6

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Leukemia
2.1.1 Definisi
Leukemia merupakan penyakit keganasan sel darah yang berasal dari

sumsum tulang ditandai oleh proliferasi sel-sel darah putih dengan manifestasi

adanya sel-sel abnormal dalam darah tepi.1

Terdapat banyak etiologi dan pengaruh faktor lingkungan yang

menyebabkan leukemia pada anak. Pada anak, penyebab yang lebih berpengaruh

adalah genetik. Selain itu, leukemia juga sering disebabkan oleh infeksi virus,

radiasi dan semua ini akan menggangu dari proses hematopoesis terutama faktor

pertumbuhannya sehingga menyebabkan proliferasi sel darah meningkat.2

Diagnosis leukemia ditegakkan berdasarkan pemeriksaan sumsum tulang,

dimana sumsum tulang diaspirasi untuk mengambil sampel darah dan kemudian

dievaluasi morfologinya dan pemeriksaan histopatologi. Pemeriksaan ini penting

karena sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dan merupakan pemeriksaan

penunjang untuk penatalaksanaan leukemia. Pemeriksaan histopatologi untuk

leukemia biasanya menggunakan perwarnaan Romanowsky.1

2.1.2 Etiologi dan faktor risiko

Etiologi dari leukemia akut masih tidak diketahui. Namun diketahui ada

beberapa faktor yang diduga mempengaruhi, yaitu: 1,2,7

Universitas Sumatera Utara

 7

a. Radiasi dan zat ionisasi

b. Bahan-bahan kimia (contohnya, benzene penyebab AML)

c. Obat-obatan (contohnya, penggunaan bahan-bahan bergugus alkil pada

terapi kombinasi radiasi dapat menyebabkan AML)

Berdasarkan genetika seseorang, ada beberapa faktor yang diduga

mempengaruhi:2,8

a. Kembar identik apabila anak kembar yang pertama didiagnosa leukemia

pada 5 tahun pertama, maka resiko untuk anak kembar kedua meningkat

menjadi 20% didiagnosa leukemia.8

b. Kejadian leukemia pada saudara yang didiagnosa leukemia akan meningkat

sebanyak 4 kali lipat dibandingkan pada populasi umum.8

c. Gangguan pada kromosom:

- Trisomy 21 (Down Syndrome) memiliki risiko 95% untuk mengalami

leukemia.

- Bloom syndrome memiliki risiko 8% untuk mengalami leukemia.

- Anemia fanconi memiliki risiko 12% untuk mengalami leukemia.2

2.1.3 Klasifikasi leukemia

Berdasarkan maturasi sel dan asal sel, leukemia dapat di klasifikasikan

sebagai berikut:

2.1.3.1. Acute Leukemia

Acute leukemia biasanya bersifat agresif, dimana proses keganasan terjadi

di hemopoietic stem cell atau sel progenitor awal. Perubahan genetika diduga

berperan pada sistem biokimia yang menyebabkan peningkatan laju proliferasi,

Universitas Sumatera Utara

 8

mengurangi apoptosis dan menghalangi proses diferensiasi selular. Jika tidak

ditangani, penyakit ini bersifat fatal namun lebih mudah untuk diobati dari pada

leukemia kronik.12

a. Acute Myelogenous Leukemia (AML)

AML adalah penyakit keganasan sumsum tulang dimana sel-sel

prekursor hemopoietik terperangkap di fase awal perkembangannya.

Kebanyakan subtipe dari AML dibedakan dari kelainan darah lainnya

berdasarkan jumlah blast yang berada di sumsum tulang, yaitu sebanyak

lebih dari 20%.12,13

Patofisiologi yang mendasari AML adalah kegagalan maturasi sel-

sel sumsum tulang di fase awal perkembangan. Mekanismenya masih

diteliti, namun pada beberapa kasus, hal ini melibatkan aktivasi gen-gen

abnormal melalui translokasi kromosom dan kelainan genetik lainnya.12,14

Gejala klinis yang muncul pada pasien AML berakibat dari

kegagalan sumsum tulang dan atau akibat infiltrasi sel-sel leukemik pada

berbagai organ. Durasi perjalanan penyakit bervariasi. Beberapa pasien,

khususnya anak-anak mengalami gejala akut selama beberapa hari hingga

1-2 minggu. Pasien lain mengalami durasi penyakit yang lebih panjang

hingga berbulan-bulan. Anemia, neutropenia dan trombositopenia muncul

akibat kegagalan sumsum tulang mempertahankan fungsinya. Gejala

anemia yang paling sering adalah fatigue. Penurunan kadar neutrofil

menyebabkan pasien rentan terkena infeksi. Perdarahan gusi dan ekimosis

merupakan manifestasi akibat trombositopenia. Jika perdarahan terjadi di

Universitas Sumatera Utara

 9

paru-paru, saluran cerna dan sistem saraf pusat, hal ini sangat

membahayakan jiwa pasien. Limpa, hati, gusi dan kulit adalah tempat-

tempat yang sering disinggahi akibat infiltrasi sel-sel leukemik. Pasien

dapat mengalami splenomegali, gingivitis dan gejala lainnya. 12,13,15

Selain pemeriksaan fisik, pemeriksaan yang harus dilakukan antara

lain adalah pemeriksaan darah, pemeriksaan sumsum tulang, yang

merupakan tes diagnostik defenitif, analisis kelainan genetik dan pencitraan.

