Bahan Diskusi Divisi Tumor dan Bedah Kulit: Karsinogenesis/ Onkologi dasar

Sumber: Fitzpatrick, Dermatologi in general Medicine, 8 edition

Residen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin

Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/Dr. M. Djamil Hospital, Padang

Karsinogenesis/ Onkologi dasar

SEKILAS TENTANG INSTABILITAS GENOM, PERBAIKAN DNA DAN KANKER
 DNAdapat rusakoleh bahanfisik(radiasi ultraviolet danpengion) atau bahan kimiadi
lingkungan.
 kerusakan DNAdapat menyebabkanmutasi(perubahan urutan DNA).
 Kemampuanseluntuk memperbaiki kerusakanDNAdanuntuk menjaga
stabilitasgenomsangat pentinguntuk mencegahtransformasi menjadi keganasan.
 Bahan yang berbedamenyebabkanberbagai jenis kerusakanDNA, yang pada
gilirannyamemberikan tanggapanyang berbedadan jalurperbaikan.
 Sejumlahgangguanherediterditandai denganketidakstabilangenomdisebabkan oleh cacat
padagen yang terlibat dalamperbaikan DNAataukerusakan sinyal DNA.
 Berbagai tes laboratoriumdapat digunakan
untukmendiagnosisketidakstabilangenomdanatau cacatperbaikan DNA.
 Instabilitas genom yang diturunkanatau didapat berhubungan denganpeningkatan risiko
kanker.

LATAR BELAKANG
Integritasgenomsemua organisme hidupterusterancam olehbahan perusakDNA baik
darieksogendanendogen. Bahaneksogenantara lain bahan fisik, sepertiultraviolet(UV) danradiasi
pengion(IR), danberbagaibahan kimia, seperti komponendariasap rokok. Bahan
endogenterbentuk dariprosesmetabolismesel, misalnyaoleh spesiesoksigen reaktif (ROS).
Menjaga stabilitasgenomadalah sangat pentinguntuksemua organisme hidup. Oleh karena itu,
sejakawalevolusi, semua organismemulai dariprokariotakeeukariota telah dilengkapi
denganmekanisme untuk memperbaiki kerusakanDNAsehingga menjaga stabilitasgenom. Jenis-
jeniskerusakandiantaranya perubahandalam strukturnukleotida,DNA strand breaks, DNAcross-
link, danDNAadducts. Berbagai jenisbahanperusak DNAmenginduksiberbagai jeniskerusakan
DNA(Tabel 110-1), yang pada gilirannyamemerlukan tanggapanyang berbedadanberbagai
jalurproses perbaikan.
Jika kerusakan DNA tidak diperbaiki, dapat menyebabkan fungsi sel berubah, kematian
sel, atau mutasi (perubahan urutan DNA) dalam sel-sel yang rusak. Mutasi ini akan bertahan
selama sel yang terkena bertahan.Pada tingkat sel, mutasi gen penting dapat menyebabkan
perubahan fungsi sel atau transformasi kearah maligna. Akumulasi mutasi dapat menyebabkan
disfungsi organ, penuaan, dan kanker. Meskipun kerusakan DNA umumnya dapat diperbaiki,
tidak ada 100 % respon seluler yang efektif dalam memperbaiki semua kerusakan DNA.
Sebuah kerusakan baik itu herediter atau didapat dapat menyebabkan ketidakstabilan
genom dengan peningkatan laju pembentukan mutasi. Berbagai gangguan herediter yang
ditandai dengan ketidakstabilan genom tersebut. Banyak, tapi tidak semua, berhubungan dengan
peningkatan risiko kanker dan / atau percepatan terjadinya aging.

