JOURNAL READING

C-reactive protein levels in early

pregnancy, fetal growth patterns, and the
risk for neonatal complications: the
Generation R Study

Oleh:

Zahara Amalia

2015730136

Pembimbing:

dr. Eddy Purwanta, SpOG

KEPANITERAAN KLINIK STASE OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RUMAH SAKIT ISLAM JAKARTA CEMPAKA PUTIH
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
PERIODE 30 SEPTEMBER – 08 DESEMBER 2019
 KATA PENGANTAR

Assalamu’ alaikum Wr. Wb.

Alhamdulillah, Puji Syukur penyusun panjatkan kehadiran Allah SWT atas terselesaikannya
Journal reading yang berjudul “C-reactive protein levels in early pregnancy, fetal growth patterns,
and the risk for neonatal complications: the Generation R Study”.

Journal reading ini disusun dalam rangka meningkatkan pengetahuan sekaligus memenuhi
tugas kepaniteraan klinik Stase Obstetri dan Ginekologi di RS. Islam Jakarta Pusat. Pada kesempatan
ini, penyusun ingin mengucapkan terima kasih kepada :

1. dr. Eddy Purwanta, SpOG, sebagai pembimbing

2. Orang tua, yang selalu mendoakan untuk keberhasilan penyusun

3. Teman-teman sejawat atas dukungan dan kerjasamanya.

Semoga dengan adanya journal reading ini dapat menambah wawasan ilmu pengetahuan dan
berguna bagi penyusun maupun peserta didik lainnya.

Penyusun menyadari bahwa journal reading ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu, saran
kritik yang membangun sangat dibutuhkan untuk membuat referat yang lebih baik di masa yang akan
datang.

Terima kasih.

Wassalamu’ alaikum Wr. Wb.

Jakarta, 23 Oktober 2019

Zahara Amalia
Kadar protein C-reaktif pada awal kehamilan, pola
pertumbuhan janin, dan risiko komplikasi neonatal: Studi
Generasi R

TUJUAN: Kami berusaha untuk memeriksa hubungan kadar C-reactive protein (CRP) ibu
dengan pertumbuhan janin dan risiko komplikasi neonatal.
DESAIN STUDI: Tingkat CRP diukur pada awal kehamilan pada 6016 wanita. Ukuran hasil
utama adalah pertumbuhan janin pada setiap trimester dan komplikasi neonatal.
HASIL: Dibandingkan dengan kelompok referensi (kadar CRP <5 mg / L), peningkatan kadar
CRP ibu (≥25 mg / L) dikaitkan dengan estimasi berat janin yang lebih rendah pada trimester
ketiga dan berat badan saat lahir yang lebih rendah (perbedaan: 29 g Interval kepercayaan 95%
[CI], 58 hingga 0 dan 128 g, 95% CI, 195 hingga 60, masing-masing). Peningkatan kadar CRP
ibu juga dikaitkan pada keturunan dengan peningkatan risiko ukuran kecil untuk usia
kehamilan (rasio odds yang disesuaikan, 2,94; 95% CI, 1,61-5,36).
KESIMPULAN: Tingkat CRP ibu pada awal kehamilan dikaitkan dengan terhambatnya
pertumbuhan janin dan peningkatan risiko komplikasi neonatal.
Kata kunci: studi kohort, protein C-reaktif, pertumbuhan janin, peradangan, komplikasi
neonatal, kehamilan