Pada pemeriksaan hasil aspirasi sumsum tulang, dapat dihitung jumlah sel

blast. Menurut The French American British (FAB), AML adalah ketika

terdapat lebih dari 30% sel blast di sumsum tulang. Menurut klasifikasi

terbaru World Healt Organization (WHO), AML sudah tegak jika terdapat

lebih dari 20% sel blast di sumsum tulang.1

b. Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)

ALL adalah penyakit keganasan klonal sumsum tulang dimana

prekursor awal limfoid berproliferasi dan menggantikan kedudukan sel-sel

hemopoietik di sumsum tulang. Hal ini akibat ekspresi gen abnormal, paling

sering akibat translokasi kromosom. Karena limfoblast menggantikan posisi

komponen-komponen sumsum tulang normal, terjadi peningkatan

signifikan terhadap produksi sel-sel darah normal. Selain di sumsum tulang,

sel-sel ini juga berproliferasi di hati, limpa dan nodus limfetikus.12

Gejala klinis ALL tersering adalah demam tanpa adanya bukti

terjadinya infeksi. Namun, setiap demam yang terjadi pada pasien ALL

tetap harus diduga sebagai infeksi hingga ada bukti yang menyangkalnya,

Universitas Sumatera Utara

 10

karena kegagalan mengobati infeksi secara cepat dan tepat dapat berakibat

fatal. Infeksi merupakan penyebab kematian tersering pada pasien ALL.

Pada pemeriksaan sumsum tulang, menurut FAB, harus ditemui setidaknya

30% sel limfoblast atau ditemukannya 20% sel limfoblast di darah dan atau

di sumsum tulang untuk menegakkan diagnosis ALL.12,13

2.1.3.2 Chronic leukemia

a. Chronic Myeloid Leukemia (CML)

CML adalah salah satu myeloproliferative disorder yang ditandai

dengan peningkatan proliferasi sel-sel granulositik tanpa kehilangan

kemampuan berdiferensiasi. Selain itu, gambaran darah perifer

menunjukkan peningkatan jumlah granulosit dan prekursor imaturnya

termasuk beberapa jenis sel blast.13,14

CML merupakan satu dari beberapa kanker yang disebabkan oleh

mutasi genetik tunggal. Lebih dari 90% kasus, muncul akibat aberasi

sitogenetik yang dikenal dengan sebutan Philadelphia chromosome. CML

berkembang melewati tiga fase: chronic, accelerated, dan blast. Pada fase

chronic, sel-sel matur berproliferasi; pada fase accelerated, terjadi kelainan

sitogenetik tambahan; pada fase blast, terjadi proliferasi cepat sel-sel

imatur. Sekitar 85% pasien terdiagnosa pada fase kronik yang kemudian

berlanjut ke fase accelerated dalam waktu 3-5 tahun. Diagnosis CML

ditegakkan berdasarkan temuan histopatologi di darah perifer dan

Philadelphia chromosome di sel-sel sumsum tulang. 13,15

Universitas Sumatera Utara

 11

Kejadian CML berkisar 20% dari seluruh leukemia yang mengenai

orang dewasa, khususnya individu berusia separuh baya. Hanya sedikit yang

terjadi pada pasien-pasien yang lebih muda. CML yang terjadi pada pasien

yang lebih muda biasanya lebih agresif terutama pada fase accelerated atau

saat blast crisis. 14,15

Manifestasi klinis CML bersifat insidious, artinya muncul perlahan

dengan gejala tersamar namun dengan efek yang besar. Biasanya penyakit

ini ditemukan pada fase kronis, ketika terlihat peningkatan jumlah sel darah

putih pada pemeriksaan darah rutin atau ketika limpa yang membesar teraba

pada saat pemeriksaan fisik umum. 13,14

Gejala non-spesifik seperti fatigue dan penurunan berat badan

biasanya timbul cukup lama setelah onset penyakit. Kehilangan tenaga dan

menurunnya toleransi kegiatan fisik terjadi beberapa bulan setelah fase

kronik. 13-15

Pasien biasanya mengalami gejala-gejala akibat pembesaran limpa,

hati atau keduanya. Pembesaran limpa mendesak lambung sehingga pasien

merasa cepat kenyang yang berakibat pada menurunnya asupan makanan.

