Kagey Sobotka, A .; Norman, PS; Lichtenstein, LM
Theophylline mengurangi pelepasan histamin selama rhinitis serbuk sari-diinduksi. J. Alergi Clin. Immunol. 1986, 78, 874-876.

66. Yao, PL; Tsai, MF; Lin, YC; Wang, CH; Liao, WY; Chen, JJ; Yang, PC global ekspresi profiling teofilin gen respon
dalam makrofag: Bukti napas regulasi antiinflamasi. Respir Res. 2005, 6, 89.

67. Ward, AJM; McKenniff, M .; Evans, JM; Page, CP; Costello, JF Theophylline - peran imunomodulator di asma? Saya.
Rev. Respir. Dis. 1993, 147, 518-523.
68. Sullivan, P .; Bekir, S .; Jaffar, Z .; Page, C .; Jeffery, P .; Costello, efek J. Anti-inflamasi penerbangan murah dosis teofilin oral
pada asma atopik. Lanset 1994, 343, 1006-1008.
69. Kraft, M .; Torvik, JA; Trudeau, JB; Wenzel, SE; Martin, RJ Teofilin: efek antiinflamasi Potensi asma nokturnal. J.
Alergi Clin. Immunol. 1996, 97, 1242-1246.
70. Culpitt, S .; Maziak, W .; Loukides, S .; Keller, A .; Barnes, PJ Pengaruh teofilin pada indeks inflamasi sputum pada
pasien PPOK. Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med. 1997, 157, A797.
71. Kobayashi, M .; Nasuhara, Y .; Betsuyaku, T .; Shibuya, E .; Tanino, Y .; Tanino, M .; Takamura,
K .; Nagai, K .; Hosokawa, T .; Nishimura, M. Pengaruh teofilin dosis rendah pada peradangan saluran napas pada
PPOK. Respirologi 2004, 9, 249-254.
72. Kanehara, M .; Yokoyama, A .; Tomoda, Y .; Shiota, N .; Iwamoto, H .; Ishikawa, N .; Taooka, Y .; Haruta, Y .;
Hattori, N .; Kohno, efek N. Anti-inflamasi dan kemanjuran klinis dari teofilin dan tulobuterol pada penyakit paru
obstruktif kronik ringan sampai sedang. Pulm. Pharmacol. Ther. 2008, 21, 874-878.
Farmasi 2010, 3 744

73. Wenzel, SE; Szefler, SJ; Leung, DY; Sloan, SI; Rex, MD; Martin, evaluasi RJ bronchoscopic asma yang parah.
peradangan persisten yang berhubungan dengan glukokortikoid dosis tinggi.
Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med. 1997, 156, 737-743.

74. Jatakanon, A .; Uasaf, C .; Maziak, W .; Lim, S .; Chung, KF; peradangan Barnes, PJ neutrofilik pada asma persisten
berat. Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med. 1999, 160, 1532-1539.
75. Shohat, B .; Volovitz, B .; Varsano, I. Induksi penekan sel T pada anak-anak penderita asma dengan perlakuan teofilin. Clin.
Alergi 1983, 13, 487-493.
76. Fink, G .; Mittelman, M .; Shohat, B .; Spitzer, SA Theophylline-induced perubahan dalam imunitas seluler pada pasien
asma. Clin. Alergi 1987, 17, 313-316.
77. Guillou, PJ; Ramsden, C .; Kerr, M .; Davison, AM; Giles, GR Seorang calon uji klinis terkontrol aminofilin sebagai
agen imunosupresif tambahan. Transpl. Proc. 1984, 16,
1218-1220.
78. Didier, M .; Aussel, C .; Ferrua, B .; Fehlman, M. Peraturan interleukin 2 sintesis oleh cAMP dalam sel T manusia. J.
Immunol. 1987, 139, 1179-1184.
79. Giembycz, MA; Corrigan, CJ; Seybold, J .; Newton, R .; Barnes, PJ Identifikasi siklik AMP fosfodiesterase 3, 4 dan
7 pada manusia CD4 + dan CD8 + T-limfosit. Br. J. Pharmacol.
1996, 118, 1945-1958.
80. Hidi, R .; Timmermans, S .; Liu, E .; Schudt, C .; Dent, G .; Holgate, ST; Djukanovic, R. fosfodiesterase dan siklik
adenosin monofosfat penghambatan tergantung dari kemotaksis T-limfosit. Eur. Respir. J. 2000, 15, 342-349.

