UJIAN FARMASETIKA

PENGEMBANGAN PRODUK OBAT

ALLOPURINOL TABLET 100 MG

Oleh :
Viviane Annisa
19/447953/PFA/01958

PROGRAM PASCASARJANA
PROGRAM STUDI ILMU FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2019

1
 PRODUKSI
1. Profil Fisika Kimia Zat Aktif
Parameter Persyaratan
Nama Allopurinol

Struktur
Formula Molekul C5H4N4O
IUPAC 1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
BM 136.11 g/mol
serbuk mikrokristal, berwarna putih hingga hampir putih,
Pemerian tidak berasa, berbau lemah
Kadar 98-101%
Titik didih 250.36 0C
Titik lebur > 300 0C
Sangat sedikit larut air dan etanol. Tidak larut dalam eter.
Kelarutan Larut dalan kalium dan natrium hidroksida.
Densitas 1.4295
Index Refraksi 1.85
Polimorfisme Tidak ditemukan data
Stereoisomer Tidak ditemukan data

2
Koefisien Partisi
oktanol/air 0.28
Higroskopisitas Non-higroskopi
Stabilitas stabil dalam cahaya dan udara
Penyimpanan dalam wadah tertutup baik
Ketika dipanaskan sampai terurai dapat mengeluarkan
Dekomposisi bentuk toksik dari nitrat oksida
pKa 9.4
Polaritas Senyawa polar dengan ikatan hydrogen intermolecular kuat
Katergori BCS Class I, yakni memliki kelarutan tinggi dan
BCS Class permeabilitas tinggi.
Bioavailabilitas 90%
Volume Distribusi 0.6 L/kg
Klirens 11 mL/menit/kg
Alupurinol dimetabolisme sendiri oleh xantin oksidase
menjadi metabolit aktif oxypurinol (75%). Oxipurinol
Metabolit Aktif terdeteksi dalam sirkulasi setelah 15 menit administrasi
0.5-1.4 ug/mL atau 1-2 jam, sedangkan oxypurinol
Plasma Puncak (metabolit aktif) mencapai 2.4 dan 6.4 ug/mL atau 3-4 jam
Waktu paruh 0.5-2 jam
Protein binding < 5%
80% diekskresikan melalui urin dan 20% dieskresikan
Rute Eliminasi melalui feses
Alupurinol menghambat enzim xanthine oxidase yang
berperan mengubah oxypurin menjadi asam urat. Dalam
tubuh Alopurinol mengalami metabolisme menjadi
oksipurinol (alozantin) yang juga bekerja sebagai
Mekanisme Farmakologi penghambat enzim xantin oksidase. Mekanisme kerja

3
 senyawa ini berdasarkan katabolisme purin dan mengurangi
produksi asam urat, tanpa mengganggu biosintesa purin.
Ukuran partikel 100% lewat 250 mesh
Untapped : 0.45-0.50 g/m
Bulk density Tap : 0.65-0.75 g/m

2. Target Product Profile

Key Attribute Target
Bentuk sediaan Tablet
Rute administrasi Oral
Kekuatan dosis 100 mg
Frekuensi 1 x sehari
Dosis Pemakaian Dosis dewasa awal : 100-300 mg/hari. Dosis
pemeliharaan : 200-600 mg/hr
Indikasi Hiperurisemia primer (gout) dn hiperurisemia
sekunder (mencegah pengendapan asam urat dan
kalsium oksalat)
Efek samping Hepersensitifitas seperti eksploliatif, demam,
limfodinopati, artragia, eosinofillia, reaksi kulit,
gangguan saluran cerna, sakit kepala, vertigo,
mengantuk, gangguan darah.
Kontraindikasi Hipersentif, serangan akut goat,
Peringatan Reaksi alergi, gangguan fungsi ginjal, menyebabkan
kantuk
Kategori kehamilan Kategori C
Interaksi obat Hindari mengonsumsi allopurinol bersamaan dengan
azathioprine, captopril, cyclophosphamide, enalapril,

4
 enalaprilat, fluorouracil, mercaptopurine, pegloticase,
tegafur, aluminum hydroxide, cyclosporine,
phenprocoumon, vidarabine, dan warfarin
Kemasan Strip

