DEPARTEMEN ILMU PATOLOGI KLINIK REFERAT

FAKULTAS KEDOKTERAN DESEMBER 2019

UNIVERSITAS HASANUDDIN

ASPEK LABORATORIUM DASAR HEPATITIS B

Disusun Oleh:
Muthiah Nur Afifah C014182058
Diah Nurul Islami Muchsin C014182059
Andi Radiah Permatasari C014182060
Nurul Ishla Ardy A C014182071
Lady Maria C014182097

Pembimbing Residen :
dr. Suci Iriani

Supervisor :
Dr. dr. Tenri Esa, Msi, Sp.PK

DEPARTEMEN ILMU PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2019

i
LEMBAR PENGESAHAN
Yang bertanda tangan di bawah ini, menyatakan bahwa :
Lady Maria C014182097
Nurul Ishla Ardy A C014182071
Muthiah Nur Afifah C014182058
Diah Nurul Islami Muchsin C014182059
Andi Radiah Permatasari C014182060

Judul Referat : ASPEK LABORATORIUM DASAR HEPATITIS B

Telah menyelesaikan tugas dalam rangka kepaniteraan klinik pada

bagian Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin.

Makassar, 12 Desember 2019

Mengetahui,

Supervisor Pembimbing Residen Pembimbing

Dr. dr. Tenri Esa, Msi, Sp.PK dr. Suci Iriani

ii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL...........................................................................................i

LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................ii

DAFTAR ISI .......................................................................................................iii

I. PENDAHULUAN .................................................................................1

II. ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO ...................................................2

III. STRUKTUR VIRUS HEPATITIS B....................................................4

IV. PATOGENESIS ....................................................................................7

V. PEMERIKSAAN LABORATORIUM .................................................11

VI. PENATALAKSANAAN ......................................................................15

DAFTAR PUSTAKA .........................................................................................17

iii
I. PENDAHULUAN

Hepatitis B adalah suatu penyakit hati yang disebabkan oleh virus

hepatitis B yang merupakan virus DNA dari famili Hepadnaviridae. Infeksi

virus hepatitis B suatu infeksi sistemik yang menimbulkan peradangan dan

nekrosis sel hati yang mengakibatkan terjadinya serangkaian kelainan

klinik, biokimiawi, imunoserologik, dan morfologik.1 Virus Hepatitis B

ditularkan secara parenteral dan menembus membran mukosa. Jalur

penularan infeksi adalah secara parenteral yaitu secara vertikal (transmisi)

maternal-neonatal atau horizontal (kontak antar individu yang sangat erat

dan lama, seksual, iatrogenik, penggunaan jarum suntik bersama). Virus

Hepatitis B dapat dideteksi pada semua sekret dan cairan tubuh manusia,

dengan konsentrasi tertinggi pada serum.1,2

Center for Disease Control and Prevention (CDC) memperkirakan

bahwa sejumlah 200.000 hingga 300.000 orang (terutama dewasa muda)

terinfeksi oleh Virus Hepatitis B setiap tahunnya. Sepertiga penduduk dunia

diperkirakan telah terinfeksi oleh Virus Hepatitis B dan sekitar 400 juta

orang merupakan pengidap kronik Hepatitis B, sedangkan prevalensi di

Indonesia dilaporkan berkisar antara 3-17%. Hasil Riset Kesehatan Dasar

tahun 2007 menunjukkan bahwa Hepatitis klinis terdeteksi diseluruh

provinsi di Indonesia dengan prevalensi sebesar 0,6% (rentang: 0,2% -

1,9%) dengan jumlah sampel 10.391 orang menunjukkan bahwa persentase

HBsAg positif 9,4%. Persentase Hepatitis B tertinggi pada kelompok umur

45- 49 tahun (11,92%), umur >60 13 tahun (10.57%) dan umur 10-14 tahun

1
 (10,02%), selanjutnya HBsAg positif pada kelompok laki-laki dan

perempuan hampir sama (9,7% dan 9,3%). Hal ini menunjukkan bahwa 1

dari 10 penduduk Indonesia telah terinfeksi virus Hepatitis B.3,4

Kurangnya Pengetahuan dan terlambatnya diagnosis dini Hepatitis B

menyebabkan angka kejadian Hepatitis B di Indonesia semakin bertambah.