81. Sanjar, S .; Aoki, S .; Kristersson, A .; Smith, D .; Morley, J. Antigen tantangan menginduksi akumulasi eosinofil paru
dan saluran napas hiperaktivitas pada marmut peka: Pengaruh obat antiasthma. Br. J. Pharmacol. 1990, 99, 679-686.

82. Kosmas, EN; Michaelides, SA; Polychronaki, A .; Roussou, T .; Toukmatzi, S .; Polychronopoulos, V .; Baxevanis,
CN Theophylline menginduksi penurunan sirkulasi interleukin-4 dan interleukin-5 pada penderita asma atopik. Eur.
Respir. J. 1999, 13, 53-58.
83. Ginjal, J .; Dominguez, M .; Taylor, PM; Rose, M .; Chung, KF; Barnes, PJ immunomodulation oleh teofilin pada
asma: Demonstrasi oleh penarikan terapi. Saya. J. Resp. Crit. Perawatan Med. 1995, 151, 1907-1914.

84. Jaffar, ZH; Sullivan, P .; Page, C .; Costello, J. dosis rendah teofilin termodulasi aktivasi T-limfosit pada penderita
asma alergi-ditantang. Eur. Respir. J. 1996, 9, 456-462.
85. Barnes, PJ; Pauwels, RA Teofilin pada asma: Waktu untuk penilaian kembali? Eur. Resp. J. 1994, 7,
579-591.
86. Cushley, MJ; Holgate, tindakan ST bronkodilator derivatif xanthine diberikan jika terhirup pada asma. thorax 1985, 40,
176-179.
87. Aubier, M .; De Troyer, A .; Sampson, M .; Macklem, PT; Roussos, C. Aminofilin meningkatkan kontraktilitas diafragma. New
Engl. J. Med. 1981, 305, 249-252.
88. Moxham, J. Aminofilin dan otot-otot pernapasan: Sebuah pandangan alternatif. Dalam: Otot pernapasan: Fungsi dalam
kesehatan dan penyakit. Clin. Dada. Med. 1988, 2, 325-340.
89. Zhang, ZY; Kaminsky, LS Karakterisasi sitokrom manusia P450 yang terlibat dalam teofilin 8-hidroksilasi. Biochem.
Pharmacol. 1995, 50, 205-211.
Farmasi 2010, 3 745

90. Taylor, DR; Ruffin, D .; Kinney, CD; McDevitt, DG Investigasi perubahan diurnal dalam disposisi teofilin. Br. J. Clin.
Pharmac. 1983, 16, 413-416.
91. Barnes, PJ; Penghijauan, AP; Neville, L .; Timmers, J .; Poole, GW Tunggal dosis slow release aminofilin di malam hari
mencegah asma nokturnal. Lanset 1982, saya, 299-301.
92. Heins, M .; Kurtin, L .; Oellerich, M .; Maes, R .; Sybrecht, GW Nocturnal asma: Lambat-release terbutaline dibandingkan
terapi teofilin lepas lambat. Eur. Respir. J. 1988, 1, 306-310.
93. Bowler, SD; Mitchell, CA; Armstrong, JG nebulised fenoterol dan iv aminofilin secara akut asma berat. Eur. Resp.
J. 1987, 70, 280-283.
94. Parameswaran, K .; Belda, J .; Rowe, BH Penambahan aminofilin intravena untuk beta2agonists pada orang dewasa
dengan asma akut. Cochrane. Database. Syst. Putaran. 2000, DOI:
10,1002 / 14.651.858.

