Effıcacy and safety of dapagliflozin on diabetic patients receiving

high-doses of insulin
Meltem Sertbas1, Yasar Sertbas2, Nalan Okuroglu3, Ali Burkan Akyildiz4, Seda
Sancak5, Ali Ozdemir6

ABSTRAK Tujuan: Dalam penelitian ini kami bertujuan untuk menyelidiki

kemanjuran dan keamanan penambahan dapagliflozin pada pasien diabetes
menggunakan insulin dosis tinggi. Metode: Penelitian ini dilakukan di klinik diabetes
rawat jalan Pendidikan Pendidikan dan Rumah Sakit Penelitian Fatih Sultan Mehmet.
Tiga puluh pasien diabetes yang menerima insulin dosis tinggi (> 0,5U / kg) dan
terapi antidiabetik oral (selain inhibitor SGLT 2) dilibatkan dalam penelitian ini. Titik
akhir primer adalah perubahan HbA1c, dosis insulin dan elektrolit serum dari
penambahan dapagliflozin 10 mg ke minggu 12. Hasil: Pada akhir tiga bulan BMI
jelas menurun dari 33,31 ± 4,51 menjadi 32,14 ± 4,66 (p: 0,001 ). Ada juga penurunan
kebutuhan insulin dari 76 ± 23,15 U / kg menjadi 57,60 ± 17,61 U / hari (p <0,001).
Selain penurunan dosis insulin, ada juga penurunan yang signifikan pada HbA1c (Δ
1,6%) dan kadar glukosa darah puasa (Δ68,6 mg / dl) (p <0,001). Di antara kadar
elektrolit serum sedikit tetapi peningkatan bermakna kadar urea nitrogen darah (BUN)
dan natrium (Na) terlihat (p: 0,044 dan p: 0,026). Tidak ada perubahan signifikan
dalam kadar kolesterol serum dengan elektrolit seperti kalium, kalsium, magnesium
fosfor dan vitamin D (p> 0,05). Kesimpulan: Pada pasien diabetes dengan regulasi
glukosa yang tidak terkontrol dengan baik meskipun terapi insulin dosis tinggi,
dapagliflozin dapat menjadi alternatif pilihan kombinasi untuk mengurangi kebutuhan
dosis insulin dan mendapatkan HbA1c yang optimal, kadar glukosa plasma puasa dan
berat badan tanpa efek samping utama.KEYWORDS: Dapagliflozin, Khasiat, insulin
dosis tinggi.

International Diabetes Federation (IDF) Diabetes Atlas memperkirakan bahwa

pada 2017 ada 451 juta orang dengan diabetes di seluruh dunia dan diperkirakan akan
meningkat menjadi 693 juta pada tahun 2045.1 Diabetes mellitus adalah penyakit
metabolik kronis yang membutuhkan tindak lanjut dan perawatan seumur hidup,
ditandai dengan hilangnya sebagian sekresi insulin atau penurunan efek perifer dari
insulin. Ini telah dikaitkan dengan perkembangan komplikasi makrovaskuler dan
mikrovaskular dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Kurang dari 50%
pasien mencapai target glikemik dengan agen antihiperglikemik oral dan sebagian
besar pasien memerlukan terapi insulin.
Meskipun terapi insulin efektif dan dosisnya dapat dititrasi untuk mengatasi
deteoriasi progresif dalam kontrol glikemik dari waktu ke waktu, dosis insulin yang
lebih tinggi mungkin karena risiko hipoglikemia, penambahan berat badan yang tidak
diinginkan dan retensi cairan.3 Oleh karena itu, jelas bahwa ada adalah persyaratan
antidiabetik oral selain terapi insulin untuk mengurangi kebutuhan dosis insulin.
Dapagliflozin adalah inhibitor ampuh, sangat selektif dari co-transporter glukosa
natrium ginjal 2 (SGLT2) .4 Dapagliflozin meningkatkan ekskresi glukosa urin
dengan menghambat reabsorpsi glukosa ginjal dengan demikian menurunkan glukosa
plasma. Karena bertindak secara independen dari sekresi atau aksi insulin, ia
memberikan kontrol glikemik tambahan ketika digunakan dengan insülin.5
Penghambatan SGLT2 juga dapat mempengaruhi reabsorpsi dan ekskresi natrium,
yang mungkin memiliki efek pada sistem renin-angiotensin.6 Tujuan dari penelitian
ini adalah untuk menyelidiki kemanjuran dan keamanan penambahan dapagliflozin
pada pasien diabetes yang menggunakan insulin dosis tinggi. Meskipun beberapa
penelitian telah dilakukan di daerah ini, ketika kami mencari uji klinis di PubMed
(dari awal hingga Juni 2016), tidak ada yang telah diselidiki efek dapagliflozin pada
elektrolit serum dan pengurangan dosis insulin pada insulin dosis tinggi menggunakan
pasien dalam populasi Turki