Nyeri abdomen pada bagian kuadran kanan atas menunjukkan kemungkinan

adanya infark pada limpa. Pembesaran limpa juga mungkin berhubungan

dengan keadaan hipermetabolik, demam, penurunan berat badan dan

keletihan yang berlebihan. Beberapa pasien CML menderita low grade fever

dan keringat berlebihan akibat keadaan hipermetabolik. 13,14

Universitas Sumatera Utara

 12

Pasien yang datang dalam keadaan fase accelerated atau fase akut

dari CML, gejala yang paling khas adalah ditemukannya perdarahan, peteki,

dan ekimosis. Apabila terjadi demam pada fase ini, maka penyebab paling

mungkin adalah infeksi. Sedangkan gejala khas fase blast adalah nyeri

tulang dan demam serta peningkatan fibrosis pada sumsum tulang.12-14

b. Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

CLL adalah kelainan monoklonal yang ditandai dengan akumulasi

limfosit yang inkompeten secara fungsional secara progresif. Seperti kasus

malignansi lainnya, penyebab pasti CLL belum diketahui. Penyakit ini

merupakan penyakit yang didapat, jarang sekali ditemukan kasus familial.

Onsetnya perlahan, dalam bentuk tersamar namun dengan hasil yang

berbahaya dan jarang ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan

hitung jenis sel darah untuk tujuan lain. Sebanyak 25-50% pasien CLL tidak

menunjukkan gejala. Pembesaran nodus limfe merupakan gambaran klinis

yang paling umum terjadi. Namun pasien dengan CLL bisa saja

menunjukkan gejala yang sangat beragam.12-15

Pada pasien CLL, darah lengkap menunjukkan limfositosis absolut

dengan lebih dari 5000 Sel-B/μl yang persisten selama lebih dari tiga bulan.

Klonalitas harus dipastikan dengan flow cytometry. Sitopenia yang

disebabkan oleh keterlibatan sel klonal di sumsum tulang juga dapat

menegakkan diagnosis CLL tanpa memperhatikan jumlah sel-B perifer. 12,13

Pemeriksaan apusan darah tepi dilakukan untuk melihat limfositosis.

Biasanya ditemukan smudge cells yang merupakan artifak limfosit akibat

Universitas Sumatera Utara

 13

kerusakan selama pembuatan slide apusan. Sel-sel atipikal besar, cleaved

cells dan sel prolimfositik juga sering ditemukan dan bisa mencapai 55%

dari total limfosit perifer. 13,15

2.1.4 Patofisiologi

Leukemia terjadi dari proses mutasi tunggal dari sel progenitor pada sistem

hematopoiesis yang menyebabkan sel mampu untuk berproliferasi secara tidak

terkontrol yang dapat menjadi suatu keganasan dan sel prekursor yang tidak mampu

berdiferensiasi pada sistem hematopoiesis.1

Pada leukemia, terjadi keganasan sel darah pada fase limfoid, mieloid,

ataupun pluripoten. Penyebab dari hal ini belum sepenuhnya diketahui. Namun

diduga berhubungan dengan perubahan susunan dari rantai deoxyribonucleotide

acid (DNA). Faktor eksternal juga dinilai mempengaruhi seperti bahan-bahan obat

bergugus alkil, radiasi, dan bahan-bahan kimia. Sedangkan faktor internal, yaitu

kromosom yang abnormal dan perubahan dari susunan DNA.11

Perubahan susunan dari kromosom mungkin dapat mempengaruhi struktur

atau pengaturan dari sel-sel onkogen. Leukemia pada sel limfosit B terjadi

translokasi dari kromosom pada gen yang normal berproliferasi menjadi gen yang

aktif untuk berproliferasi. Hal ini menyebabkan limfoblas memenuhi tubuh dan

menyebabkan sumsum tulang gagal untuk berproduksi dan akhirnya menjadi

pansitopenia.11

Seiring sel-sel yang abnormal bersirkulasi dalam tubuh dan masuk ke organ-
organ lain, seperti hati, limpa, dan mata. Gangguan pada sistemik ini menyebabkan

Universitas Sumatera Utara

 14

perubahan pada kadar hematologi tubuh, terjadi infeksi oportunistik, iatrogenik

karena komplikasi dari kemoterapi.1,2

2.1.5 Penegakan diagnosis

2.1.5.1 Anamnesis dan pemeriksaan fisik

Pada anamnesis, dokter mencari dari tanda dan gejala leukemia. Dokter juga

menanyakan apakah ada paparan dari faktor risiko yang dialami pada pasien.

Dokter juga menanyakan apakah di keluarga ada yang memiliki penyakit keganasan

juga.2,3

Pada pemeriksaan fisik, dokter fokus dengan adanya pembesaran kelenjar

limfe, melihat apakah ada tanda-tanda infeksi. Pemeriksaan abdomen juga

merupakan pemeriksaan yang penting untuk melihar apakah adanya pembesaran

hati atau limpa.4

2.1.5.2 Tes darah

Tes darah yang dilakukan diambil dari vena pada lengan atau dari jari tangan

perifer. Pemeriksaan darah dilakukan untuk melihat kadar hematologi pasien.