3. Quality Target Product Profile

Key Attribute Target Justifikasi
Bentuk sediaan Tablet Pharmaceutical
equivalence
requirement :
bentuk sediaan
sama
Rute administrasi Oral Pharmaceutical
equivalence
requirement : rute
pemberian sama
Kekuatan dosis 100 mg Pharmaceutical
equivalence
requirement :
kekuatan dosis
sama
Dosis pemberian 1 x sehari Pharmaceutical
equivalence
requirement :
dosis pemberian
sama

5
Farmakokinetik 0.5-1.4 ug/mL atau 1-2 jam, Bioequivalence
sedangkan oxypurinol (metabolit requirement
aktif) mencapai 2.4 dan 6.4
ug/mL atau 3-4 jam
Pemerian fisik Penampilan, ukuran, kerapuhan, Pharmaceutical
kekerasan equivalence
Identifikasi Menunjukkan panjang requirement :
gelombang yang sama seperti harus sesuai
baku pembanding Alupurinol dengan
Kadar 93,0%-107% persyaratan
Disolusi Media disolusi 900 ml HCl 0.1 N kompendial atau
dengan alat tipe 2 dengan 75 rpm standar kualitas
selama 45 menit. Persyaratan yagn berlaku
dalam waktu 45 menit harus larut
tidak kurang dari 75% (Q) dari
jumlah yang tertera pada etiket
Keseragaman bobot Memenuhi syarat keseragaman
bobot
Degradasi produk • Degradasi individu : < 0.5 %
dari maksimum dosis harian
• Degradasi total : < 1.0% dari
maksimum dosis harian
Stabilitas Shelf-time : 36 bulan pada suhu Equivalent atau
ruang lebih baik dari
Reference Listed
Drug (RLD)
Sistem wadah tertutup Disimpan dalam wadah tertutup Packaging strip
untuk menjaga helf-time dan sama dengan

6
 menjamin integritas obat selama RLD. Tidak ada
pengiriman proteksi khusus
untuk obat yang
mengandung
Allopurinol

4. Critical Quality Attributes

A. Zat Aktif Obat atau API
Key Attribute Metode Persyaratan
Susut pengeringan Oven ≤ 0,5%;
Identifikasi Spektrofotometri Infrared Spektrum serapan
Inframerah memiliki
maksimum pada panjang
gelombang yang sama
seperti baku
pembandingnya
Kemurnian Kromatografi Lapis Tipis ≤ 0,2%
Kadar Titrasi dan potensiometri 98.0-101.0%

Cemaran Senyawa Kromatografi Gas Benzene ≤ 100 bpj,

organik mudah menguap kloroform ≤ 50 bpj, 1,4-
dioksan ≤ 100 bpj, metilen
klorida ≤ 100 bpj,
trikloroetilen ≤ 100 bpj

7
B. Produk Obat
Key Attribute Target Justifikasi
Pemerian fisik Tablet Ukuran tablet
mempengaruhi
keberterimaan
pasien terhadap
obat karena
mempengaruhi
kemampuan
pasien menelan
obat
Stabilitas 36 bulan pada suhu ruang Perlu diperhatikan
terkait kemasan
primer
Identifikasi Menunjukkan panjang Identifikasi sangat
gelombang yang sama seperti terkait dengan
baku pembanding Alupurinol safety dan efficacy
dapat dikontrol
oleh sistem
manajemen
quality dan
dimonitoring pada
uji disolusi
Kadar 93,0%-107% Kadar
berpengaruh
terhadap safety
dan efficacy

8
Disolusi Media disolusi 900 ml HCl 0.1 N Profil disolusi
dengan alat tipe 2 dengan 75 rpm penting untuk
selama 45 menit. Persyaratan bioavailabilitas
dalam waktu 45 menit harus larut (BA) dan
tidak kurang dari 75% (Q) dari bioekuivalensi
jumlah yang tertera pada etiket (BE). Perlu
diperhatikan
kekerasan obat
yang dapat
berpengaruh
terhadap disolusi
Keseragaman bobot Memenuhi syarat keseragaman Keseragaman
bobot bobot berpengaruh
terhadap safety
dan efficacy
Degradasi produk • Degradasi individu : < 0.5 % Batas degradasi
dari maksimum dosis harian produk merupakan
• Degradasi total : < 1.0% dari parameter kritis
maksimum dosis harian terhadap safety
obat. Persyaratan
batas jumlah
degradasi obat
berdasarkan ICH
Q3B