METODEPenelitian saat ini dilakukan di klinik diabetes rawat jalan Rumah Sakit
Pendidikan dan Penelitian Fatih Sultan Mehmet. Tiga puluh pasien diabetes yang
menerima insulin dosis tinggi (> 0,5U / kg) dan terapi antidiabetik oral (selain
inhibitor SGLT 2) dilibatkan dalam penelitian ini. Setelah penambahan dapagliflozin
10 mg ke pengobatan saat ini, tiga bulan kemudian kami menyelidiki HbA1c, dosis
insulin dan perubahan elektrolit serum. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan
prinsip-prinsip etika yang berasal dari Deklarasi Helsinki, dan disetujui oleh Komite
Etik Rumah Sakit Pendidikan dan Penelitian Fatih Sultan Mehmet. Informed consent
tertulis diperoleh dari semua peserta (FSMEAH-17073117-050.99). Pasien: Pasien
berusia antara 18-75 tahun dengan diabetes penerima insulin Tipe-2> 0,5U / kg
selama empat minggu terakhir sebelum pendaftaran dan dengan HbA1c 7,5-12%.
Pengobatan tambahan dengan inhibitor metformin dan dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)
diizinkan dan pasien dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) 60 ml / menit /
1,73m2 dan lebih tinggi terdaftar. Pasien yang memiliki riwayat diabetes mellitus tipe
1, kejadian kardiovaskular (sindrom koroner akut, angina tidak stabil atau infark
miokard dengan rawat inap dan stroke akut), menyusui dan kehamilan dikeluarkan
dari penelitian. Selama 12 minggu masa tindak lanjut, rejimen insulin dosis tetap
dicoba diterapkan untuk mengevaluasi kemanjuran dapagliflozin untuk melihat
perubahan HbA1c, dosis insulin dan kadar elektrolit serum secara akurat kecuali ada
indikasi klinis yang jelas untuk titrasi turun seperti berikut: gejala hipoglikemik
dengan swa-monitor glukosa darah (SMBG) <70 mg / dTanpa perubahan drastis
dalam kehidupan sehari-hari / kegiatan atau peneliti menilai pasien dengan risiko
tinggi hipoglikemia. Analisis Statistik: SPSS 22 untuk program statistik Windows
digunakan untuk analisis statistik. Hasil dari semua parameter milik pasien diberikan
sebagai rata-rata ± standar deviasi. Uji T dependen digunakan untuk data parametrik
untuk menganalisis nilai sebelum dan sesudah pengobatan dapagliflozin. Tes
Wilcoxon digunakan untuk data yang tidak kompatibel dengan distribusi parametrik.
Tingkat signifikansi statistik dari data yang diperoleh ditafsirkan menggunakan nilai
"p". Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik. Tes Kolmogorov Smirnov
digunakan untuk menentukan distribusi parametrik dan non-parametrik data. Data
dengan nilai p> 0,05 dianggap memiliki distribusi parametrik dan nilai-nilai di bawah
ini dianggap sebagai nilai non-parametrik
 HASIL Tiga puluh pasien diabetes (19 wanita dan 11 pria) yang memiliki
penggunaan insulin dosis tinggi (> 0,5 U / kg, total dosis insulin: 76 ± 23,15)
dilibatkan dalam penelitian ini. Usia rata-rata adalah 57,73 ± 6,13 dan durasi diabetes
pada pasien adalah 11,46 ± 6,7. Kami menyelidiki perubahan dalam persyaratan
insulin, tingkat tekanan darah, indeks massa tubuh (BMI) dan parameter biokimia
antara waktu masuk dan pada tiga bulan setelah penerapan pengobatan dapagliflozin.
Setelah tiga bulan penggunaan dapagliflozin, BMI pasien menurun secara signifikan
dari 33,31 ± 4,51 menjadi 32,14 ± 4,66 (p: 0,001). Ada juga penurunan insulin yang
jelas karena total kebutuhan insulin harian menurun dari 76 ± 23,15 U / kg menjadi
57,60 ± 17,61 U / hari (p <0,001). Selain penurunan dosis insulin, ada juga penurunan
yang signifikan dalam HbA1c (-1,6%) dan kadar glukosa darah puasa (Δ68,6 mg / dl)
(p <0,001) (Tabel-I). Meskipun tingkat hematokrit serum meningkat, itu tidak
bermakna secara statistik. Di sisi lain kadar BUN serum meningkat secara signifikan
dari 14,90 ± 3,17 menjadi 16,66 ± 0,54 (p: 0,044). Di antara elektrolit serum, kadar
kalium serum sedikit meningkat (p> 0,05). Serum Na adalah elektrolit lain yang
kadarnya meningkat secara bermakna (p: 0,026). Tingkat serum kalsium, fosfor dan
magnesium juga meningkat, tetapi tidak setinggi yang signifikan secara statistik (p>
0,05). Ada penurunan kadar asam urat serum yang tidak signifikan (p> 0,05)
(Tabel-II). Di antara parameter lipid ada perubahan LDL dan HDL yang tidak
signifikan. Meskipun ada penurunan yang jelas dalam kadar trigliserida, itu tidak
signifikan secara statistik (p: 0,136) (Tabel-III).