1
 Paparan kulit terhadap radiasi UV memiliki beberapa efek seluler dan klinis, termasuk
peningkatan risiko kanker kulit. Kaskade fotokarsinogenesis (Gbr. 110-1) memperlihatkan
hubungan antara ketidakstabilan genom, perbaikan DNA, dan kanker. Sinar UV menghasilkan
kerusakan DNA yang menghasilkan photoproducts, perubahan struktur nukleotida.
Photoproducts DNA utama adalah cyclobutane pyrimidine dimers (CPDS;. Gambar 110-2) dan
6,4-pirimidin-pyrimidone dimer. CPDS atau dimer 6,4-pirimidin-pyrimidoneyang tidak
diperbaiki dapat mengakibatkan mutasi, C menjadi basa tunggal dan CC menjadi basa TT
tandem mutasi substitusi. Mutasi tersebut khas untuk eksposur sinar UV dan jarang disebabkan
mutagen lainnya. Karena itu telah disebut sebagai penanda mutasi UV (Gambar. 110-
2).Pleasance dkk. melakukan sequencingpada semua gen pada sel metastasis melanoma dan
melaporkan bahwa mereka yang bekerja di pelabuhan mengalami sebanyak 25.000 mutasi
tersebut, sekitar 70% dari semua mutasi yang ditemukan. Hal ini menghubungkan mutasi pada
kanker ini akibatterpapar sinar UV.
Perbaikan DNA merupakan mekanisme pertahanan seluler penting yang mencegah
mutasi DNA setelah paparan UV. Namun, bukan satu-satunya mekanisme pertahanan (Gambar.
110-1). Kebanyakan mutasi terjadi selama replikasi DNA yang rusak. Oleh karena itu, kerusakan
yang disebabkan dalam siklus sel, memungkinkan lebih banyak waktu untuk perbaikan, respon
kerusakan seluler lain yang penting dalam mencegah mutasi. Selanjutnya, kematian sel
terprogram (apoptosis) mencegah kelangsungan hidup sel dengan kerusakan DNA yang luar
biasa, dan melalui mekanisme tersebut frekuensi sel yang bermutasi juga berkurang. Mekanisme
pertahanan lainnya terhadap sifat karsinogenik pada akhirnya dari sinar UV meliputi
peningkatan melanogenesis dan penebalan epidermis dan stratum korneum, yang melindungi
dari kerusakan DNA masa depan. Perlindungan lainnya termasuk mengganti sel yang bermutasi
melalui respon imun host (lihat Gambar. 110-1).

KERUSAKAN DNA DAN PERBAIKAN DNA

Lebih dari 100 gen yang dapat mendorong perbaikan DNA telah diidentifikasi. Jalur
nucleotide excision repair(NER) dimana bekerja pada DNA yang rusak oleh radiasi UV,
memperbaiki CPDS dan photoproducts lainnya, serta pada DNA yang rusak oleh karsinogen
2
tertentu (seperti benzo- [a] -pyrene) (lihat Tabel 110-2). Dalam NER, nukleotida yang rusak
akan dihapus dan diganti dengan DNA yang tidak rusak. Sebuah skema yang disederhanakan
dari sistem APM menggambarkan beberapa dari banyak protein yang bertindak dalam konser
untuk memperbaiki kerusakan DNA yang diinduksi UV ditunjukkan pada Gambar. 110-3.

Cacat pada gen ini dapat menyebabkan penyakit (Tabel 110-3), termasuk xeroderma
pigmentosum (XP), sindrom Cockayne (CS) dan trichothiodystrophy (TTD). Misalnya, XP
dapat disebabkan oleh cacat dalam salah satu dari beberapa gen yang terlibat dalam APM. Sel /
pasien dengan cacat pada gen yang sama dianggap dalam kelompok komplementasi yang sama,
dan dalam kelompok-kelompok komplementasi berbeda jika gen yang berbeda yang
terpengaruh. Istilah "complementation group" didasarkan pada eksperimen fusi sel, di mana sel-
sel dari pasien XP yang berbeda disatukan untuk menyelidiki apakah cacat DNA sel telah
dikoreksi. Jika terjadi perbaikan DNA meningkat, setiap sel menyediakan protein sedangkan
yang lain kurang dan sel-sel "compement" dan berada dalam kelompok komplementasi yang
berbeda.Jika perbaikan DNA dalam sel tidak normal, sel-sel tidak "complement" satu sama lain,
yang berarti bahwa kedua sel pada pekerja pelabuhan terjadi mutasi pada gen perbaikan DNA
yang sama. Tujuh kelompok komplementasi tersebut telah diidentifikasi (XP-A hingga XP-G),
yang sesuai dengan mutasi pada gen yang dapat menyebabkan XP.
Gen ditranskripsi diperbaiki lebih cepat dari seluruh genom. Dalam jalur APM, langkah
pertama yang melibatkan kerusakan pengakuan DNA yang berbeda di nontranscribed (NER
genom global) dan gen ditranskripsi (NER transkripsi-coupled). Dalam gen nontranscribed dan
daerah noncoding, yang mewakili sebagian besar genom, produk XPE dan XPC gen mengikat
UVdamaged DNA, menandai untuk diproses lebih lanjut.Sebaliknya, kerusakan DNA pada gen
ditranskripsi tampaknya dirasakan oleh RNA polimerase terhenti bertindak dalam hubungannya
dengan kelompok komplementasi CS A dan B (CSA dan CSB) produk gen.

