TUGAS MATA KULIAH

PENYAKIT METABOLISME

OLEH :

Nama : Irene Cristina Br Sembiring

1609511061

FAKULTAS KEDOKTERAN HEWAN

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2019
 1. Apa saja fungsi berbagai organ (hati, ginjal, dan usus) dalam 3 fase proses
metabolisme obat/xenobiotik?
Organ Hati
 Fase 1: Beberapa isoenzim CYP yang penting dalam metabolisme obat. Hambatan
ataupun induksi enzim pada proses metabolisme obat terutama berlaku terhadap obat-
obat atau zat-zat yang merupakan substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450 (CYP).
CYP450 di hati sangat penting dalam metabolisme xenobiotik dan metabolisme molekul
endogen. Reaksi fase I dapat terjadi melalui oksidasi, reduksi, hidrolisis, siklisasi,
dekyclisasi, dan penambahan oksigen atau penghilangan hidrogen yang dilakukan oleh
oksidase fungsi campuran di hati.
 Fase 2: pada fase ini hati akan mengekskresikan UGTs (UDP-glucoronosyltransferase)
dan enzim konjugasi lain seperti sulfotransferase (SULTs), N-acetyltransferase (NATs),
gluthatione S-transferase (GSTs), thiopurine S-methyltransferase (TPMTs), catechol O-
methyltransferase (COMTs), UGTs berfungsi memetabolisme 40%-70% xenobiotik.
 Fase 3: Pengangkut (transporter) obat, mengambil senyawa menuju hepatosit dan masuk
ke dalam empedu

Organ Usus
 Fase 1: Enterosit mengandung enzim yang dapat memetabolisme xenobiotik. Enterosit
usus akan membentuk penghalang selektif untuk xenobiotik dan obat-obatan yang terdiri
dari membrane transporter yang spesifik dan biotransformasi enzim (Takano, Yumoto
and Murakami, 2006). Enterosit mengekspresikan p-gp dan CYP3A4, yang mengarah ke
metabolisme-efluks obat yang bertujuan untuk mempertahankan tubuh dari senyawa yang
berbahaya (J, Zhou, 2010).
 Fase 2: Enterosit usus juga berpartisipasi dalam metabolisme obat fase II, dimana
terdapat UGT (Uridine 5-diphospholucuronosyltransferases) yang merupakan enzim
penting pada metabolisme fase 2 yang ada di usus
 Fase 3 : P-gp (P-glycoprotein) dikenal untuk mengurangi bioavailabilitas beberapa obat
melalui mekanisme penghabisan ke dalam usus.
Organ Ginjal
 Fase 1: Aktivitas metabolisme ginjal minimal pada fase 1 tetapi pada fase ini penting
dalam metabolisme steroid.
 Fase 2 : Ginjal memberikan kontribusi yang signifikan dalam metabolisme obat fase II,
GST (Glutathione S-transferase) adalah enzim konjugasi utama dalam ginjal.
 Fase 3 : Secara aktif mengeluarkan obat ke dalam urin.

Ginjal memainkan peran penting dalam membersihkan racun tetapi berkontribusi pada

tingkat yang lebih rendah didalam hal metabolisme obat secara keseluruhan. Nefron adalah unit

fungsional utama ginjal dan obat biasanya disaring melalui filtrasi di glomerulus, disekresikan

ditubulus proksimal, dan diserap kembali oleh tubulus. Transporter fase III memainkan peran

penting peran dalam secara aktif mengeluarkan molekul obat terhadap gradien elektrokimia

mereka. Ginjal berkontribusi pada metabolisme beberapa senyawa endogen dan xenobiotik.