95. Mitra, A .; Bassler, D .; Goodman, K .; Lasserson, TJ; Ducharme, FM intravena aminofilin untuk akut asma berat
pada anak di atas dua tahun menerima bronkodilator inhalasi. Cochrane. Database. Syst. Putaran. 2005, DOI:
10,1002 / 14.651.858.
96. Eason, J .; Makowe, toksisitas HLJ Aminofilin - berapa banyak rumah sakit asma kematian apakah itu menyebabkan? Resp. Med. 1989, 83,

219-226.

97. Duffy, N .; Walker, P .; Diamantea, F .; Calverley, PM; Davies, L. intravena aminofilin pada pasien dirawat di
rumah sakit dengan eksaserbasi non-asidosis penyakit paru obstruktif kronik: Seorang calon acak terkontrol. thorax
2005, 60, 713-717.
98. Barr, RG; Rowe, BH; Camargo, CA, Jr. methylxanthines untuk eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik:
Meta-analisis dari percobaan acak. Br. Med. J. 2003, 327, 643.
99. Wilson, AJ; Gibson, PG; Coughlan, J. panjang acting beta-agonis dibandingkan teofilin untuk pengobatan pemeliharaan
asma. Cochrane database Syst. Putaran. 2000, 2, CD001281.
100. Nassif, EG; Weinburger, M .; Thompson, R .; Huntley, W. Nilai pemeliharaan teofilin pada asma
steroid-dependent. New Engl. J. Med. 1981, 304, 71-75.
101. Brenner, MR; Berkowitz, R .; Marshall, N .; Strunk, RC Kebutuhan teofilin di parah penderita asma steroid-yang
membutuhkan. Clin. Alergi 1988, 18, 143-150.
102. Rivington, RN; Boulet, LP; Cote, J .; Kreisman, H .; Kecil, DI; Alexander, M .; Hari, A .; Harsanyi, Z .; Darke, AC
Khasiat slow release teofilin, salbutamol dihirup dan kombinasinya pada pasien asma pada dosis tinggi dihirup
steroid. Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med.
1995, 151, 325-332.
103. Barnes, PJ Peran teofilin pada asma berat. Eur. Respir. Putaran. 1996, 6, 154S-159S.
104. Markham, A .; Faulds, D. Theophylline. Sebuah tinjauan dari potensi steroid efek pada asma hemat. Narkoba 1998, 56, 1081-1091.

105. Selby, C .; Engleman, HM; Fitzpatrick, MF; Sime, PM; Mackay, TW; Douglas, NJ Inhalasi salmeterol atau teofilin oral
pada asma nokturnal? Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med. 1997, 155,
104-108.
106. Evans, DJ; Taylor, DA; Zetterstrom, O .; Chung, KF; O'Connor, BJ; Barnes, PJ Perbandingan penerbangan inhalasi
dosis budesonide ditambah teofilin dan tinggi inhalasi dosis budesonide untuk asma moderat. New Engl. J. Med. 1997, 337,
1412-1418.
107. Ukena, D .; Harnest, U .; Sakalauskas, R .; Magyar, P .; Vetter, N .; Steffen, H .; Leichtl, S .; Rathgeb, F .; Keller, A
.; Steinijans, VW Perbandingan penambahan teofilin untuk inhalasi
Farmasi 2010, 3 746

steroid dengan dua kali lipat dari dosis steroid inhalasi pada asma. Eur. Respir. J. 1997, 10,
2754-2760.
108. Lim, S .; Groneberg, D .; Fischer, A .; Oates, T .; Caramori, G .; Mattos, W .; Adcock, saya .; Barnes,
PJ; Chung, KF Ekspresi heme oxygenase isoenzim 1 dan 2 di normal dan asma saluran udara. Pengaruh kortikosteroid
inhalasi. Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med. 2000, 162, 1912-1918.
109. Spears, M .; Donnelly, saya .; Jolly, L .; Brannigan, M .; Tak apa-apa.; McSharry, C .; Lafferty, J .; Chaudhuri,