Pemeriksaan apusan darah tepi juga dilakukan untuk melihat morfologi dari sel

darah. Pada pasien dengan leukemia, akan ditemukan sel darah putih yang sangat

banyak dibandingkan sel darah merah dan platelet yang sedikit.3

Universitas Sumatera Utara

 15

2.1.5.3 Aspirasi sumsum tulang dan biopsi

Aspirasi sumsum tulang dan biopsi dilakukan secara bersamaan. Aspirasi

sumsum tulang dan biopsi ini dilakukan untuk mendiagnosa leukemia dan diulangi

kembali untuk melihat respon dari pengobatan. 3,4

Aspirasi sumsum tulang merupakan “gold standard” dari diagnosa

leukemia. Tidak hanya indikasi diagnosa, namun indikasi menentukan jenis sel dan

monitoring pengobatan seperti gangguan limfoblastik. 3-5

2.1.5.4 Pungsi lumbal

Pungsi lumbal dilakukan untuk melihat apakah ada sel leukemia pada cairan

serebrospinalis. Pada anak dengan leukemia, lumbal pungsi dilakukan sebagai

terapi metastasis ke susunan saraf pusat untuk kemoterapi. Melalui lumbal pungsi

diberikan bahan kemoterapi menuju cairan serebrospinal sehingga mencegah sel-

sel leukemia ada di sistem saraf pusat.7

2.1.5.5 Biopsi kelenjar limfe

Biopsi kelenjar limfe penting untuk mendiagnosa limfoma. Pada anak

dengan leukemia hal ini jarang dilakukan. Biopsi kelenjar limfe dilakukan

bersamaan dengan proses pembedahan untuk pengobatan atas indikasi tertentu. 3,4,9

2.1.6 Penatalaksanaan

2.1.6.1 Kemoterapi

Kemoterapi adalah terapi yang menggunakan obat anti kanker yang

diberikan ke cairan serebrospinal, atau melelui aliran darah untuk dapat mencapai

Universitas Sumatera Utara

 16

ke seluruh tubuh agar terapi yang diberikan efektif. Pengobatan dengan kemoterapi

pada leukemia mieloblastik akut diberikan dengan dosis yang tinggi dan di

konsumsi dalam waktu yang singkat. Sedangkan terapi untuk leukemia limfoblastik

akut di berikan dengan dosis yang rendah dan waktu konsumsi yang lama biasanya

2-3 tahun.16-18

2.1.6.2 Pembedahan

Pembedahan merupakan terapi yang sangat terbatas penggunaannya pada

pasien leukemia. Hal ini dikarenakan sel-sel leukemia telah menyebar keseluruh

tubuh melalui sumsum tulang menuju organ-organ yang ada di tubuh. Terapi

pembedahan hanya dilakukan atas indikasi tertentu dan memiliki risiko tinggi.1

2.1.6.3 Radiasi

Terapi radiasi menggunakan bahan energi dengan radiasi tinggi untuk

menghancurkan sel-sel kanker. Terapi sendiri biasanya dilakukan untuk mencegah

penyebaran dari sel-sel leukemia ke otak maupun ke testis.1

2.2 Kemoterapi pada ALL

Secara tradisional, empat fase pengobatan ALL adalah induksi, konsolidasi,

pemeliharaan, dan profilaksis sistem saraf pusat. Pasien dengan ALL memerlukan

perawatan di rumah sakit untuk kemoterapi induksi, dan mereka memerlukan

pendaftaran kembali untuk kemoterapi konsolidasi atau untuk pengobatan efek

toksik dari kemoterapi. Intervensi bedah mungkin diperlukan untuk penempatan

kateter vena sentral, seperti lumen tripel, kateter Broviac, atau Hickman.16,18

Universitas Sumatera Utara

 17

2.2.1 Fase induksi

Terapi induksi standar biasanya melibatkan rejimen empat-obat:

vincristine, prednisone, anthracycline dan L-asparaginase atau rejimen lima obat:

vincristine, prednisone, anthracycline, siklofosfamid, dan L-asparaginase

diberikan selama 4-6 minggu. Menggunakan pendekatan ini, remisi lengkap

diperoleh pada 65-85% pasien. Padat fase ini juga dilakukan profilaksis pada

susunan saraf pusat yaitu berupa pemberian methotrexate 16,17

Kecepatan dimana penyakit pasien memasuki remisi lengkap berkorelasi

dengan hasil pengobatan. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pasien yang

penyakitnya remisi lengkap dalam waktu 4 minggu terapi memiliki kelangsungan

hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan yang lebih lama

daripada mereka yang penyakitnya memasuki remisi setelah 4 minggu pengobatan.

16-18

Dalam sebuah studi besar Perancis, pasien dengan lebih dari 5% sel blas

di sumsum tulang mereka pada hari 15 memiliki tingkat respon yang lebih rendah

(34% vs 91%), kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara

keseluruhan yang lebih buruk daripada pasien dengan blas rendah pada hari 15.
11,12,17

2.2.2 Fase konsolidasi

Segera setelah penderita mengalami pemulihan baik klinis maupun

laboratories dan mencapai remisi komplit, terapi fase intensifikasi dapat dimulai.