3
4
 Setelah langkah-langkah pengakuan kerusakan DNA, NER genom global dan transkripsi
digabungkan APM mengikuti jalur yang sama. Fungsi produk gen XPA dalam hubungannya
dengan protein replikasi A (RPA), faktor transkripsi Iih (TFIID), XPF, dan eksisi perbaikan
lintas melengkapi gen 1 (ERCC1). Langkah-langkah berikut terjadi di kedua perbaikan non
ditranskrip dan ditranskrip gen:
- The XPB dan produk gen XPD sebagian bersantai DNA di wilayah kerusakan, sehingga
mengekspos lesi untuk diproses lebih lanjut. Protein ini merupakan bagian dari TFIIH
faktor transkripsi basal (lihat Gambar. 110-3B).
- Produk gen XPF, di kompleks dengan ERCC1, membuat untai tunggal nick di 5 'sisi lesi,
sedangkan produk gen XPG membuat nick yang sama pada 3' side, yang menghasilkan
pelepasan kawasan dari sekitar 30 nukleotida yang mengandung kerusakan (Gambar.
110-3C).
- Gap yang dihasilkan diisi oleh DNA polimerase menggunakan lain (rusak) untai sebagai
template dalam proses yang melibatkan berkembang biak antigen sel nuklir (PCNA).
DNA ligase 1 segel daerah, memulihkan urutan rusak asli (Gambar 110-3D).

Jalur perbaikan DNA lainnya mencakup dasar eksisi perbaikan, perbaikan rekombinasi, dan
perbaikan mismatch. Cacat pada perbaikan mismatch juga terkait dengan manusia sindrom
penyakit-Muir-Torre dan nonpolyposis kanker usus besar manusia

REGULASI RESPON SELULER TERHADAP KERUSAKAN DNA

Beberapa respon seluler terhadap kerusakan DNA berkontribusi pada pemeliharaan
integritas genom, termasuk: penangkapan siklus sel, apoptosis (kematian sel terprogram), dan
perbaikan DNA. Tanggapan ini harus hati-hati diatur, dan ada banyak protein yang terlibat
dalam signaling kerusakan DNA dan regulasi respon kerusakan DNA. Berbagai jenis agen
DNA-merusak dan berbagai jenis kerusakan DNA membutuhkan respon kerusakan DNA yang
berbeda. Sebuah versi sederhana dari jalur kompleks ini disajikan pada Gambar 110-4. Seperti
cacat pada gen perbaikan DNA (lihat Tabel 110-3), cacat pada banyak dari kerusakan-sinyal gen
DNA (kotak pada Gambar 110-4.) Juga terlibat dalam gangguan herediter ketidakstabilan genom
(Tabel 110-4; untuk keterangan lebih lanjut lihat Bab 139). Gangguan ini ditandai dengan
peningkatan risiko kanker, yang disebabkan oleh ketidakstabilan genom dari gangguan
kerusakan DNA sinyal.
P53 gen supresor tumor, disebut penjaga genom, 20 memainkan peran penting dalam
mengatur dan merancang tanggapan ini dan bermutasi dalam banyak kanker, termasuk kulit
karsinoma sel skuamosa. Regulator hulu p53 dalam DNA respon kerusakan jalur seluler
telangiectasia ataksia bermutasi (ATM) dan ataksia telangiectasia- dan Rad3 terkait (ATR) gen.
Salah satu dari beberapa fungsi p53 adalah regulasi siklus sel sebagai respons terhadap
kerusakan DNA. Setelah pembelahan sel (mitosis), sel memiliki 23 pasang kromosom dan
berada dalam fase G1 dari siklus sel. Kromosom kemudian mereplikasi selama sintesis DNA,
atau fase S, dan sebagai hasilnya memiliki dua kali jumlah kromosom (fase G2) sebelum mitosis
(fase M). Dalam menanggapi kerusakan, sel dapat berhenti bersepeda (penangkapan) di fase
siklus sel khusus yang disebut pos pemeriksaan siklus sel. Efektor hilir penting dalam mencegah
sel memasuki fase S (G1 / S pos) adalah p53 p21.6,12 juga menginduksi NER oleh
transcriptionally menginduksi XPC, XPE / P48, dan GADD45. Hal ini menunjukkan bahwa
kapasitas sel untuk memperbaiki kerusakan DNA dapat diregulasi dalam menanggapi kerusakan
DNA. Jika sel-sel memasuki fase S dengan kerusakan DNA diperbaiki, atau jika sel UV yang
5
terpapar selama fase S, polimerase DNA biasa kios di photoproducts DNA dan rontok untai
DNA. Untuk hal ini, sel-sel dilengkapi dengan beberapa polimerase DNA khusus untuk
translesional