Pengetahuan mengenai Aspek Laboratorium dasar Hepatitis B penting bagi

Dokter umum sebagai lini pertama pelayanan di Masyarakat. Oleh karena

itu, referat ini akan membahas lebih lanjut mengenai langkah-langkah

diagnosis serta Aspek Laboratorium Dasar Hepatitis B.

II. ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO

Disebabkan oleh infeksi virus hepatitis B melalui empat rute penularan

utama, yaitu: 5,6

 Transmisi vertikal dari ibu ke anak intrauterin dan perinatal

 Transmisi horizontal melalui kontak pribadi yang dekat atau berbagi

barang yang terinfeksi.

 Parenteral (darah ke darah)

 Kontak seksual

Virus hepatitis B dapat bertahan hidup di luar tubuh manusia selama 7

hari. Selama rentang waktu tersebut, virus masih dapat menyebabkan infeksi

jika memasuki tubuh seseorang yang tidak dilindungi oleh vaksin. Masa

inkubasi virus hepatitis B rata-rata adalah 75 hari, tetapi dapat bervariasi

dari 30 hingga 180 hari. Virus dapat dideteksi dalam waktu 30 hingga 60

2
hari setelah infeksi dan dapat bertahan dan berkembang menjadi hepatitis B

kronis.7

Adapun menurut WHO (2002), terdapat beberapa kelompok yang

berisiko terinfeksi virus hepatitis B:5

1. Anak yang baru lahir dari ibu yang terinfeksi hepatitis B.

2. Anak-anak kecil di tempat perawatan anak yang tinggal di lingkungan

yang endemis.

3. Tinggal serumah atau berhubungan seksual dengan penderita. Risiko

tertular untuk orang yang tinggal serumah terjadi karena menggunakan

peralatan rumah tangga yang bisa terkena darah seperti pisau cukur dan

sikat gigi.

4. Pekerja Kesehatan. Paparan terhadap darah secara rutin menjadi potensi

utama terjadinya penularan di kalangan kesehatan.

5. Pasien hemodialisa dan transplantasi organ

6. Pengguna narkoba dengan jarum suntik, tato dan tindik

7. Mereka yang menggunakan peralatan kesehatan bersama seperti pasien

dokter gigi

8. Orang yang memberi terapi akupuntur atau orang yang menerima terapi

akupuntur.

9. Mereka yang tinggal di daerah endemis, atau sering bepergian ke daerah

endemis hepatits B.

10. Mereka yang berganti-ganti pasangan, dan ketidaktahuan akan kondisi

kesehatan pasangan.

3
 11. Kaum homoseksual.

Paparan yang sering dan rutin terhadap darah atau serum adalah

denominator umum dari kesehatan kerja. Oleh karena itu, ahli bedah,

dokter gigi, dokter bedah oral, patolog, petugas kesehatan di ruang

operasi dan petugas kesehatan di ruang gawat darurat, dan pekerja

laboratorium klinis mempunyai risiko tertinggi. 5,8

III. STRUKTUR VIRUS HEPATITIS B

Gambar 1. Struktur virus hepatitis B.15

4
 Virus hepatitis B adalah virus dsDNA-RT Grup VII family

Hepadnaviridae, Genus Orthohepadnavirus yang menyebabkan hepatitis B

pada manusia. Hepatitis B adalah infeksi virus yang menyerang hati dan

dapat menyebabkan penyakit akut dan kronis.15,16

Partikel virus Hepatitis B yang dikenal sebagai partikel Dane, adalah

partikel infeksius yang ditemukan di dalam tubuh pasien yang terinfeksi.

Partikel ini memiliki diameter 42nm dan selubung luarnya mengandung

protein permukaan hepatitis b dalam jumlah tinggi. Amplop mengelilingi

nukleokapsid bagian dalam yang terdiri dari 180 protein inti hepatitis B

yang tersusun dalam pengaturan icosahedral. Nukleokapsid juga

mengandung setidaknya satu protein hepatitis b ploymerase (P) bersama

dengan genom HBV.13,16

Pada orang yang terinfeksi, virion sebenarnya menyusun sebagian

kecil partikel turunan HBV. Sejumlah besar partikel subviral yang lebih

kecil juga hadir, yang biasanya melebihi jumlah virion dengan rasio 100: 1.