9
5. Critical Process Parameters
A. Tabel Critical Process Parameters
Proses Faktor kritis Potensial QA CQA
Penimbangan Keakuratan jumlah yang Bobot dan kadar Kadar dan
dtimbang keseragaman
Kebersihan kadar
Pencampuran Lama pencampuran Keseragaman Keseragaman
Kecepatan pencampuran campuran kadar
Volume massa granul
Pengayakan granul Lama pencampuran Keseragaman Keseragaman
basah campuran, kadar
karakteristik aliran,
Kecepatan pencampuran kandungan air,
Ukuran penyaringan ukuran granul dan
Volume, kecepatan, dan distribusi
waktu penambahan
bahan pengikat
Pengeringan Lama pengeringan Kandungan air,
Suhu produk ukuran granul dan
Kecepatan dan suhu distribusi, ukuran
aliran masuk dan keluar partikel, aliran, bulk
density, tap density,
sisa pelarut
Pengayakan granul Ukuran penyaringan Ukuran partikel,
kering bulk density, tap
Kecepatan
density
Lubrikasi Lama pencampuran Keseragaman kadar, Keseragaman
ukuran partikel, kadar

10
 Kecepatan pengadukan bulk density tap
Volume massa granul density
Pencetakan Tekanan prekompresi Penampilan fisik, Fisik tablet
obot tablet, variasi dan disolusi
bobot, ketebalan,
Tekanan kompresi porositas,
utama kekerasan,
Kecepatan pencetakan kerapuhan,
Kedalaman pengisian keseragaman
dan penetrasi punch kandungan, waktu
hancur

11
B. Resiko Analisis Desain Proses
Granulasi
CQA Penimbangan Pencampuran Pengeringan Lubrikasi Pengempaan
Basah
Pemerian Medium Low Low Low Low High
Kadar High Medium Medium Low Low Low
Keseragaman
kadar High High High Low High Low
Disolusi Medium Low Low Low Low High
Penjelasan Hasil Faktor kritis Pada Pengempaan
penimbangan selama lubrikasi dapat berdampak
dari API granulasi dapat pada kekerasan
sangat basah adalah berdampak dan fisik tablet
mempengaruhi jumlah bahan pada dan dapat
kadar API pengikat, keseragaman mempengaruhi
dalam tablet waktu pencampuran waktu disolusi.
pencampuran
dan lama
pengeringan

12
Keterangan :
Resiko yang umumnya dapat diterima. Tidak perlu diinvestigasi lebih lanjut
Resiko dapat diterima. Investigasi lebih lanjut mungkn diperlukan
Resiko tidak dapat diterima. Perlu penelitian lebih lanjut untuk mengurangi resiko

13
6. Critical Material Parameters
A. Profil Eksipien
a. Lactose
Rumus kimia : C12H22O11.H2O
BM : 360.31
Pemerian : kristal atau serbuk putih, tidak berbau, sedikit manis,
memiliki berbagai bentuk isomer tergantung pada
kristalisasi dan kondisi kering
Fungsi : pengisi, pembantu lipofilisasi, diluen, pengikat
Fracture index : 0.0749 (pada tekananan kompresi 189.5 MPa) dan
0.0883 (pada tekanan kompresi 191.0 MPa)
Bonding inderx : 0.0081 (pada tekananan kompresi 189.5 MPa) dan
0.00052 (pada tekanan kompresi 191.0 MPa)
Density (tapped) : 0.54-1.02 g/cm3
Loss on drying : 0.2%untuk Monohidrat 80 M dan Monohidrat
impalpable dan 0.1-0.2% untuk produk Meggle
Kelarutan : tidak larut dalam klorofrom, etanol, dan eter. Larut
dalam air
Stabilitas : Simpan pada kontainer tertutup rapat dan tempat kering.
Jamur dapat tumbuh pada kondisi diatas RH 80%. Pada
kondisi hangat atau basah dapat mengubah warna
menjadi cokelat.
Inkompatibilitas : produk yang memiliki gugus amina primer, amina
sekunder, asam amino, amfetamin, dan lisinopril

b. Strach (maize)
Rumus kimia : (C6H10O5)n
Pemerian : anti-adherent dan lubrikan (3-10%), pengikat (3-20%),
disintegran (3-25%)