C-reactive protein (CRP) adalah reaktan acutephase dan penanda peradangan sistemik
tingkat rendah yang sering digunakan. Levelnya meningkat sebagai respons terhadap pajanan
yang bersifat infeksius dan non-infeksius. Level CRP yang meningkat dikaitkan dengan
peningkatan risiko penyakit umum seperti penyakit kardiovaskular dan diabetes tipe 2. Namun,
masih belum jelas apakah asosiasi ini mencerminkan jalur sebab akibat. Peningkatan kadar
CRP selama kehamilan, sebagai penanda peradangan tingkat rendah, juga telah disarankan
untuk dikaitkan dengan peningkatan risiko terhambatnya pertumbuhan janin dan komplikasi
neonatal, seperti kelahiran prematur, berat badan lahir rendah, dan d small size for gestational
age (SGA) . Peradangan tingkat rendah dikaitkan dengan disfungsi endotel, yang menyebabkan
disfungsi vaskular dan perkembangan plasenta yang kurang optimal. Peradangan sistemik ibu
mungkin juga merupakan respons terhadap iskemia plasenta, karena plasentasi suboptimal.
Selanjutnya, perkembangan plasenta suboptimal mungkin mempengaruhi ibu untuk
peningkatan risiko berbagai komplikasi kehamilan. Meskipun hubungan peningkatan kadar
CRP dengan kelahiran prematur telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian, hasil dari
penelitian yang menghubungkan kadar CRP dengan ukuran pertumbuhan janin atau komplikasi
neonatal tidak konsisten. Perbedaan dalam hasil mungkin disebabkan oleh perbedaan dalam
desain penelitian dan populasi. Tidak diketahui apakah dan di mana kadar CRP trimester
memengaruhi ukuran pertumbuhan janin.
Dalam sebuah studi kohort prospektif berbasis populasi di antara 6016 wanita hamil,
kami memeriksa hubungan tingkat CRP ibu, sebagai penanda peradangan tingkat rendah pada
awal kehamilan, dengan karakteristik yang berbeda pada pertumbuhan janin pada kehamilan
dan risiko komplikasi neonatal.
MATERIAL DAN METODE
Desain dan populasi
Studi ini dirancang dalam Generation R Study, sebuah studi kohort prospektif berbasis populasi
dari awal kehidupan janin hingga seterusnya di kota Rotterdam, Belanda. Pendaftaran
ditujukan pada awal kehamilan tetapi diizinkan sampai kelahiran anak. Semua ibu terdaftar
dari tahun 2001 hingga 2005. Tingkat respons adalah 61%. Penelitian ini disetujui oleh Komite
Etika Medis dari Erasmus MC, Rotterdam. Informed consent tertulis diperoleh dari semua
peserta.
Dari total 8.880 ibu yang terdaftar selama kehamilan, 76% (n. 6748) didaftarkan
sebelum usia kehamilan 18 minggu. Dari ibu-ibu ini, sampel plasma darah dikumpulkan pada
95% (n 6398) dan CRP berhasil diukur pada 90% (n 6091). Ibu dengan tingkat CRP yang
sangat tinggi (> 100 mg / L) (n 6), dan ibu dengan kehamilan kembar (n 69) dikeluarkan,
sisanya menjadi 6016 ibu dengan kelahiran tunggal hidup untuk dilakukanan analisis
(Tambahan Gambar S1).
Tingkat CRP sensitivitas tinggi
Sampel darah vena ibu dikumpulkan pada awal kehamilan (median, 13,2; kisaran 95%, 9,6-
17,6 minggu) dan dipindahkan ke laboratorium regional (Star-MDC, Rotterdam, Belanda)
untuk pemrosesan dan penyimpanan. Sampel darah disimpan pada -80 ° C. Konsentrasi CRP
diukur dalam sampel plasma EDTA di Departemen Kimia Klinis dari Erasmus MC pada tahun
2009. Kami mengukur CRP sensitivitas tinggi karena metode CRP yang digunakan secara