Hal ini dilakukan atas dasar penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa apabila

terapi dihentikan setelah induksi remisi maka segera terjadi relaps. Tujuan dari

Universitas Sumatera Utara

 18

tahap ini adalah menurunkan keberadaan dan menghilangkan sel pokok (stem cell)

leukemia. Obat-obatan yang digunakan antara lain, methotrexate, 6 merkaptopurin

(6-MP), dan siklofosfamid.13,16

2.2.3 Fase pemeliharaan

Tidak seperti keganasan yang lain pada LLA diperlukan waktu yang

panjang untuk mempertahankan kesembuhan. Hal ini ditujukan untuk membunuh

sel blas dan memelihara sel sumsum tulang yang normal disamping untuk

mempertahankan respon imum penderita. Pada umumnya pengobatan berlangsung

2 sampai 3 tahun. Fase ini dimulai satu minggu setelah konsolidasi terakhir dengan

methotrexate dan merkaptopurin (6-MP).1

2.2.4 Fase Reinduksi

Reinduksi dimaksudkan untuk mencapai remisi yang biasanya dilakukan

setiap 3-6 bulan dengan pemberian obat-obatan seperti pada induksi selama 10-14

hari. Reinduksi diberikan tiap 3 bulan sejak pemberian vincristine terakhir. Pada

fase ini obat yang diberikan adalah vincristine dan prednisone. Profilaksis terhadap

sistem saraf pusat juga diberikan berupa pemberian methotrexate.14

2.3 Prinsip Kerja Pengobatan Kemoterapi

Prinsip kerja pengobatan dengan kemoterapi adalah dengan meracuni atau

membunuh sel-sel kanker, mengontrol pertumbuhan sel kanker, dan menghentikan

pertumbuhannya agar tidak menyebar, atau untuk mengurangi gejala-gejala yang

disebabkan oleh kanker. Kemoterapi terkadang merupakan pilihan pertama untuk

Universitas Sumatera Utara

 19

menangani kanker. Kemoterapi bersifat sistemik, berbeda dengan radiasi atau

pembedahan yang bersifat setempat, karenanya kemoterapi dapat menjangkau sel-

sel kanker yang mungkin sudah menyebar ke bagian tubuh yang lain.13,14,16

2.4 Obat Kemoterapi pada Kanker

Dua atau lebih obat sering digunakan sebagai suatu kombinasi. Alasan

dilakukannya terapi kombinasi adalah untuk menggunakan obat yang bekerja pada

bagian yang berbeda dari proses metabolisme sel, sehingga akan meningkatkan

kemungkinan dihancurkannya jumlah sel-sel kanker. Selain itu, efek samping yang

berbahaya dari kemoterapi dapat dikurangi jika obat dengan efek beracun yang

berbeda digabungkan, masing-masing dalam dosis yang lebih rendah dari pada

dosis yang diperlukan jika obat itu digunakan tersendiri. Obat-obat dengan sifat

yang berbeda digabungkan, misalnya obat yang membunuh sel-sel tumor

dikombinasikan dengan obat yang merangsang sistem kekebalan terhadap

kanker.16,17

2.4.1 Alkylating agents

Alkylating memengaruhi molekul DNA, yaitu mengubah struktur atau

fungsinya sehingga DNA tidak dapat membelah. Contoh lain obat golongan ini

adalah busolvon, cisplatin dan clorambusil. Obat ini biasanya digunakan pada

kasus leukemia, limfoma non-Hodgkin, myeloma multiple dan melanoma maligna.

Efek sampingnya adalah mual, muntah, rambut rontok, iritasi kandung kemih

(sistitis) disertai terdapatnya darah dalam air kemih, jumlah sel darah putih, sel

darah merah, trombosit menurun, dan jumlah sperma berkurang. 12,16,17

Universitas Sumatera Utara

 20

2.4.2 Obat antimetabolit

Antimetabolit adalah sekumpulan obat yang memengaruhi sintesis DNA

atau RNA dan mencegah perkembangbiakan sel. Obat golongan ini menimbulkan

efek yang sama dengan alkylating agents. Efek samping tambahan terjadinya ruam

kulit, warna kulit menjadi lebih gelap (meningkatkan pigmentasi), atau gagal ginjal.

Contoh obat ini adalah methotrexate, gemcitabine, leucovorine merkaptopurin

yang digunakan pada leukimia serta tumor payudara, ovarium dan saluran

pencernaan. 16,17

2.4.3 Antibiotik antitumor

Obat ini juga memengaruhi DNA dan mencegah tumor berkembang biak

dan dengan cara kimiawi mencegah produksi enzim-enzim serta mengubah

membran sel. Contohnya adalah doxorubicine dan idarubicin yang digunakan

untuk berbagai macam jenis kanker. Efek sampingnya sama dengan alkylating

agents. Kepada penderita leukimia limfoblastik akut dapat diberikan asparagin

diperlukan oleh leukimia untuk melangsungkan pertumbuhannya. Efek sampingnya

berupa reaksi alergi yang bisa berakibat fatal, hilangnya nafsu makan, mual,

muntah, demam, kadar gula darah tinggi. 14-16

2.4.4 Mitotic spindle

Golongan obat-obat ini berikatan dengan protein mikrotubuler sehingga

menyebabkan disolusi stuktur mitotic spindle pada fase mitosis. Contoh obat ini

adalah vincristine, vinblastine, plakitaxel dan docetaxel.15,17

Universitas Sumatera Utara

 21

2.4.5 Analog platinum

Analog platinum adalah senyawa-senyawa yang mengandung unsur logam

platinum. Senyawa-senyawa ini bekerja dengan cara membentuk rantai silang

antara DNA dengan platinum sehingga sel kanker tidak dapat melakukan

pembelahan dengan benar dan proses perkembangbiakannya menjadi terhambat.