Dua partikel subviral lainnya, filamen hepatitis B dan bola hepatitis B,

sering disebut sebagai partikel yang disebut partikel antigen permukaan

(HBsAg).16

Ada tiga jenis antigen hepatitis b yang dikodekan oleh genom HBV :

1 Hepatitis B Surface antigen (HBsAg) - Ada tiga jenis antigen

permukaan hepatitis B; antigen permukaan hepatitis B kecil (HBsAg

atau SHBsAg), antigen permukaan hepatitis B menengah (MHBsAg),

5
dan Antigen permukaan hepatitis B besar (LHBsAg). HBsAg adalah

protein terkecil dari protein permukaan hepatitis B dan secara historis

dikenal sebagai antigen Australia (antigen Au). Ini sangat hidrofobik,

mengandung daerah spanning empat-transmembran. Protein ini adalah

konstituen utama dari semua bentuk partikel hepatitis b dan tampaknya

diproduksi oleh virus dalam jumlah tinggi. Ini juga mengandung epitop

yang sangat antigenik yang mungkin bertanggung jawab untuk

memicu respons imun. Terlepas dari tingginya antigenitas dan

prevalensi partikel-partikel ini, sistem kekebalan pada dasarnya

tampak tidak menyadari kehadiran mereka. Berkurangnya produksi

HBsAg menyebabkan retensi intraseluler virus. MHBsAg mengandung

domain asam amino tambahan dan tampaknya berada di luar sel.

Meskipun beberapa orang percaya bahwa MHBsAg bertanggung

jawab atas perlekatan HBV, MHBsAg tidak diperlukan untuk

infektivitas HBV dan oleh karena itu lebih mungkin yang

berkontribusi terhadap kelekatan virus sebagai mekanisme sekunder.

LHBsAg adalah yang terbesar dari protein permukaan HBV,

mengandung tiga domain dalam wilayah pengkodean HBV. HBV

diyakini terlibat dalam perlekatan hati karena variabilitasnya di antara

pasien. Ia juga diyakini bertanggung jawab untuk memediasi

keterikatan virus ke dalam sel inang, meskipun hal ini belum

dikonfirmasi secara eksperimental.17

6
 2 Hepatitis B Core Antigen (HBcAg) - Satu-satunya antigen HBV yang

tidak dapat dideteksi secara langsung dengan tes darah, antigen ini

hanya dapat diisolasi dengan menganalisis hepatosit yang terinfeksi.

Sebuah protein asam amino 185 diekspresikan dalam sitoplasma sel

yang terinfeksi, mereka sangat terkait dengan perakitan

nukleokapsid.18

3 Hepatitis B e Antigen (HBeAg) - Antigen e dinamai karena

penampilan "awal" selama infeksi HBV akut. Diduga terletak di

struktur inti molekul virus, antigen ini dapat dideteksi dengan tes

darah. Jika ditemukan biasanya menunjukkan partikel virus lengkap

yang beredar.9,18

IV. PATOGENESIS

Virus Hepatitis B (VHB) awalnya mengikat di ruang perisinusoidal

(atau ruang Disse) di hati, Setelah masuk ke dalam hepatosit, nukleokapsid

secara aktif diangkut ke nukleus melalui mikrotubulus. Diameter kapsid

yang kecil memungkinkannya melewati pori-pori nukleus. Setelah masuk ke

dalam nukleus, rcDNA pertama-tama dikonversi menjadi genom untai

ganda, yang kemudian membentuk covalently closed circular DNA

(cccDNA).9

7
 Gambar 2. Replikasi virus hepatitis B dalam hati.10

cccDNA berikatan dengan histones dan protein kromatinisasi lainnya

untuk membentuk kromosom kecil yang memiliki waktu paruh sangat lama

dan berfungsi sebagai templat transkripsi utama untuk virus. Kromosom ini

memungkinkan HBV untuk bertahan dalam hepatosit dan menentukan

karakteristik klinis yang signifikan, termasuk kronisitas dan reaktivasi,

karsinogenesis, dan ketidakefektifan relatif dari pengobatan antivirus.