klinis tradisional tidak memiliki sensitivitas tinggi yang diperlukan untuk memprediksi risiko
peristiwa di masa mendatang pada individu yang tampaknya sehat. Tingkat CRP dianalisis
menggunakan uji imunoturbidimetri pada Sistem Arsitek (Abbot Diagnostics B.V., Hoofddorp,
TheNetherlands). Ketelitian dalam untuk CRP adalah 1,3% pada 12,9 mg / L dan 1,2% pada
39,9 mg / L. Tingkat deteksi terendah adalah 0,2 mg / L. Kami menciptakan 6 kategori level
CRP (<5.0, 5.0-9.9, 10.0-14.9, 15.0-19.9, 20.0-24.9, dan ≥25 mg / L). Kadar <5,0 mg / L dan
≥25 mg / L masing-masing dianggap rendah (referensi) dan kadar tinggi.
Karakteristik pertumbuhan janin
Pemeriksaan USG janin dilakukan di 1 dari 2 pusat penelitian khusus di setiap trimester
kehamilan. Usia kehamilan rata-rata untuk kunjungan trimester pertama, kedua, dan ketiga
masing-masing adalah 12,4 minggu (kisaran 95%, 10,7–14,5), 20,5 minggu (kisaran 95%,
18,7–23,1), dan 30,4 minggu (kisaran 95%, 28,6 -32,8). Pada trimester kedua dan ketiga
kehamilan, kami mengukur lingkar kepala janin, lingkar perut, dan panjang tulang paha ke
milimeter terdekat menggunakan prosedur standar USG. Taksiran berat janin dihitung
menggunakan rumus oleh Hadlock et al. Kurva pertumbuhan longitudinal dan skor SD yang
disesuaikan dengan usia kehamilan (SDS) dibuat untuk semua pengukuran pertumbuhan janin.
Informasi tentang jenis kelamin anak, usia kehamilan, berat, panjang, dan lingkar
kepala saat lahir diperoleh dari catatan medis dan pendaftar. Karena lingkar kepala dan panjang
saat lahir tidak diukur secara rutin saat lahir, pengukuran kelahiran yang hilang dilengkapi
dengan data dari kunjungan rutin bulan pertama di pusat kesehatan anak. Kelahiran prematur
didefinisikan sebagai usia kehamilan <37 minggu saat persalinan, berat badan lahir rendah
didefinisikan sebagai berat lahir <2500 g, dan SGA saat lahir didefinisikan sebagai berat lahir
khusus usia kehamilan berdasarkan jenis kelamin di bawah persentil kelima dalam kelompok
penelitian (SDS 1,81 untuk anak laki-laki dan 1,78 untuk anak perempuan) .
Kovariat
Informasi tentang tingkat pendidikan ibu, etnis dan paritas diperoleh dengan kuesioner pada
saat pendaftaran dalam penelitian ini. Kebiasaan merokok ibu dan konsumsi alkohol dinilai
dengan kuesioner di setiap trimester. Antropometri ibu, termasuk tinggi dan berat badan, diukur
tanpa sepatu dan pakaian berat dan indeks massa tubuh (BMI) dihitung (berat / tinggi (2) kg /
m2) pada saat pendaftaran. Tekanan darah sistolik dan diastolik ibu diukur saat asupan,
menggunakan metode standar. Untuk setiap peserta, nilai rata-rata dari 2 kali pembacaan
tekanan darah selama interval 60 detik lalu didokumentasikan. Kadar folat dianalisis dari
sampel vena yang diambil pada trimester pertama kehamilan. Usia ibu diperoleh pada saat
pendaftaran.
Analisis statistik
Kami menilai hubungan karakteristik ibu dengan tingkat CRP menggunakan model regresi
linier multivariat. Karena kadar CRP tidak terdistribusi secara normal, kami menerapkan
transformasi logaritmik untuk analisis ini. Hasil disajikan sebagai rata-rata geometrik (kisaran
95%) per kategori penentu dan nilai P keseluruhan untuk tren berdasarkan model regresi ini.
Asosiasi tingkat CRP dengan karakteristik pertumbuhan janin dinilai menggunakan model