14
 Fungsi : tidak berasa, tidak berbau, halus, serbuk putih
Kadar amylose : 24-28%
Density (bulk) : 0.45-0.58 g/cm3
Density (tapped) : 0.69-0.77 g/cm3
Density (true) : 1.478 g/cm3
Aliran : umumnya kohesif dan sifat alir buruk tergantung
kandungan air. Pengeringan dapat menghasilkan
material yang free-flowing
Suhu gelatinase : 710C
Kandungan air : higroskopi dan mengabsorbsi kelembapan
PSD : 2-32 um, rata-rata diameter partikel 12 um
pH : 4.0-7.0
Loss on drying : ≤ 15%
Spec. surface area : 0.40-0.54 m2/g
Suhu swelling : 640C
Kelarutan : tidak larut dalam etanol dingin dan air dingin. Larut
dalam air panas diatas temperatur gelatinisasi, sedikit
larut dalam dimetilsulfoksida dan dimetilformamida
Stabilitas : Hindari kelembapan tinggi, simpan pada kontainer
kedap dan tempat kering. Larutan strach tidak stabil dan
mudah termetabolisme oleh mikroorganisme sehingga
pada granulasi basah harus preparasi baru
Inkompatibilitas : oksidator kuat dan dapat berubah warna dengan iodine

c. Sorbitan Monooleat
Rumus kimia : C24H44O6
BM : 429
Pemerian : cairan berwarna kuning kental

15
 Fungsi : agen emulsifikasi, surfaktan nonionik, agen solubilisasi,
agen suspending, agen pembasah
Kadar as. lemak : 72.0-78.0%
Density : 1.01 g/cm3
Nilai HLB : 4.3
Viskositas : 970-1080
Kandungan air : ≤ 0.5%
Kelarutan : umumnya larut atau terdispersi dalam lemak, pelarut
organik. Tidak larut dalam air, namun umumnya
terdispersi
Stabilitas : stabil pada asam atau basa lemah. Dapat terbentuk sabun
dengan asam atau basa kuat
Inkompatibilitas : -

d. Sodium Starch Gllycolate

Molekul kimia : merupakan karboksimetil eter atau cross-linking dari
starch
BM : 5x105 – 1x106
Pemerian : serbuk higroskopi yang free flowing berwarna putih
atau hampir putih
Fungsi : disintegran (2-8%)
Viskositas : ≤ 200 mPa untuk 4% w/v dispersi larutan
pH : 3.5-7.5
Density (tapped) : 0.83-0.98 g/cm3
PSD : 100% lewat < 106 um.
Spec. surface area : 0.185-0.335 m2/g
Swelling : pada air mampu mengembang sampai 300x dari volume
awal

16
 Kelarutan : tidak larut dalam metilen klorida. Pada air membentuk
suspensi translusen
Stabilitas : simpan pada kontainer tertutup rapat untuk melindungi
dari kelembapan dan temperatur. Bersifat stabil
meskipun sangat higroskopik.
Inkompatibilitas : asam askorbat

e. Talc
Rumus kimia : Mg6(Si2O5)4(OH)4
Pemerian : sangat halus, putih atau putih keabu-abuan, tidak berasa,
serbuk kristal
Fungsi : glidan dan lubrikan (1-10%), diluen (5-30%)
Kekerasan : 1.0-1.5
Kandungan air : insignifikan mengabsorbsi air dan RH sampai 90%
PSD : ≥ 99% lewat 74 um (200 mesh) atau ≥ 99% lewat 44 um
(325 mesh)
Refractive index : 1.54-1.59
Specific gravity : 2.7-2.8
Spec. surface area : 2.41-2.42 m2/g
Kelarutan : tidak larut pada asam dan basa, pelarut organik, dan air
Stabilitas : simpan dalam kontainer tertutup rapat dan tempat kering
Inkompatibilitas : komponen ammonium kuarter

f. Magnesium Stearat
Rumus kimia : C36H70MgO4
BM : 591.24
Pemerian : sangat halus, putih, serbuk dari densitas bulk rendah, bau
dan rasa seperti asam stearat
Fungsi : lubrikan (0.25%-5.0%)