2. Reaksi fase 2 sebenarnya merupakan lanjutan dari reaksi fase 1, dalam hal ini apa
saja aspek lanjutan tersebut?
Pada reaksi fase 2, reaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau
metabolit fase I nya dengan zat endogen. Reaksi fase II terjadi apabila obat atau metabolit obat
dari reaksi fase I tidak cukup polar untuk bisa diekskresi dengan cepat oleh ginjal, sehingga pada
reaksi fase II ini, obat atau metabolit akan dibuat menjadi lebih hidrofilik melalui konjugasi
dengan senyawa endogen dalam hati yang dimana golongan enzim-enzim yang berbeda akan
bereaksi dengan tipe senyawa yang berbeda juga sebagai contoh sintesis UDP-asam glukuronat
hanya dapat terjadi apabila terjadi reaksi glukuronidasi dengan enzim UDP
Glukuroniltransferase. Reaksi fase II meliputi konjugasi glukoronidasi, asilasi, metilasi,
pembentukan asam merkapturat, dan konjugasi sulfat. Sehingga aspek yang membuat terjadinya
reaksi ini adalah hasil metabolit yang belum polar dibantu melalui reaksi konjugasi dan sintesis
enzim.
3. Beberapa jaringan extrahepatic juga berperan penting dalam proses metabolism
xenobiotika, apa saja yang diperani sehingga mereka dianggap penting?
Jaringan extrahepatic (extrahepatic tissues) yang berperan penting dalam proses
metabolism xenobiotika diantaranya paru-paru, kulit, mukosa usus dan ginjal.
a. Paru – paru
Paru – paru dianggap jaringan yang penting, karena ditemukan CYP 450 dengan
konsentrasi yang tinggi pada paru. Selain itu ditemukan juga enzim SULTs yang
merupakan enzim penting dalam metabolisme obat pada fase 2. Terdapat juga enzim
Thiopurine S-methyltransferase (TMPTs) enzim yang penting terutama dalam
kemoterapi kanker. Gluthatione S-transferasi (GST), enzim metabolisme yang terlibat
dalam metabolisme senyawa eksogen dan endogen dan juga berperan penting untuk
detoksifikasi radikal bebas.
b. Kulit
Pada kulit juga ditemukan Cytochrome P450 dengan konsentrasi tinggi. Pada kulit
terjadi proses metabolisme xenobiotic berupa glukoronidase yang melibatkan enzim
UDP-glucuronosyltransferases mengkatalisasi reaksi biotransformasi fase II di mana
substrat lipofilik terkonjugasi dengan asam glukuronat untuk meningkatkan kelarutan
air dan meningkatkan ekskresi. Komponen tersebut sangat penting dalam konjugasi
dan eliminasi xenobiotik dan senyawa endogen yang berpotensi toksik
c. Mukosa Usus
Memiliki kandungan enzim esterase dan lipase yang tinggi. Bakteri Flora normal juga
ditemukan pada mukosa usus dan colon yang berperan penting dalam proses reduksi
dari banyak senyawa aromatic-azo dan obat nitro. Adanya perubahan flora usus,
misalnya akibat penggunaan antibiotika berspektrum luas yang mensupresi flora usus
dapat menyebabkan menurunnya konversi obat menjadi komponen aktif. Efek
makanan terhadap absorpsi terlihat misalnya pada penurunan absorpsi penisilin,
rifampisin, INH, atau peningkatan absorpsi HCT, fenitoin, nitrofurantoin, halofantrin,
albendazol, mebendazol karena pengaruh adanya makanan. Makanan juga dapat
menurunkan metabolism lintas pertama dari propranolol, metoprolol, dan hidralazine
sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat, dan makanan berlemak
 meningkatkan absorpsi obat-obat yang sukar larut dalam air seperti griseovulvin dan
danazol.
d. Ginjal
Ginjal memainkan peran penting dalam membersihkan racun tetapi berkontribusi pada
tingkat yang lebih rendah didalam hal metabolisme obat secara keseluruhan. Nefron
adalah unit fungsional utama ginjal dan obat biasanya disaring melalui filtrasi di
glomerulus, disekresikan ditubulus proksimal, dan diserap kembali oleh tubulus.
Transporter fase III memainkan peran penting peran dalam secara aktif mengeluarkan
molekul obat terhadap gradien elektrokimia mereka. Ginjal berkontribusi pada
metabolisme beberapa senyawa endogen dan xenobiotik.

4. Sebutkan 2 komponen dominan dari mixed function oxydases? Jelaskan fungsinya!

a. Cytochrome P-450, merupakan komponen paling penting dan bertanggung jawab
untuk mentransfer atom oksigen ke substrat R-H. Enzim sitokrom P450 juga
berfungsi untuk memetabolisme senyawa yang berpotensi toksik, termasuk obat -
obatan dan produk metabolisme endogen seperti bilirubin , terutama di hati. Gen
CYP (Enzim sitokrom P450) banyak terdapat pada membaran reticulum endoplasmic
halus (Smooth Retikulum Endoplasmic) yang merupakan bagaian dari fraksi
mikrosom hepatosit.
Berikut adalah reaksi yang dikatalisis oleh enzim cytochrome P-450 :
RH + O2 + NADPH + H + R – OH + H2O + NADP
Dimana RH dalam reaksi tersebut mewakili xenobiotika
b. NADPH dan NADH, kofaktor yang memasok pengurangan setara elektron yang
dibutuhkan dalam keseluruhan proses oksidasi metabolic, merupakan koenzim yang
berperan penting dalam berbagai fungsi tubuh seperti metabolisme obat, semua reaksi
biologis ini tidak dapat terjadi tanpa bantuan koenzim tersebut.