regresi linier. Model-model ini disesuaikan dengan usia kehamilan pada pengukuran, jenis
kelamin janin, dan usia ibu, BMI, pendidikan, etnis, paritas, merokok, konsumsi alkohol. BMI
diketahui sangat berkorelasi dengan tingkat CRP dan dengan berat lahir dan karena itu
diharapkan menjadi perancu utama kami. Variabel lebih lanjut dimasukkan dalam model ini
berdasarkan pada hubungan mereka dengan tingkat CRP dan hasil kehamilan, atau perubahan
10% dalam perkiraan efek. Selanjutnya, kami menilai hubungan tingkat CRP dengan risiko
komplikasi neonatal (kelahiran prematur, berat badan lahir rendah, dan SGA). Model-model
ini disesuaikan dengan usia ibu, BMI, pendidikan, etnis, paritas, merokok, konsumsi alkohol
dan kadar asam folat saat asupan. Pengujian tren dilakukan dengan menggunakan CRP sebagai
variabel kontinu dalam analisis regresi linier dan logistik multivariat. Persentase nilai yang
hilang dalam populasi untuk analisis adalah <1% untuk data berkelanjutan dan <13% untuk
data kategorikal. Kami menerapkan beberapa imputasi untuk kovariat. Karena tidak ada
perbedaan besar dalam hasil yang diamati antara analisis dengan data hilang yang dimasukkan
atau hanya kasus lengkap, hanya hasil yang termasuk data hilang yang dimasukkan yang
disajikan. Semua parameter hubungan disajikan dengan interval kepercayaan 95% (CI). Semua
analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS, versi 17.0 untuk Windows (SPSS Inc,
Chicago, IL).
Hasil
Usia ibu berkisar antara 15,3- 46,3 tahun, dengan rata-rata 29,8 tahun (Tabel 1). Tingkat CRP
rata-rata adalah 4,5 mg / L (kisaran 95%, 0,60 –25,46). Rata-rata berat lahir anak adalah 3420
g (SD 564), dan usia
kehamilan rata-rata
saat lahir adalah 40,1
minggu (kisaran 95%,
35,6 - 42,3).
Pendidikan ibu, BMI,
paritas, dan usia
kehamilan dikaitkan
dengan tingkat CRP.
Ibu dengan paritas
yang lebih tinggi
memiliki tingkat CRP
rata-rata yang lebih
tinggi (berarti untuk
tingkat CRP dari 3,84
mg / L untuk paritas
0-6,15 mg / L dengan
paritas ≥2) dan
pendidikan ibu yang
lebih rendah
dikaitkan dengan
tingkat CRP yang
lebih tinggi (rata-rata
untuk tingkat CRP
dari 5,40 mg / L untuk
ibu dengan sekolah
dasar hanya menjadi
3,62 mg / L untuk ibu
dengan pendidikan
tinggi). Efek yang
kuat terlihat untuk
BMI ibu, dengan
peningkatan monoton
untuk CRP dari 2,78
mg / L untuk
kelompok dengan
BMI <20 hingga
10,87 mg / L untuk
kelompok dengan
BMI ≥35 (Tabel
Tambahan S1 dan
Gambar Tambahan
S2).
Dibandingkan dengan kadar CRP ibu <5,0 mg / L, kadar CRP ibu ≥25 mg / L
berbanding terbalik dengan perkiraan berat janin pada trimester ketiga dan dengan berat lahir
(perbedaan 29 g, 95% CI, 58 hingga 0 dan 128 g , 95% CI, 195 hingga 60, masing-masing).
Tidak ada hubungan yang
konsisten yang diamati antara
kadar CRP ibu pada awal
kehamilan dan lingkar kepala
janin pada trimester kedua atau
ketiga atau saat lahir (Tabel 2).
Kami menggunakan panjang
femur pada trimester kedua dan
ketiga dan panjang tubuh saat
lahir sebagai ukuran panjang
janin. Tingkat CRP ibu tidak
secara konsisten dikaitkan
dengan panjang janin. Gambar
tersebut menunjukkan bahwa,
dibandingkan dengan kadar
<5,0 mg / L, efek relatif kadar
CRP ≥25,0 mg / L pada lingkar
kepala janin, panjang, dan berat,
disajikan sebagai perbedaan
dalam SDS, cenderung lebih
besar saat lahir.

