Literature Review : Obat Anti Diabetik Oral Untuk Pasien dengan Resiko Penyakit

Kardiovaskular

Pendahuluan

Diabetes Melitus tipe 2 (DM tipe 2) adalah bentuk paling umum dari diabetes mellitus
untuk 90-95% dari semua kasus diabetes. Itu digambarkan sebagai sindrom metabolik yang
ditandai dengan hiperglikemia dan defek pada sekresi dan sensitivitas insulin. Diabetes melitus
tipe 2 terjadi secara progresif dengan mulai dengan resistensi insulin, diikuti penurunan sekresi
insulin oleh kegagalan sel beta pankreas. Komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskular dari DM
tipe 2 juga mempengaruhi kualitas hidup pasien dan sering menyebabkan kematian. Komplikasi
yang sering terjadi dari DM tipe 2 adalah penyakit kardiovaskular, neuropati, nefropati dan
retinopati.

Menurut American Diabetes Association (ADA), manajemen DM tipe 2 membutuhkan

beberapa strategi pengurangan risiko dan menuntut perawatan medis berkelanjutan yang mengarah
ke medis dan beban ekonomi. Faktor risiko terkena DM tipe 2 terutama karena factor genetic atau
keturunan dan pengaruh lingkungan. Tujuan terapi DM tipe 2 adalah untuk mencapai dan
mempertahankan kontrol gula darah, mengurangi hipoglikemia dan mengurangi perkembangan
komplikasi yang mengarah pada morbiditas dan mortalitas, terutama penyakit kardiovaskular.
Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama dari kematian pasien dengan DM tipe 2.

Obat anti diabetes dengan efek pada system kardiovaskular

Meskipun meningkatnya prevalensi di seluruh dunia selama tiga dekade terakhir, hingga
saat ini, belum ditemukan obatnya dan banyak digunakan untuk penyakit. Metformin, biguanide
yang mengurangi resistensi insulin tetap sama obat lini pertama yang direkomendasikan untuk DM
tipe 2. Pada pasien dengan komplikasi pada sistem kardiovaskular diperlukan obat yang selain
dapat mengontrol kadar gula darah juga memiliki efek positif pada sistem kardiovaskuar. Upaya
dalam mengembangkan modalitas pengobatan baru menyebabkan pengenalan obat baru di lima
tahun terakhir seperti glucagon-like peptide 1 receptor agonis (GLP-1 RAS), inhibitor dipeptidyl
peptidase-4 (DPP-4), dan inhibitor sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2). Obat-obat tersebut
selain dapat memperbaiki kontrol glikemik juga memiliki efek positif untuk pencegahan resiko
komplikasi kardiovaskuler.

GLP-1 RAS dan DPP-4 inhibitor

Glucagon-like peptide 1 receptor agonis mewakili kelas obat yang digunakan dalam
pengobatan diabetes mellitus tipe 2 pada orang dewasa. Contoh obat dalam kelas ini termasuk
exenatide, lixisenatide, liraglutide, albiglutide, dulaglutide, dan semaglutide. Menurut American
Diabetes Association, metformin tetap menjadi terapi lini pertama yang lebih disukai untuk
pengobatan diabetes tipe 2. Namun, penambahan analog GLP-1 harus dipertimbangkan pada
pasien dengan kontraindikasi atau intoleransi terhadap metformin, pada pasien dengan hemoglobin
A1c lebih besar dari 1,5% di atas target, atau pada pasien yang tidak mencapai target A1c dalam
tiga bulan khususnya pada pasien dengan aterosklerosis, gagal jantung, atau penyakit ginjal kronis.
Lebih lanjut, liraglutide dosis tinggi disetujui oleh FDA sebagai pengobatan farmakologis untuk
obesitas atau dapat diresepkan untuk pasien kelebihan berat badan dengan komorbiditas.
Pemanfaatan analog GLP-1 adalah objek penelitian dengan hasil hemoglobin A1c yang
menguntungkan dan hasil penurunan berat badan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe-1.