Melalui kromosom ini, genom dan subgenom RNA virus ditranskripsi, dan

kemudian diterjemahkan menjadi protein virus dalam sitoplasma. HBsAg

dan nukleokapsid yang mengandung sebagian DNA sirkular beruntai ganda

dirakit untuk menghasilkan virion lengkap baru. Nukleokapsid dewasa dapat

disekresikan sebagai HBV dewasa (partikel Dane) melalui eksositosis untuk

menginfeksi hepatosit lain. Nukleokapsid dewasa kemudian didaur ulang

kembali ke dalam nukleus untuk memperkuat cccDNA. Tiga protein

8
(antigen inti VHB (HBV core antigen), HBcAg; soluble hepatitis B e

antigen, HBeAg; dan polimerase, protein Pol) ditranslasikan dari transkrip

mRNA terpanjang yaitu 3,5 kb. Protein inti dan HBeAg keduanya berasal

dari molekul prekursor / inti. HBeAg dihasilkan oleh pematangan molekul

prekursor dalam retikulum endoplasma, di mana 19 N asam amino terminal

dibelah, dan kemudian dengan pengangkatan ekor terminal-C dasar selama

pengangkutan ke permukaan sel. Protein ini disekresikan sebagai antigen

terlarut dan perannya mungkin berfungsi sebagai umpan untuk melindungi

sel yang terinfeksi dari respon imun.9,10,11

Replikasi dari VHB terjadi selama 3-4 hari setelah infeksi saat level

dari IL-6 mulai mencapai baseline. Selama fase awal dari infeksi virus akut,

Sel Natural Killer (NK) / NKT diaktivasi dan berfungsi untuk mengurangi

viral load dengan mensekresikan sitokin-sitokin. Sekresi sitokin seperti

IFNg dan TNFa, interleukin-6, -8, dan -1b dilepaskan dari persinyalan sel

Kupffer dan persinyalan dari Toll Like Receptor. Selama fase aktif dari

infeksi VHB yang kronis, respon CD8+ T cells (limfosit T sitotoksik (CTL))

mulai menghancurkan hepatosit yang terinfeksi VHB yang berdampak pada

penurunan viral load dan kerusakan hati. Karena tanggapan CTL yang

terkait dengan infeksi VHB kronis lemah dan tidak efisien, siklus

penghancuran hepatosit dan infeksi ulang oleh VHB berlanjut selama

beberapa dekade. Antibodi terhadap HBsAG, HBeAG dan CoreAG

diproduksi dan mencegah penyebaran virus dari satu hepatosit ke yang lain

dan juga memblokir sirkulasi HBV.12,13

9
 Gambar 3. Respon Imun Terhadap Virus Hepatitis B.14

Hilangnya sebagian besar DNA VHB dari darah dan hati diikuti oleh

pengembangan hepatitis yang tampak secara klinis, yang ditandai dengan

meningkatnya nilai alanine transaminase (ALT) dan tanggapan sel T CD4 +

dan CD8 + maksimal dalam darah. Kemokin masif dimediasi perekrutan

sel-sel inflamasi intrahepatik, termasuk sel T spesifik-VHB dan tidak

spesifik (“bystander lymphocytes”), neutrofil, sel NK, dan monosit /

makrofag. Oleh karena itu, banyak kerusakan hepatoseluler yang terjadi

selama hepatitis akut disebabkan oleh peradangan sekunder, antigen

spesifik, maupun respon inflamasi akibat respon spesifik CTL VHB

sebelumnya.Kemungkinan, kombinasi mekanisme sitolitik dan non-sitolitik

diperlukan untuk mencegah infeksi hepatosit baru dan membersihkan

hepatosit yang terinfeksi. Respons humoral juga penting untuk

mengendalikan VHB. Klirens VHB dikaitkan dengan produksi antibodi

anti-HBs, dan serum dengan tingkat anti-HBs yang tinggi yang kemudian

10
 dapat mengendalikan atau mencegah infeksi VHB. Peran protektif dari

antibodi yang diarahkan terhadap protein non-envelop masih tidak jelas;