DISKUSI
Diabetes Mellitus (DM) adalah penyakit progresif yang sering membutuhkan
terapi insulin selama perjalanan penyakit. Hipoglikemia, penambahan berat badan dan
retensi cairan adalah faktor signifikan yang membatasi titrasi optimal dan efektivitas
insulin. Oleh karena itu, masih ada kebutuhan medis untuk diabetes mellitus Tipe-2
walaupun dengan terapi insulin. Agen yang secara selektif memblokir natrium
glukosa cotransporter 2 (SGLT2), yang terletak di tubulus proksimal ginjal
menghambat penyerapan glukosa, menginduksi eliminasi dan menurunkan glukosa
darah secara independen dari insulin. Dalam penelitian ini kami mengevaluasi
keamanan dan efisiensi dapagliflozin. pada pasien yang menggunakan insulin dosis
tinggi. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa penghapusan glukosa melalui
urin oleh inhibitor SGLT2 menyebabkan hilangnya kalori sekitar 200-300 kkal / hari,
menghasilkan keseimbangan energi negatif. 10 Kami telah melihat penurunan berat
badan yang signifikan pada pasien yang direkrut untuk penelitian ini ( 88,51 ± 13,41
kg hingga 85,35 ± 13,69 kg dengan BMI Δ: 1,17kg / m2 p <0,005). Karena
keseimbangan energi negatif, ekskresi glukosa urin dapat menjadi penyebab
hilangnya kalori dan penelitian secara konsisten menunjukkan penurunan berat badan
biasanya 2-4 kg. 11,12 Dalam uji klinis dapagliflozin meningkatkan kontrol glikemik
dan mengurangi HbA1c dan glukosa plasma puasa ketika diberikan dengan
insulin.11,12 Meskipun setelah penambahan dapagliflozin Wilding et al. menurunkan
dosis insulin setengah dari tingkat basal, mereka mencapai penurunan 0,61% HbA1c,
FPG Δ: 4,3mg / dl.11 Dalam penelitian lain dengan penambahan dapagliflozin ke
insulin pada pasien Jepang, ada perubahan signifikan HbA1c ( 8,26% menjadi 7,54)
dan glukosa plasma puasa (FPG Δ: - 21,7mg / dl) tetapi penurunan dosis insulin
rata-rata harian tidak signifikan (-0,74 IU / hari) .7 Dalam penelitian kami ada
penurunan yang jelas dari semua tiga parameter sebagai FPG dari 234,7 ± 67. 89
hingga 166,07 ± 43,93, HbA1c dari 9,67 ± 1,44 hingga 8,07 ± 1,15 dan dosis insulin
dari 76 ± 23,15 hingga 57,60 ± 17,61 (p <0,001). Seperti yang terlihat dalam beberapa
penelitian bahwa tingkat hematokrit sedikit meningkat, dalam penelitian kami ada
juga sedikit, tetapi peningkatan kadar hematokrit yang tidak signifikan ditemukan.
10-12 James et al. menunjukkan bahwa dapagliflozin memperlihatkan diuresis
osmotik yang diinduksi glukosa dengan peningkatan BUN yang kecil, dan
peningkatan dosis hematokrit dalam dosis kecil.
 tidak ada perubahan kreatinin serum yang bermakna secara klinis dan perkiraan
laju filtrasi glomerulus.13 Pemberian inhibitor SGLT2, terutama canagliflozin,
dikaitkan dengan peningkatan kecil pada konsentrasi kalium serum, terutama pada
pasien dengan fungsi ginjal yang berkurang.14 Tidak ada perubahan kadar kalium
serum juga ditemukan dengan empagliflozin dalam percobaan EMPA-REG dan
dengan dapagliflozin yang tidak terkait dengan perubahan kalium serum pada pasien
dengan gangguan ginjal sedang (eGFR 30-59 ml / menit / 1,73m2) .15,16 Dalam
penelitian kami, kami menunjukkan sedikit tetapi peningkatan kadar potasium yang
tidak signifikan sesuai dengan literatur. Peningkatan kadar glukagon dan inhibitor
diuresis osmotik SGLT2 dapat menyebabkan sedikit penurunan kadar kalium, yang
pada gilirannya meningkatkan kadar kalium serum dengan redistribusi karena
penurunan kadar insulin.17 Delapan belas meta-analisis terkontrol acak dengan