17
 Bentuk kristal : kemurnian tinggi dari Magnesium stearate
Density (bulk) : 0.159 g/cm3
Density (tapped) : 0.286 g/cm3
Density (true) : 1.092 g/cm3
Flash point : 2500C
Sifat alir : buruk, serbuk kohesif
Titik leleh : 117-1500C
Spec. surface area : 1.6-14.8 m2/g
Kelarutan : tidak larut dalam etanol, eter dan air. Sedikit larut dalam
benzene dan etanol hangat
Stabilitas : simpan dalam kontainer tertutup rapat dan tempat kering
Inkompatibilitas : asam kuat, basa, garam besi, material oksidator kuat,
aspirin, beberapa vitamin, dan garam alkaloid

g. Povidone
Rumus kimia : (C6H9NO)n
Pemerian : halus, putih sampai cream putih, tidak berbau, serbuk
hidroskopik
Fungsi : pengikat (0.5-5%), dispersing agen (up to 5%),
suspending agent (up to 5%)
Density (bulk) : 0.29-0.39 g/cm3
Density (tapped) : 0.39-0.54 g/cm3
Density (true) : 1.180 g/cm3
Sifat alir : 16-20 g.s
Titik leleh : 1500C
Kandungan air : sangat higroskopi, signifikan mengabsorbsi air pada RH
rendah
Viskositas : tergantung konsentrasi dan berat molekul dari polimer
Kadar : 11.5-12.8%

18
 PSD : kollidon 90 adalah 90% > 200 um, 95% > 250 um
Kelarutan : larut dalam asam, klorofrom, etanol 95%, keton,
metanol, dan air. Sangat tidak larut dalam eter,
hidrokarbon, dan mineral oil
Stabilitas : simpan pada kontainer yang terjaga dari udara karena
higroskopik dan di tempat yang kering. Berubah warna
menjadi lebih gelap jika dipanaskan pada suhu 150 C
dengan redusi pada larutan air. Stabil pada suhu panas
sekitar 110-130 C
Inkompatibilitas : garam inorganik, resin natural dan sintetik, sulfathiazole,
natrium salisilat, asam salisilat, fenobarbital, tanin,
beberapa bahan pengawet
h. Water
Rumus kimia : H2O
BM : 18
Pemerian : cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, dan tidak
berasa
Fungsi : pelarut
Titik didih : 1000C
Refractive index : 1.3330
Specific gravity : 0.9971 pada 250C
Tekanan uap : 3.17 kPa
Viskositas : 0.89 mPa s pada 250C
Kelarutan : larut dengan pelarut polar
Stabilitas : simpan pada kontainer tertutup rapat yang terhindar dari
pertumbuhan mikroorganisme dan jauhkan dari
kontaminasi lain
Inkompatibiltas : kalsium oksida, magnesium oksida, garam anhidrous,
subtansi yang mudah terhidrolisis oleh air

19
B. Resiko Analisis Desain Formulasi
Lactose Sodium
Alopurinol Sorbitan Mg Purified
CQA Povidone Starch Mono Starch Talc
(API) Monoleate Stearat Water
hydrate Glycolate
Pemerian Medium Low Low High High Low Low Low Low
Kadar Medium Low High Low Low Low Low Low Low
Keseragama Low Low Low Low Low Low Low Low Low
n bobot
Disolusi High Low High Medium Medium Low Low Low Low
Penjelasan Kadar API Jumlah bahan Jumlah bahan pengisi
dapat pengikat akan akan bedampak pada
mempengar berdampak bobot tablet sehingga
uhi disolusi terhadap daya penampilan fisik tablet
adhesi tidak sesuai dari ukuran
komponen obat
pada formulasi.
Begitu pula

20
 jumlah bahan
pengikat dapat
mempengaruhi
waktu disolusi
obat,apabila
terlalu banyak
dapat
menghambat
disolusi obat.