5. Jelaskan berbagai faktor yang mempengaruhi metabolism obat (minimal 3 faktor)

a. Faktor Penyakit
Penyakit-penyakit akut atau kronis yang mempengaruhi fungsi hati akan
mempengaruhi juga metabolism obat. Penyeki-penyakit seperti: hepatitis alkoholik,
 cirrhosis alkoholik aktif atau inaktif, hemochromatis. Hepatitis kronis aktif, cirrhosis
empedu atau hepatitis akut karena virus dapat merusak enzim metabolic di hati
terutama microsomal oksidase, dan karena itu mempengaruhi juga eliminasi obat.
Sakit jantung juga dilaporkan menghambat metabolisme obat. Hal ini disebabkan
karena aliran ke hati terganggu, sehingga untuk obat-obat yang aliran darah
merupakan tahap penentu metabolismenya juga akan terhambat. Penyakit-penyakit
seperti kanker hati, sakit paru-paru, hipotiroid, malaria, skistosomiasis juga
menghambat aktivitas metabolism obat.
b. Faktor Gender
Reaksi obat yang merugikan sekitar 1,5 sampai 2 kali lebih umum pada wanita
dibandingkan pada pria. Perbedaan dalam efek samping obat-obatan ini mungkin
disebabkan oleh dampak hormon seks, berat badan, komposisi lemak tubuh, dan
volume distribusi. Telah di laporkan bahwa beberapa aktivitas enzim tertentu lebih
tinggi pada pria daripada wanita, enzim lainnya jalur meningkat pada wanita. Kegiatan
CYP2D6 dan CYP1A2 telah dilaporkan lebih tinggi pada pria daripada wanita.
Aktivitas CYP3A4 telah dilaporkan lebih tinggi pada wanita daripada pria.
c. Faktor Genetik
Adanya variasi genetic yang mempengaruhi tingkat aktivitas enzim akan
memberikan pula variasi dalam kecepatan metabolism obat. Variasi genetic ini bisa
dalam bentuk variasi enzim yang berperan penting dalam ikatan atau transport obat.
Succiniicholine sebagai contoh, hanya dimetabolisme setengah kali orang normal pada
orang yang secara genetic kekurangan enzim pseudocholinesterase. Perbedaan dalam
kecepatan metabolism juga tampak pada asetilasi dari isoniazid, dimana terjadi
perbedaan dalam proses asetilasi pada orang-orang Jepang, Eskimo, Amerika Latin
dan Amerika negro.
Penelitian yang dilakukan oleh Branch membuktikan adanya pengaruh genetic dan
lingkunga dalam disposisi obat. Hal ini ditunjukkan oleh adanya perbedaan yang
bermakna pada waktu peruh eliminasi dan klirens antipirin pada orang Inggris dan
orang Sudan. Pada orang Sudan, harga paruh waktu eliminasi antipirin hampir dua kali
orang Inggris.
d. Faktor Interaksi Obat
Beberapa obat karena disebabkan oleh sifat lipofiliknya yang sangat tinggi, tidak
saja diterima oleh enzim pada tempat aktifnya tetapi secara tidak spesifik berikatan
dengan membrane lipofil pada reticulum endoplasma. Pada keadaan ini mereka dapat
menginduksi enzim mikrosom, atau secara kompetitif dapat menghambat metabolism
obat lain yang diberikan bersama-sama. Hal ini dapat menyebabkan eek terapi suatu
obat menjadi menurun, atau menyebabkan efek toksik pada obat-obat dengan indeks
terapi yang sempit. Sebagai contoh pada orang yang rutin diberi barbiturate,
sedatihipnotik atau tranquilizer akan mempercepat metaolisme dari wartarin atau
dikumarol, sehingga dosis yang diperlukan menjadi lebih besar. Sebaiknnya dikumarol
menghambat metabolism dari tenitoin sehingga dapat menyebabkan efek toksik seperti
alaxia dan drowsiness.