inhibitor SGLT2 termasuk inhibitor SGLT2 termasuk dapagliflozin menunjukkan
ketergantungan dapat meningkatkan kadar magnesium sekitar 0,08-0,2 mEq / L pada
individu tanpa penyakit ginjal. Dalam penelitian kami, kami juga melihat sedikit
peningkatan sesuai dengan literatur. Telah diklaim bahwa peningkatan magnesium
serum bersama dengan peningkatan konsentrasi kalium serum dapat menurunkan
risiko aritmia jantung, efek menguntungkan yang mungkin menjelaskan, setidaknya
sebagian, penurunan kejadian kardiovaskular dalam EMPA-REG OUTCOME dan
Canagliflozin Cardiovascular Uji Studi Penilaian (CANVAS). Asam urat adalah
produk akhir dari metabolisme purin. Hiperurisemia selain menyebabkan asam urat,
juga secara independen terkait dengan peningkatan risiko hasil kardiovaskular.19
Penurunan kadar asam urat serum telah terlihat dengan inhibitor SGLT2 karena
peningkatan ekskresi urin. Dalam penelitian kami, kami mengamati sedikit penurunan
serum secara statistik yang tidak signifikan kadar asam urat. Dalam sebuah penelitian
dengan gangguan ginjal sedang, 9,4% pasien yang diobati dengan dapagliflozin (10
mg) mengalami patah tulang sementara tidak ada patah tulang yang diamati pada
pasien yang diobati dengan plasebo. Lebih lanjut, peningkatan ~ 30% pada patah
tulang diamati pada pengobatan yang diobati dengan canagliflozin. pasien dalam
delapan uji klinis yang dikumpulkan dengan durasi rata-rata lebih lama (68 minggu).
22 Mekanisme yang mungkin dijelaskan sebagai peningkatan serum fosfat diikuti
oleh peningkatan kadar parathormon (PTH) dan juga hiperfosfatemia terkait dengan
peningkatan pertumbuhan fibroblast faktor 23 (FGF-23) yang dapat menurunkan
konsentrasi vitamin D yang mengarah pada penurunan kepadatan mineral tulang.23
Namun, penelitian lain belum mengkonfirmasi efek buruk pada homeostasis kalsium
atau pada hormon yang mengatur kadar kalsium, dan mereka menunjukkan bahwa
penurunan BMD adalah jelasl y berkorelasi dengan penurunan berat badan.24,25
Dalam penelitian kami tidak ada perubahan signifikan kadar serum fosfat, kalsium
dan vitamin D setelah penggunaan dapagliflozin selama 12 minggu. Ada hasil yang
bertentangan mengenai efek dari kelas obat ini pada parameter lipid. Salah satu
penelitian menunjukkan peningkatan tergantung dosis dengan canagliflozine, tetapi
tidak ada efek signifikan pada kolesterol LDL yang juga diamati dalam penelitian lain
yang dilakukan dengan dapagliflozin. Kami juga melihat peningkatan kolesterol LDL
ringan dengan penurunan HDL dan kadar trigliserida yang tidak signifikan. Efek
samping yang paling umum terjadi dengan dapagliflozin adalah infeksi saluran kemih
(ISK) dan infeksi saluran genital (GTI) terkait dengan glikosuria. Dalam metanalisis
Yingying et al. GTI terjadi lebih sering dibandingkan dengan plasebo, tetapi ISK
memiliki peningkatan kecil dalam kelompok SGLT 2 tanpa signifikansi statistik.
Selama penelitian kami tidak ada kasus ISK dan hanya satu pasien dengan GTI
terlihat dan merespons terapi standar sambil terus dapagliflozin. Kami juga tidak
melihat kejadian hipoglikemik utama selama periode 3 bulan tindak lanjut.
Kesimpulannya, pada pasien diabetes dengan regulasi glukosa yang tidak terkontrol
secara memadai meskipun terapi insulin dosis tinggi, dapagliflozin dapat menjadi
pilihan kombinasi alternatif untuk mengurangi kebutuhan dosis insulin dan
mendapatkan HbA1c yang optimal, kadar glukosa plasma puasa dan berat badan
tanpa efek samping utama.