anti-HBc tidak memberi aktivitas penetralisir virus. Sedangkan HBeAg

dapat menggambarkan sifat kronisitas dari VHB.13

Munculnya HBeAg merupakan indikasi replikasi virus aktif dan

berkorelasi dengan peningkatan infektivitas dan kerusakan hati. Produk dari

gen yang sama, HBcAg dan HBeAg, memiliki homologi asam amino yang

cukup besar dan reaktivitas silang imun pada tingkat sel T. Antibodi

terhadap HBcAg (anti-HBc) muncul pada awal hepatitis klinis, tak lama

setelah munculnya HBsAg, dan mungkin satu-satunya penanda yang dapat

dideteksi antara hilangnya HBsAg dan munculnya anti-HBs, pada fase

inilah yang dikenal dengan “window period”. Selama hepatitis B akut, anti-

HBe muncul ketika gejala klinis dan tingkat aminotransferase berkurang;

gejala klinisnya menandai transisi ke replikasi virus yang lebih rendah,

infektivitas, dan kerusakan hati.15

V. PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Pemeriksaan Laboratorium dasar Hepatitis B adalah sebagai berikut:

1. Darah Rutin

Perubahan-perubahan yang tejadi pada darah pada hepatitis akut

merupakan konsekuensi dari kerusakan hepar yang berakibat pada

kelainan sistemik. Leukopenia, atipikal limfosit, dan makrositosis

merupakan tiga karakteristik yang mungkin didapatkan walaupun tidak

11
 patognomonik. Pada beberapa penelitian juga didapatkan adanya

perubahan hematologikal yang sangat signifikan seperti pansitopenia

dan anemia hemolitik nonsferotik. Hal ini diduga dikarenakan

terbentuknya sel defektif, eritrotoxic dan imunogenik akibat infeksi

virus, kerusakan hepatosit serta keikutsertaan limpa.19

2. Tes Fungsi Hepar

Stadium akut VHB ditandai dengan AST dan ALT meningkat >10

kali nilai normal, serum bilirubin normal atau hanya meningkat sedikit,

peningkatan Alkali Fosfatase (ALP) >3 kali nilai normal, dan kadar

albumin serta kolesterol dapat mengalami penurunan. Stadium kronik

VHB ditandai dengan AST dan ALT kembali menurun hingga 2-10 kali

nilai normal dan kadar albumin rendah tetapi kadar globulin

meningkat.20

3. Tes Serologis

Marker Karakteristik
• Marker serologi infeksi HBV yang terdeteksi pertama
kali
HBsAg
• Kuantifikasi HBsAg dapat menjadi marker dari
viremia dan monitor respon pengobatan antiviral
• Antibodi terhadap HBsAg
• Muncul setelah HbsAg sudah tidak terdeteksi
• Dihasilkan setelah imunisasi dan digunakan untuk
monitor respon pasca-imunisasi
Anti HBs
• Dapat muncul ketika HbsAg masih terdeteksi
sehingga Anti HBs tidak dapat dijadikan standar
bahwa infeksi telah selesai.