Cara kerja GLP-1 RAS yaitu merangsang sekresi insulin setelah beban glukosa oral melalui
efek incretin. Pada diabetes tipe 2, proses ini dapat menjadi tumpul atau bahkan tidak ada; Namun,
pemanfaatan kadar farmakologis GLP-1 dapat menghidupkan kembali sekresi insulin. Manfaat
dari bentuk terapi untuk mengobati diabetes tipe 2 ini termasuk pengosongan lambung yang
tertunda dan menghambat produksi glukagon dari sel alpha pankreas jika kadar gula darah tinggi.
Lebih lanjut, agonis reseptor GLP-1 dapat menurunkan apoptosis sel beta pankreas sambil
mempromosikan proliferasi mereka. Kelas obat ini juga telah terbukti mempromosikan penurunan
berat badan rata-rata 2,9 kilogram bila dibandingkan dengan plasebo selain menurunkan tekanan
darah sistolik dan diastolik dan kolesterol total. Dalam hal efek kardiovaskular, agonis GLP-1
dapat meningkatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri, kontraktilitas miokard, aliran darah koroner, curah
jantung, dan fungsi endotel serta mengurangi ukuran infark dan risiko keseluruhan untuk kejadian
kardiovaskular. Fungsi lain GLP-1 termasuk peningkatan penyerapan glukosa di otot, penurunan
produksi glukosa di hati, perlindungan saraf, dan peningkatan rasa kenyang akibat aksi langsung
pada hipotalamus. Analog GLP-1 juga menunjukkan mortalitas semua penyebab yang lebih rendah
serta penurunan hemoglobin A1c sekitar satu persen dibandingkan dengan kelompok kontrol pada
pasien dengan diabetes mellitus tipe-2.

Efek yang menguntungkan dari GLP-1 RAS, terutama efek positifnya dalam mengurangi
komplikasi kejadian kardiovaskuler, stroke yang tidak fatal, dan infark miokard yang tidak fatal.
Penurunan signifikan yang dilaporkan dalam mortalitas kardiovaskular dan semua-penyebab pada
pasien yang menggunakan GLP-1 RA

Liraglutide mengurangi glukosa postprandial tanpa meningkatkan konsentrasi insulin dan

meningkatkan fungsi sel beta pada pasien DMT2. Efek perlindungan kardiovaskularnya telah duah
diketahui yaitu pengurangan kekakuan arteri, pembesaran miokardium LV, memutar dan tidak
terputar, N-terminal pro-otak natriuretik peptida, dan stres oksidatif dengan liraglutide dapat
menawarkan perlindungan miokard dan pencegahan penyakit jantung diabetic. Selain itu,
liraglutide mengurangi asam lemak bebas non-esterifikasi postprandial dan menekan molekul
adhesi sel vaskuler-1 yang larut dibandingkan dengan metformin.

Manfaat kardiovaskular yang diamati pada GLP-1 RA tidak ditemukan pada kelas obat
berbasis incretin lain, yaitu inhibitor DPP-4. GLP-1 RA lebih baik daripada inhibitor DPP-4 dalam
mengurangi rawat inap untuk gagal jantung. Sebuah studi kohort retrospektif pada pasien DM tipe
2 melaporkan penurunan gagal jantung yang signifikan dengan inhibitor DPP-4 dibandingkan
dengan GLP-1 RA. Asosiasi ini konsisten pada pasien dengan atau tanpa penyakit kardiovaskular
sebelumnya, tetapi tidak signifikan secara statistik pada pasien dengan gagal jantung sebelumnya.