Contohnya adalah carboplatin, cisplatin dan oxaliplatin. 16,17

2.4.6 Hormonal

Pemberian inhibitor hormon menimbulkan ketidakseimbangan hormon-

hormon dalam badan. Ternyata hal ini dapat mempengaruhi pertumbuhan sel-sel

kanker dalam jaringan-jaringan yang peka terhadap hormon. Mekanisme kerja

inhibitor hormon ini adalah hormon akan berikatan dengan reseptor protein

(estrogen, progesteron, kortikosteroid, androgen) pada sel kanker. Contohnya

adalah prednisone, hidroksiprogesteron kaproat, Medroksiprogesteron asetat

dan tamoksifen.16,18

2.4.7 Miscellaneous Anti Ca

Jenis-jenis obat yang termasuk dalam golongan miscellaneous anti Ca

yaitu :16
1. Hidroksiurea
Merupakan analog urea yang dapat menghambat sintesis DNA.
2. Mitotane
Menyebabkan regresi (kemunduran) pertumbuhan tumor dan
menghilangkan sekresi steroid adrenal yang berlebihan.
3. Asparaginase
Asparaginase beraksi secara tidak langsung dengan mengkatabolik
asparagin menjadi asam aspartat dan ammonia, juga menurunkan level

Universitas Sumatera Utara

 22

glutamine dalam darah. Hal ini menyebabkan penghambatan sintesis

protein karena sel neoplastik membutuhkan asparagin, sehingga proliferasi
sel terhenti.
4. Amsacrine
Menginterkalasi pasangan basa DNA.
5. Mitoxantrone

Berikatan dengan DNA sehingga rantai DNA putus dan sintesis DNA dan
RNA terhambat.

2.5 Efek Samping Kemoterapi

Antikanker merupakan obat yang indeks terapinya sempit. Pada umumnya

anti kanker menekan pertumbuhan atau proliferasi sel dan menimbulkan toksisitas,

karena menghambat pembelahan sel normal yang proliferasinya cepat seperti kulit,

adneksa, dan mukosa pasien.17,18

2.5.1 Kerusakan sawar kulit

Secara umum obat-obatan kemoterapi dapat menimbulkan efek samping

pada kulit, dengan cara mengakibatkan kerusakan pada sawar kulit. Salah satu obat

yang telah dipelajari mendalam adalah antagonis Epidermal Growth Factor

Receptor (EGFR).19

EGFR diekspresikan pada stratum basalis epidermis dan meningkatkan

diferensiasi sel keratinosit, sel-sel folikuler dan juga mengaktivasi

transglutaminase, yang merupakan enzim yang bertanggung jawab dalam cross-

linking protein seperti involucrine, loricine, proline-rich protein. Pada saat

difererensiasi sel keratinosit akan kehilangan nukleus, involucrine terdegradasi, dan

Universitas Sumatera Utara

 23

komponen badan lamelar akan dikeluarkan untuk membentuk lipid yang diperlukan

sebagai sawar kulit. Dengan adanya penggunaan obat kemoterapi tidak hanya

menginhibisi EGFR berlebihan pada sel tumor, tetapi juga reseptor yang terdapat

pada sel-sel normal di epidermis, yang akan berakibat pada proses pertumbuhan,

migrasi dan diferensiasi keratinosit dan akan menyebabkan terganggunya sawar

kulit.19

2.5.1.1 Kulit kering

Berdasarkan kepustakaan, kelainan kulit yang paling sering ditemukan pada

pasien kemoterapi adalah kulit kering. Derajat kekeringan kulit sangat bervariasi

mulai dari yang ringan (bersisik halus) hingga berat (kulit terlihat pecah,

mengelupas dan nyeri). Keringnya kulit dapat disebabkan sawar kulit yang tidak

sempurna akibat berbagai hal. Kemampuan kulit untuk menahan air berkurang

sehingga kulit menjadi tampak kering, bersisik, dan pecah-pecah.19,20

Obat kemoterapi bersifat sitostatik (menghambat pembelahan sel).

Sedangkan pembelahan sel sangat diperlukan untuk mengganti sel-sel yang rusak.