Anti HBc • Meningkat pada infeksi akut tetapi masih dapat

IgM terdeteksi sampai 6 bulan setelah infeksi

12
 • Satu - satunya penanda infeksi akut saat window
periode
• Digunakan sebagai pembeda infeksi akut dan kronik
pada infeksi HBV, tetapi dapat muncul kembali ketika
“Flares” pada infeksi HBV kronik terjadi sehingga
menjadikannya indikator yang tidak spesifik terhadap
infeksi akut primer.
• Antibodi terhadap HBcAg yang tidak dapat terdeteksi
di dalam darah
• Terdeteksi sekitar 3 bulan setelah infeksi dan penanda
Anti HBc
paling konstan dari infeksi
• Bersama dengan anti HBs menjadi indikator bahwa
infeksi telah selesai
• Muncul ketika virus sedang aktif bereplikasi di hepar
karena bersamaan dnengan dihasilkannya DNA
polimerase virus
HBeAg
• Dihubungkan dengan kadar tinggi viraemia HBV dan
merupakan penanda “infektivitas yang tinggi”
• Berhubungan dengan penyakit hepar yang progresif
• Merupakan respon host terhadap HBeAg dan
Anti HBe biasanya menungjukkan penurunan kadar HBV DNA
• Dapat muncul bersamaan dengan HBeAg
• Digunakan sebagai mengukuran yang lebih akurat
pada replikasi aktif HBV, yang dihubungkan dengan
progresifitas dari penyakit
• Digunakan untuk menentukan perlu tidaknya
pemberian terapi antiviral yang dinilai bersamaan
HBV DNA
dengan peningkatan kadar ALT dan derajat fibrosis
hepar
• Juga digunakan sebagai monitor respon terhap terapi
• Muncul dalam kadar rendah ketika HBsAg belum
muncul pada infeksi okult.
(Sumber: WHO guideline on hepatitis B and C testing. February 2017) 21

13
 Gambar 4. Skema tampakan laboratorium pada infeksi akut hepatitis B. 21

Gambar 5. Skema tampakan laboratorium pada infeksi kronik hepatitis B. 21

Gambar 6. Interpretasi Serologi HBV.22

Beberapa metode yang digunakan untuk mendiagnosis hepatitis

adalah Immunochromatography (ICT), ELISA, EIA, dan PCR. Metode

14
 EIA dan PCR tergolong mahal dan hanya tersedia pada laboratorium yang
memiliki peralatan lengkap. Peralatan rapid diagnostic ICT adalah pilihan
yang tepat digunakan karena lebih murah dan tidak memerlukan peralatan
kompleks.23

VI. PENATALAKSANAAN

Tujuan pengobatan untuk hepatitis B kronis adalah untuk menekan

replikasi HBV, mencegah perkembangan penyakit hati dan dengan

demikian perkembangan sirosis, gagal hati dan Hepatocelullar carcinoma.25

Interferon alfa (α-IFN) adalah pilihan pengobatan lini pertama untuk

pasien tanpa sirosis. Interferon memiliki efek antivirus, anti-proliferatif dan

imuno-modulasi. Pada dosis 100 mg setiap hari, lamivudine mengarah pada

pengurangan atau penghapusan DNA HBV yang terdeteksi dalam plasma

pada sekitar 40% pasien HBeAg positif dan 60-70% pasien negatif HBeAg.

Telbuvidine adalah analog L-nukleosida dengan aktivitas anti-HBV yang

kuat. Ini mirip dengan lamivudine dalam mekanisme aksi dan profil

resistensi tetapi lebih kuat. Namun, penggunaannya terbatas karena tingkat

resistansi yang tinggi dan resistansi silang dengan lamivudine.21,25

Emtricitabine adalah analog L-nukleosida lain dengan aktivitas yang

mirip dengan lamivudine. Adefovir adalah analog nukleotida

deoxyadenosine monophosphate yang telah menunjukkan kemanjuran

dalam menekan DNA HBV (20-50%) dan menormalkan fungsi hati (50-

70%). Entecavir adalah analog karbosiklik 2 ′ deoksiguanosin. Ini adalah

penekan kuat replikasi HBV, yang mengakibatkan hilangnya DNA HBV

serum pada 70-90%, dan normalisasi ALT pada 70-80% pasien.25

15
 Tenofovir adalah analog nukleotida yang awalnya disetujui untuk

pengobatan HIV. Ini sering digunakan dalam koformulasi dengan

emtricitabine. Setelah 48 minggu terapi dengan tenofovir, kehilangan DNA

HBV dicapai pada 80-90% dan normalisasi ALT pada 70-80% pasien.25

Transplantasi hati ortotopik adalah pengobatan untuk kerusakan hati

stadium akhir hepatitis B kronis. Namun, risiko infeksi ulang pada cangkok

adalah setidaknya 80% dengan HBV mungkin dari reservoir ekstrahepatik

dalam tubuh.15,25

16
 DAFTAR PUSTAKA

1. Soemohardjo S, Stephanus G. Ilmu Penyakit Dalam : Hepatitis B Kronik. 6rev

Ed, Jilid III. Interna Publishing. Jakarta.1965p

2. Raimondo G, Pollicino T, Cacciola I, Squadrito G. Occult hepatitis B virus

infection. J Hepatol. 2007; 46: 160-70.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Statistics and Surveillance of

Chronic HBV Infection. U.S.