Inhibitor SGLT-2

Inhibitor SGLT-2 atau juga disebut gliflozin, adalah kelas obat yang menghambat
reabsorpsi glukosa dalam ginjal dan karenanya menurunkan gula darah. Obat ini bekerja dengan
menghambat transport protein sodium-glukosa 2 (SGLT2). Inhibitor SGLT2 untuk mengobati
diabetes mellitus tipe 2 tetapi paling sering digunakan sebagai agen lini kedua atau ketiga. Obat
ini mungkin menjadi pilihan yang baik untuk pasien yang gagal dengan metoterapi, terutama jika
mengurangi berat badan adalah bagian dari pengobatan yang mendasarinya. Inhibitor SGLT-2
sering digunakan dalam terapi kombinasi, misalnya terapi ganda metformin plus gliflozin dan
terapi tiga metformin, sulfonylurea dan gliflozin.
 Inhibitor SGLT-2 sekarang lebih unggul daripada kelas obat antidiabetik lain pada
mortalitas kardiovaskular dan ginjal, terutama kematian, menjadikannya kelas obat pilihan.
Inhibitor SGLT-2 ditemukan untuk mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular, mortalitas
kardiovaskular, rawat inap untuk gagal jantung, dan perkembangan penyakit ginjal. pada pasien
dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Manfaat signifikan dari inhibitor SGLT-2 dalam
mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular, rawat inap untuk gagal jantung, dan kejadian ginjal
tidak hanya dikonfirmasi ketika dibandingkan dengan plasebo tetapi juga diidentifikasi ketika
dibandingkan dengan kelas obat antidiabetik baru lainnya. Ada beberapa kemungkinan mekanisme
di balik manfaat ini. Respon natriuretik melalui penghambatan SGLT2 di tubulus proksimal dan
penghambatan umpan balik tubuloglomerular dapat memainkan peran penting dalam pengurangan
rawat inap untuk gagal jantung dan perkembangan penyakit ginjal diabetik. Penurunan berat badan
dan penurunan tekanan darah dapat berkontribusi pada perlindungan kardiovaskular dari SGLT-2
inhibitor. Disfungsi diastolik ventrikel kiri (LV) sangat terkait dengan gagal jantung pada pasien
DMT2. Fungsi diastolik LV yang ditingkatkan dan kadar natrium jaringan yang berkurang dengan
dapagliflozin memberikan dukungan pada mekanisme yang mungkin ini. Selain itu, inhibitor
SGLT-2 menghambat penukar Na + / H + (NHE) 1 dalam hasil miokardium dan NHE3 dalam
tubulus proksimal, menghasilkan penurunan kadar sitoplasma natrium dan kalsium sambil
meningkatkan kadar kalsium mitokondria dan menghambat reabsorpsi natrium, semua yang
membantu menjelaskan pengurangan gagal jantung dengan kelas obat ini.

Yang paling penting, inhibitor SGLT-2 ditemukan secara signifikan lebih baik dalam
mengurangi mortalitas kardiovaskular dan semua-penyebab terlepas dari penyakit kardiovaskular
atau CKD yang ada pada pasien dengan DMT2. Keunggulan SGLT-2 inhibitor dibandingkan GLP-
1 RA dan DPP-4 inhibitor dalam mengurangi kematian, karenanya, dapat dianggap sebagai efek
kelas.

Kesimpulan

Penyakit kardiovaskular merupakan komplikasi yang berbahaya dari diabetes mellitus tipe
2 yang sering menyebabkan kematian. Penggunaan obat anti diabetes oral yang memiliki efek
positif pada system kardiovaskular seperti agonis GLP-1 dan inhibitor SGLT-2 bermanfaat untuk
mengurangi angka kejadian penyakit kardiovaskuler, infark miokard, gagal jantung, dan gagal
ginjal.
Daftar Pustaka

Aldossari K. K. (2018). Cardiovascular outcomes and safety with antidiabetic drugs. International
journal of health sciences, 12(5), 70–83.
Kalra S. (2014). Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic
and Clinical Pharmacology. Diabetes therapy : research, treatment and education of
diabetes and related disorders, 5(2), 355–366. doi:10.1007/s13300-014-0089-4
Raghavan, S., Vassy, J. L., Ho, Y. L., Song, R. J., Gagnon, D. R., Cho, K., … Phillips, L. S. (2019).
Diabetes Mellitus-Related All-Cause and Cardiovascular Mortality in a National Cohort of
Adults. Journal of the American Heart Association, 8(4), e011295.
doi:10.1161/JAHA.118.011295
Tran, K. L., Park, Y. I., Pandya, S., Muliyil, N. J., Jensen, B. D., Huynh, K., & Nguyen, Q. T.
(2017). Overview of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for the Treatment of
Patients with Type 2 Diabetes. American health & drug benefits, 10(4), 178–188.
Younk, L. M., Lamos, E. M., & Davis, S. N. (2016). Cardiovascular effects of anti-diabetes
drugs. Expert opinion on drug safety, 15(9), 1239–1257.
doi:10.1080/14740338.2016.1195368