Demikian juga dengan sel yang rusak pada kulit, perlu diganti, agar tetap

mempertahankan fungsi sawar kulit sehingga dapat mempertahankan kelembaban

kulit dalam jumlah yang cukup. Pada kanker dengan jenis dan stadium tertentu obat

kemoterapi memang harus diberikan untuk pengobatan maka yang dapat dilakukan

untuk mencegah kulit kering adalah meminimalkan faktor-faktor lain yang

menyebabkan kekeringan kulit dan memberikan pengganti sawar kulit yaitu

pelembab.21

Universitas Sumatera Utara

 24

2.5.1.2 Eritema Toksik

Penggunaan obat-obatan kemoterapi dapat menyebabkan efek samping

eritema toksik, yang ditunjukkan oleh lesi klinis eritema dengan nyeri, dengan atau

tanpa edema, lokasi utama pada tangan dan kaki, serta daerah-daerah intertriginosa.

Erupsi ini dapat disertai dengan bula, bersifat self-limiting dan pada resolusinya

akan berkembang menjadi skuama dan hiperpigmentasi pasca inflamatori.18

2.5.1.3 Erupsi obat

Obat kemoterapi juga dapat menyebabkan reaksi alergi. Pada umumnya,

bentuk kelainan kulit yang terjadi adalah makulopapular atau morbiliformis.

Kelainan kulit ini berupa bercak kemerahan yang dimulai pada batang tubuh dan

menyebar ke lengan dan tungkai yang muncul dalam 10 hari sampai tiga minggu

paska pemberian obat. Namun, dapat juga bentuk alergi obat yang lain, seperti

purpura, urtika, erupsi akneiformis sampai alergi obat yang berat seperti sindrom

Steven Johnson, nekrolisis epidermal toksik atau sindrom hipersensitivitas obat.21,22

2.5.1.4 Fotosensitivitas

Beberapa obat kemoterapi dapat menyebabkan kulit menjadi lebih sensitif

terhadap sinar ultraviolet. Pasien yang mendapatkan obat tersebut harus

menghindari sinar matahari, dan menggunakan tabir surya walaupun berada di

dalam rumah.23

Universitas Sumatera Utara

 25

2.5.1.5 Hiperpigmentasi

Hiperpigmentasi adalah berubahnya warna kulit menjadi lebih gelap dari

pada sebelumnya. Beberapa obat kemoterapi seperti alkylating agents dan

antitumor antibodi dapat menyebabkan perubahan warna kulit menjadi gelap.

Perubahan warna tersebut biasanya terjadi setelah tiga minggu dimulainya

pengobatan. Hiperpigmentasi ini akan berkurang setelah 10-12 minggu obat

dihentikan.23,24

2.5.2 Kelainan kuku

Ada beberapa kelainan kuku yang dapat ditemukan pada pasien yang

menerima kemoterapi. Kelainan tersebut dapat berupa pigmented nail band atau

depresi horizontal, vertikal, hiperpigmentasi total, berwarna putih kekuningan,

kuku rusak dan terlepas. Obat-obatan yang dapat menyebabkan kelainan ini adalah

bleomycin, cyclophosphamide, daunorubicin, doxorubicin, fluorouracil,

hydroxyurea, aminoglutethimide, busulfan, cisplatin, dacarbazine, docetaxel,

idarubicin, ifosfamide, melphalan, methotrexate, mitomycin, dan mitoxantrone.

Kelainan kuku ini akan menghilang setelah obat dihentikan 6-12 bulan.25

2.5.3 Kelainan rambut

Kelainan rambut yang paling sering ditemukan adalah kerontokan atau

kebotakan. Kerontokan dan kebotakan ini mempunyai efek yang cukup besar bagi

kondisi psikologis pasien yang menerima kemoterapi. Kerontokan terjadi karena

obat kemoterapi mengenai semua sel yang ada di tubuh, bukan hanya sel kanker.

Sel-sel di rongga mulut, pencernaan, dan rambut lebih sensitif karena sel-sel

Universitas Sumatera Utara

 26

tersebut cepat membelah seperti sel kanker. Namun sel-sel tersebut akan

memperbaiki diri sehingga dapat kembali normal.27,28

2.6 pH Kulit

pH atau derajat keasaman digunakan untuk menyatakan tingkat keasaaman

atau basa yang dimiliki oleh suatu zat, larutan atau benda. pH juga didefinisikan

sebagai logaritma negatif (basis sepuluh) dari konsentrasi ion Hidrogen (H) bebas

dalam larutan air. pH netral memiliki nilai 7 sementara bila nilai pH > 7

menunjukkan zat tersebut memiliki sifat basa sedangkan nilai pH < 7 menunjukkan

keasaman. pH 0 menunjukkan derajat keasaman yang tinggi, dan pH 14

menunjukkan derajat kebasaan tertinggi. Secara umum diterima bahwa pH kulit

pada anak-anak dilaporkan sama seperti pada orang dewasa yaitu 4,0-6,0. pH kulit

dan kemampuan netralisasi permukaan kulit terdiri dari semua komponen stratum

korneum serta sekresi dari kelenjar sebasea dan keringat.5,29

2.7 Fungsi pH Kulit

Penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa keasaman Sk sangat penting

dalam beberapa fungsi epidermal: sawar permeabilitas epidermis, antimikroba,

peradangan epidermis, dan integritas dan kohesi Sk.29

2.7.1 Sawar permeabilitas kulit

Sawar permeabilitas epidermis, dibentuk oleh lipid bilayer antara korneosit

dari Sk. Lipid disekresikan dari badan lamelar keratinosit pada stratum granulosum.