4. Kemenkes RI. Riset Kesehatan Dasar. Pusat data dan informasi. Prevalensi

Hepatitis B Kronik. Jakarta : Balitbang. 2013.

5. World Health Organization, Department of Communicable Disease

Surveillance and Response. Hepatitis B: Risk Groups. Geneva, 2002. p 42

6. Tanaka, Y and Inoue, T. Hepatitis B Virus and its sexually transmitted

infection. Microbial cell Factories, September 2016. Vol 3 No 9.p 420-37

7. Seto W, Lo YR, et al. Chronic Hepatitis B Virus Infection. Lancet Medical

Journal, November 2018. Vol 392.p 2313-24

8. Yano Y, Utsumi T, et al. Hepatitis B Virus Infection in Indonesia. World

Journal of Ganstroenterology, Oktober 2015. Vol 21(38).p 10714-20

9. Bloom, K., Kaldine, H., Cathomen, T. et al. Inhibition of replication of

hepatitis B virus using transcriptional repressors that target the viral DNA.

BMC Infect Dis 19, 802 (2019) doi:10.1186/s12879-019-4436-y

10. Inoue, T., & Tanaka, Y. (2019). The Role of Hepatitis B Core-Related

Antigen. Genes, 10(5), 357. doi:10.3390/genes10050357

17
11. Lazarevic, I., Banko, A., Miljanovic, D., & Cupic, M. (2019). Immune-Escape

Hepatitis B Virus Mutations Associated with Viral Reactivation upon

Immunosuppression. Viruses, 11(9), 778. doi:10.3390/v11090778

12. Girish M. Bhopale. 2016. Pathogenesis of Hepatitis B

Virus.Int.J.Curr.Microbiol.App.Sci. 5(6): 619-626. doi:

http://dx.doi.org/10.20546/ijcmas.2016.506.067

13. Richman, Douglas D. 2017. Clinical virology : Fourth edition. Washington,

DC: ASM Press. Page 722-3

14. Tan, A., Koh, S., & Bertoletti, A. (2015). Immune Response in Hepatitis B

Virus Infection. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 5(8), a021428.

doi:10.1101/cshperspect.a021428

15. Greenberger, NJ. 2009. Current Diagnosis & Treatment Gastroenterology,

Hepatology, & Endoscopy. Mc Graw Hill. Page 426.

16. Slonczewski, Joan. 2003. Biology 238: Microbiology. Kenyon College

Publishers.

17. Yen, T.S. Benedict. 2002. The Molecular Biology of Hepatitis B Virus. In

Hepatitis Viruses, ed. Ou, J.-H. James. Kluwer Academic Publishers, Norwell,

Massachusetts, pp 51-79.

18. Stares, James H. and Ellen G. Stares. 2002. Viruses and Human Disease.

Academic Press, San Diego, California, 383p.

19. Kivel RM. Hematologic aspects of acute viral hepatitis. The american journal

of digestive disease, volume 6, issue 11, pp 1017

18
20. Hardjoeno UL. 2007. Kapita selekta hepatitis virus dan interpretasi hasil

laboratorium. Makassar: Cahya Dinan Rucitra: hlm. 5-14.

21. WHO guidelines on hepatitis B and C testing. Geneva: World Health

Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

22. Kasper D, Fauci A, Hauser S. Harrison’s Priciples of Internal Medicine. 19th

Editi. Mc Graw Hill Education; 2015.

23. Rahman M, Khan SA, Lodhi Y. 2008. Unconfirmed rective screening tests

and their impact on donor management. Pak J Med Sci. 24:517-9.

24. Sagar, Aryal. 2019. Hepatitis B Virus- Structure, Epidemiology, Symptoms,

Pathogenesis, Diagnosis, Treatment and Vaccines. Germany. Helmholtz-

Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS).

19