Keterangan :
Resiko yang umumnya dapat diterima. Tidak perlu diinvestigasi lebih lanjut
Resiko dapat diterima. Investigasi lebih lanjut mungkn diperlukan
Resiko tidak dapat diterima. Perlu penelitian lebih lanjut untuk mengurangi resiko

21
7. Komposisi Formula
Nama Eksipien Fungsi Jumlah Range Teoritis Formula
(mg/tablet) (%) (%)
Alopurinol Zat aktif 100 n/a 34.48
Lactose Pengisi
Monohydrate 80 n/a 27.59
Starch Pengisi 75 3-25% 25.86
Sorbitan Agen
Monoleate pembasah
granulasi 1 n/a 0.34
Povidon Pengikat 20 0.5-5% 6.90
Sodium Starch Disintegran
Glycolate 8 2-8% 2.76
Talc Glidan 5 1-10% 1.72
Magnesium Lubrikan
stearat 1 0.25-5.0% 0.34
Purified Water Pelarut n/a qs
Jumlah Total 290 100.00

22
 PENGEMASAN
1. Kemas Primer
A. Bahan Kemas Primer Stripping
Produk Tablet Allopurinol 100 mg akan dikemas dalam bentuk strip. Kemasan
strip merupakan kemasan yang terdiri dari 2 lembar aluminium. Terdapat 3 jenis
bahan kemas strik, diantaranya :
Bahan Kemas Material Keterangan
PLM (Polycellonium)* - Aluminium - Paling umum
- Polyetilen digunakan seabgai
- Cellelophan kemasan obat primer
- Polyetilen pada industry obat.
- Memiliki barier yang
baik terhadap
kelembapan dan
pengaruh dari udara
luar.

PLO (Polycello) - Aluminium Bersifat elastis dan

- Polyetilen transparan dapat melihat isi
- Cellelophan obat
PLN (Polynium) - Aluminium Ramah lingkungan, mudah
- Polyetilen disobek dan memiliki
barier yang baik. Namun
kemasan ini mudah keriput
dan variasi cetaknya tidak
banyak.

23
 B. Pemilihan Bahan Kemas Primer
Produk Allopurinol tidak memiliki kondisi khusus dan kompatibel dengan
bahan kemasan stripping. Dari ketiga bahan stripping diatas, dilih kemasan PLM
(Polycellonium) karena kemampuannya yang sangat baik terhadap perlindungan
dari lingkungan luar seperti udara, cairan, uap, dll, menjamin integeritas selama
distribusi, serta resistensi terhadap anak-anak.. Material penyusun PLM terdiri
atas 4 lapis, yaitu :
- Cellophan : berfungsi untuk menempelkan pewarna pada strip
- Alumunium : berfungsi untuk menjaga obat dari pengaruh kelembaban
- Polyethilen : berfungsi untuk melekatkan cellophan dan alumunium
Antara cellophan dan alumunium, terdapat 1 lapisan Polyethilen. Setelah
lapisan alumunium terdapat lapisan Polyethilen kembali. Urutan bahan, yakni :
Cellophan – Polyetilen – Alumunium - Polyetilen

C. Faktor Kritis Pada Proses Pengemasan

Proses
Pemilihan material
Ukuran dan kedalaman mold
Temperatur dan tekanan heat seal
Penjelasan
Agar tidak ada migrasi dari produk keluar.
Produk akan jatuh kedalam mold yang
panas, kemudian dibentuk kemasan dan
mewadahi produk tersebut
harus cukup untuk menampung produk,
membentuk pocket dan produk tidak boleh
tertekan
Proses sealing sangat berpengaruh terhadap
kebocoran kemasan sehingga perlu
dilakukan uji kebocoran atau leak test

24
2. Kemas Sekunder
Bahan kemas setelah kemasan primer, tidak langsung kontak dengan produk
sehingga tidak berpengaruh terhadap stabiltas obat. Fungsi kemasan sekunder
seabgai pemberi informasi tentang produk dan sebagai daya tarik pembeli. Dalam
hal ini dipilih kemas sekunder adalah inner box atau dus.

3. Kemas Tersier
Bahan kemas setelah kemasan sekunder yang merupakan kntak paling luar sehingga
berfungsi sebagai perlinungan selama distribusi. Dalam hal ini dipilih kemas tersier
adalah Corrugated box.

25