Lipid yang disekresi tidak membentuk sawar permeabilitas yang efektif sampai

Universitas Sumatera Utara

 27

dibentuk menjadi lipid bilayer. Sementara ion calcium (Ca) dan ion kalium (K)

mengontrol sekresi lipid, ion Hydrogen (H) mengontrol pengolahan lipid.

Pengasaman sangat penting untuk sawar permeabilitas epidermis, seperti yang

ditunjukkan oleh pengamatan bahwa hasil pemulihan sawar biasanya terjadi pada

pH asam dan tertunda pada pH netral (yaitu, pH 7-7,4) sebagai akibat dari gangguan

pengolahan pasca sekretori dari lipid ekstraseluler di SK bagian dalam, sementara

sekresi lipid tetap normal. pH netral juga dapat mengganggu keasaman lipid SK

normal.30,31

2.7.2 Aktivitas antimikroba dan inflamasi

Keasaman SK juga merupakan bagian integral dari fungsi antimikroba

epidermal, mendukung pertumbuhan mikroflora normal dan menghambat

pertumbuhan patogen kulit. Misalnya, Micrococcus, flora normal, tumbuh terbaik

pada pH asam, sedangkan Staphylococcus dan Candida tumbuh terbaik pada pH

7,5 tetapi ditekan pada pH 5-6.31

Karena kerusakan pada sawar permeabilitas epidermis melepaskan sitokin

inflamasi, yang mengarah ke kaskade inflamasi, proses inflamasi dan antimikroba

terkait erat. Kulit neonatus yang menggunakan diaper menunjukkan pH yang lebih

netral dari kulit terbuka, diperparah dengan urin dan feses. pH kulit netral ini

meningkatkan kejadian dermatitis kontak. Selain itu, patogen yang tumbuh pada

pH netral memperburuk dermatitis popok, menjadi siklus di mana pH netral,

pertumbuhan patogen, dan pelepasan sitokin inflamasi bergabung untuk

Universitas Sumatera Utara

 28

menghasilkan peradangan, kulit berkoloni dengan gangguan permeabilitas dan

sawar antimikroba.29-33

2.7.3 Integritas/kohesi

Fungsi ketiga pengendalian integritas korneosom, telah diidentifikasi baru-

baru ini untuk pH pada Sk. pH netral pada Sk, melalui paparan buffer pH netral,

penghambatan phospholipase A2 farmakologis, atau penerapan ''superbases'' pada

kulit, menghasilkan Sk yang lebih mudah untuk mengalami deskuamasi. Karena

neonatus lahir dengan pH Sk netral, penurunan integritas/ kohesi terlihat dengan

pH netral Sk dan dapat berperan dalam fungsi fisiologis yang memungkinkan

deskuamasi Sk segera setelah lahir. 29-33

Berbeda pada sawar permeabilitas epidermis, jalur tunggal yang dikatalisasi

oleh serin protease tampaknya mendominasi dalam pengendalian integritas/kohesi

Sk. Serin protease kimotriptik dan triptik aktif dalam pH netral, dan meningkatkan

degradasi korneodesmosom, terutama protein korneodesmosom yaitu desmoglein

1. Aktivitas serin protease meningkat pada neonatus, dan menurun seiring dengan

pengasaman Sk.33

Universitas Sumatera Utara

 29

2.8 Kerangka Teori

Leukemia

Penatalaksanaan

Radiasi Kemoterapi Pembedahan

Fase: Obat : Prinsip kerja :

- Induksi -Alkylating agent -meracuni

- Konsolidasi -Antimetabolit -mengontrol sel kanker
- Pemeliharaan -Antibiotik antitumor
- Reinduksi -Senyawa alami -menghentikan
pertumbuhan
-Analog platinum
-

Gangguan Differensiasi dan

Efek samping pada kulit
ploriferasi keratinosit  Gangguan
dan apendiksnya
pembentukan lipid epidermis 
Gangguan pembentukanpH
pembentukan pH

Kerusakan sawar kulit Kelainan kuku Kelainan rambut

Kulit kering Eritema Erupsi Fotosensiti Hiperpigm

toksik obat vitas entasi

Sawar epidermal
Asam <7
epeeeeepiderma pH kulit
lepidermal Fungsi Nilai
Antimikroba Normal= 4,0-6,0. Netral =7

Integritas Basa >7

Gambar 2.1 Diagram kerangka teori

Universitas Sumatera Utara

 30

2.9 Kerangka Konsep

Pasien anak leukemia yang

mendapat kemoterapi
- Tipe leukemia pH kulit
- Fase kemoterapi
- Jenis obat kemoterapi
-

Gambar 2.1 Diagram kerangka konsep

Universitas Sumatera Utara