Tabel 3 menyajikan
asosiasi tingkat CRP yang tidak disesuaikan dan disesuaikan dengan risiko komplikasi
neonatal. Perbedaan antara
model yang tidak
disesuaikan dan
disesuaikan terutama
dijelaskan dengan
memasukkan BMI ibu
dalam model. Model yang
disesuaikan menunjukkan
bahwa dibandingkan
dengan kategori referensi
(kadar CRP <5,0 mg / L)
ibu dengan peningkatan
kadar CRP (≥25,0 mg / L)
lebih mungkin melahirkan
anak dengan SGA saat
lahir (rasio odds yang
disesuaikan, 2,94; 95% CI,
1,61-5,36). Ibu dengan
kadar CRP tinggi (≥25,0
mg / L) cenderung lebih
mungkin melahirkan
prematur (rasio odds yang disesuaikan, 1,42; 95% CI, 0,69 - 2,89) atau anak dengan berat lahir
rendah (rasio odds yang disesuaikan, 1,43; 95 % CI, 0,67-3,03), dibandingkan dengan kategori
referensi, meskipun tidak signifikan.
KOMENTAR
Dalam studi kohort prospektif
berbasis populasi ini, kami
mengamati hubungan tindakan
sosiodemografi dan
antropometrik ibu dan
kebiasaan gaya hidup dengan
tingkat CRP pada awal
kehamilan. Setelah
penyesuaian untuk variabel-
variabel ini, peningkatan kadar
CRP ibu (≥25,0 mg / L) pada
awal kehamilan dikaitkan
dengan pembatasan
pertumbuhan janin, dan
peningkatan risiko kelahiran
prematur dan SGA saat lahir.
CRP diketahui sedikit
meningkat selama kehamilan,
karena reaksi inflamasi ibu
terhadap kehamilan. Studi
sebelumnya menunjukkan
bahwa ukuran kebiasaan gaya
hidup yang tidak sehat seperti
merokok juga dikaitkan
dengan peningkatan kadar
CRP, sedangkan konsumsi
alkohol moderat dan
peningkatan aktivitas fisik
dikaitkan dengan kadar CRP
yang lebih rendah. Peningkatan
BMI dan adipositas sangat
terkait dengan peningkatan
kadar CRP. Dalam kohort berdasarkan populasi kami di antara wanita hamil, BMI ibu, paritas,
dan merokok selama kehamilan semuanya positif terkait dengan tingkat CRP. Pendidikan ibu
yang lebih tinggi, latar belakang Eropa, dan konsumsi alkohol ibu yang terus menerus dikaitkan
dengan tingkat CRP yang lebih rendah. Hasil kami menunjukkan bahwa penanda kebiasaan
gaya hidup yang tidak sehat menyebabkan peningkatan kadar CRP.
Hasil kami menunjukkan bahwa peningkatan kadar CRP, sebagai penanda tingkat
peradangan ibu rendah, terkait dengan pembatasan pertumbuhan janin. Perkiraan efeknya
relatif kecil. Temuan kami mungkin penting dari perspektif etiologis atau pada tingkat
populasi. Penelitian selanjutnya harus mengeksplorasi peran level CRP dalam praktik klinis.
Kami memang mengamati hubungan antara peningkatan kadar CRP ibu pada awal
kehamilan dan risiko SGA, yang tetap signifikan setelah penyesuaian. Perbedaan antara model
yang tidak disesuaikan dan disesuaikan terutama dijelaskan dengan memasukkan BMI ibu
dalam model. BMI ibu berhubungan positif dengan kadar CRP dan janin pertumbuhan. Setelah
menyesuaikan model kami untuk BMI ibu, peningkatan kadar CRP masih terkait dengan
terhambatnya pertumbuhan janin dan peningkatan risiko SGA, menunjukkan bahwa asosiasi
ini tidak tergantung pada BMI ibu. Hasil kami sejalan dengan penelitian sebelumnya yang lebih
kecil, yang menunjukkan peningkatan risiko persalinan prematur di antara ibu dengan
peningkatan CRP di awal atau pertengahan kehamilan. Namun, penelitian ini tidak
menunjukkan hubungan dengan retardasi pertumbuhan janin.
Mekanisme yang mendasari hubungan ini harus dieksplorasi lebih lanjut, tetapi
mungkin termasuk bahwa peradangan sistemik tingkat rendah ibu, ditunjukkan dengan
peningkatan kadar CRP, menghasilkan perkembangan plasenta yang kurang optimal, dan
selanjutnya meningkatkan risiko komplikasi kehamilan. Namun, kadar CRP yang lebih tinggi
juga dapat dikaitkan dengan disfungsi vaskular yang mengarah pada perkembangan plasenta
yang tidak optimal. Pertumbuhan janin dan gangguan hipertensi yang diinduksi kehamilan
mungkin memiliki setidaknya sebagian dari asalnya dalam perkembangan plasenta dini
suboptimal. Juga, asosiasi mungkin tidak mencerminkan kausalitas, karena kadar CRP yang
meningkat dapat menjadi penanda faktor risiko lain atau proses yang menyebabkan
terhambatnya pertumbuhan janin. Studi sebelumnya berfokus pada hubungan genotipe CRP
dan kadar dengan penyakit kardiovaskular, yang menggunakan pendekatan pengacakan
mendelian, menyarankan bahwa CRP tidak terkait dengan penyakit kardiovaskular, melainkan
penanda faktor risiko lainnya. Penelitian semacam itu belum dilakukan pada kehamilan.
Beberapa masalah metodologis perlu dipertimbangkan. Sejauh pengetahuan kami, ini
adalah studi kohort terbesar yang telah memeriksa hubungan kadar CRP ibu pada awal
kehamilan dan komplikasi terkait plasenta pada ibu dan anak. Dari semua ibu yang terdaftar
dalam kehamilan, 76% mendaftar pada awal kehamilan. Tidak ada respon yang pada awal akan
menyebabkan bias seleksi jika asosiasi akan berbeda antara mereka dengan dan tanpa data
lengkap. Ini sepertinya tidak mungkin. Perkiraan yang bias dalam penelitian kohort besar
terutama muncul dari mangkir dari bukan tanggapan pada awal. Karena informasi tindak lanjut
saat lahir tersedia di 93%, kami tidak mengharapkan hasil yang bias karena mangkir. Kami
dapat menyesuaikan model untuk beberapa potensi perancu, terkait dengan status
sosiodemografi ibu, antropometrik, dan kebiasaan gaya hidup. Namun, seperti dalam semua
penelitian observasional, sisa pengganggu karena kovariat yang tidak terukur mungkin masih
menjadi kasus.
Sebagai kesimpulan, peradangan tingkat rendah ibu pada awal kehamilan, yang diukur
dengan tingkat CRP, dikaitkan dengan terhambatnya pertumbuhan janin dan peningkatan
risiko komplikasi neonatal. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi
mekanisme yang mendasari dan hubungan sebab akibat untuk asosiasi ini.