R .; Braganza, G .; Adcock, IM; Barnes, PJ; Kayu, S .; Thomson, NC Pengaruh teofilin ditambah beclometasone pada
fungsi paru-paru pada perokok dengan asma-pilot studi. Eur. Respir. J. 2009,
33, 1010-1017.
110. Taylor, DR; Buick, B .; Kinney, C .; Lowry, RC; McDevitt, DG Kemanjuran teofilin oral, salbutamol dihirup, dan
kombinasi dari dua sebagai terapi kronis dalam pengelolaan bronkitis kronis dengan obstruksi aliran udara
reversibel. Saya. Rev. Respir. Dis. 1985, 131, 747-751.

111. Murciano, D .; Avclair, MH; Parievte, R .; Aubier, M. A acak terkontrol teofilin pada pasien dengan penyakit paru
obstruktif kronik yang berat. New Engl. J. Med.
1989, 320, 1521-1525.
112. Chrystyn, H .; Mulley, BA; Peake, MD Dosis respon kaitannya dengan teofilin oral pada penyakit saluran napas obstruktif kronis

yang parah. Br. Med. J. 1988, 297, 1506-1510.

113. Culpitt, SV; de Matos, C .; Russell, RE; Donnelly, LE; Rogers, DF; Barnes, PJ Pengaruh teofilin pada indeks inflamasi
yang disebabkan dahak dan kemotaksis neutrofil pada COPD. Saya.
J. Respir. Crit. Perawatan Med. 2002, 165, 1371-1376.

114. Cosio, BG; Iglesias, A .; Rios, A .; Noguera, A .; Sala, E .; Tak apa-apa.; Barnes, PJ; Agusti, A. Lowdose teofilin
meningkatkan efek anti-inflamasi steroid selama eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik. thorax 2009, 64, 424-429.

115. Barnes, PJ teofilin pada penyakit paru obstruktif kronik: cakrawala baru. Proc. Saya.
Thorac. Soc. 2005, 2, 334-339.
116. Barnes, PJ Teofilin untuk COPD. thorax 2006, 61, 742-743.
117. Kume, H .; Graziano, MP; Kotlikoff, MI stimulasi dan regulasi penghambatan saluran kalium calciumactivated oleh
guanin nukleotida mengikat protein. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat
1992, 89, 11.051-11.055.

118. Giembycz, MA fosfodiesterase 4 dan toleransi terhadap beta agonis 2-adrenoseptor pada asma.
Tren. Pharmacol. Sci. 1996, 17, 331-336.
119. Cheung, D .; Wever, AM; De Goeij, JA; de Graaff, CS; Steen, H .; Sterk, PJ Efek teofilin pada toleransi terhadap tindakan
bronchoprotective dari salmeterol pada penderita asma in vivo. Saya. J. Respir. Crit. Perawatan Med. 1998, 158, 792-796.

120. Williamson, BH; Milligan, C .; Griffiths, K .; Sparta, S .; Suku, AC; Thompson, PJ Penilaian efek samping besar
dan kecil teofilin. Aust. NZ J. Med . 1988, 19, 539.
121. Nicholson, CD; Challiss, RAJ; Shahid, M. Differential modulasi fungsi jaringan dan potensi terapi inhibitor selektif
siklik isoenzim phosphodiesterase nukleotida.
Tren Pharmacol. Sci. 1991, 12, 19-27.
Farmasi 2010, 3 747

122. Kelloway, JS; Wyatt, RA; Adlis, SA Perbandingan kepatuhan pasien dengan obat asma mulut dan inhalasi ditentukan. Lengkungan
Int. Med. 1994, 154, 1349-1352.

© 2010 oleh penulis; lisensi Molekuler Keanekaragaman Pelestarian Internasional, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel
akses terbuka didistribusikan di bawah persyaratan dan ketentuan lisensi Creative Commons Attribution
(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).