ISOSORBID DINITRAT

1. Deskripsi:

Isosorbid dinitrat adalah salah satu obat antiangina golongan nitrat organic yang

memiliki efek vasodilator.

2. Farmakodinamik:

a. Mekanisme Kerja

Secara in vivo nitrat organik merupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah di metabolisme
dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived relaxing factor/EDRF).
Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh
adanya reduktase ekstra sel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk komplex
nitrosuheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP
meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi
relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama ini bersifat non- endothelium-dependent.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent, dimana akibat

pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dan endotelium yang bersifat vasodilator.
Pada keadaan dimana endotelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek
ini hilang. Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan
mempunyai efek antiagregrasi trombosit.

b. Efek Kardiovaskular

Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara
mempengaruhi tonus vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular.
Pada dosis rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah
pada vena perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan berkurangnya alir
balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload)
menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard akan menurun.

Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil. Karena kapasitas vena meningkat
maka dapat terjadi hipotensi ortostatik, dan sinkop. Dilatasi arteriol temporal dan meningeal
menimbulkan kemerahan di muka (flushing) dan sakit kepala berdenyut. Pada dosis lebih tinggi,
selain vena, nitrat organik juga menimbulkan dilatasi arteriol perifer sehingga tekanan darah
sistolik dan diastolik menurun (afterload).

Penurunan tekanan darah sistemik ini dapat memicu terjadinya angina jika perfusi koroner
berkurang atau adanya refleks takikardia. Menghilangnya gejala angina pektoris pada pemberian
nitrat organik diduga karena menurunnya kerja jantung dan perbaikan sirkulasi koroner. Nitrat
organik memperbaiki sirkulasi koroner pada pasien aterosklerosis koroner bukan dengan cara
meningkatkan aliran koroner total, tetapi dengan menimbulkan redistribusi aliran darah pada
jantung. Daerah subendokard yang sangat rentan terhadap iskemia karena letak anatomis
dan struktur penbuluh darah yang mengalami kompresi tiap sistole akan mendapatkan perfusi
lebih baik pada pemberian nitrat organik. Hal ini diduga karena nitrat organic
menyebabkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar di daerah epikardial dan bukan
pembuluh darah yang kecil (arteriol), sehingga tidak terjadi steal phenomenon. Steal
phenomenon adalah suatu keadaan berkurangnya aliran darah di daerah iskemik karena
terjadinya vasodilatasi pada daerah normal oleh pemberian vasodilator (arteriol), sehingga
perfusi di jaringan sehat menjadi lebih baik. Pada jaringan yang iskemik sudah terjadi
vasodilatasi yang hampir maksimal karena di daerah tersebut berkumpul zat-zat bersifat asam
yang menimbulkan dilatasi (laktat, fosfor inorganik), sehingga pemberian vasodilator yang
mempengaruhi tonus pembuluh darah kecil tidak bermanfaat. Sebaliknya, karena nitrat organik
menimbulkan dilatasi pembuluh koroner yang besar (epikardial) maka redistribusi aliran
darah pada daerah iskemik menjadi lebih baik (dibandingkan dengan sebelumnya).

Dengan cara ini, maka nitrat organik menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung melalui
venodilatasi, menurunkan volume ventrikel dan curah jantung sehingga beban hulu (preload)
dan beban hilir (after load) berkurang. Suplai oksigen meningkat karena perbaikan
aliran darah miokard ke darah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu sehingga perfusi
subendokard membaik.

3. Farmakokinetik

Metabolisme obat ini dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah nitrat organik
larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek
vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat
organik oral sangat kecil (<20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat
dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual.

Pada nitrat kerja singkat, preparat sublingual isosorbid dinitrat diberikan dengan dosis 2,5-5mg,
dengan interval pemberian dapat diatur sesuai dengan kebutuhan, dengan lama kerja 10-60
menit. Pada nitrat kerja lama, preparat oral isosorbid dinitrat biasa diberikan dengan dosis 10-
60mg, dengan interval pemberian 4-6 jam, dengan lama kerja 4-6 jam. Sedangkan isosorbid
dinitrat lepas lambat diberikan dengan dosis 20-80mg, dengan interval pemberian 12-24 jam.

4. Bentuk sediaan

Tablet, tablet sublingual, tablet lepas lambat dan cairan injeksi.

5. Dosis

Dosis sublingual 5-10mg. Dosis oral pada penderita angina 30-120mg dosis terbagi, dan pada
pemberian infus IV dosis yang diberikan 2-10mg/jam, dapat naik sampai 20mg/jam.
6. Indikasi

Pada penderita angina, infark miokard dan gagal jantung kongestif

7. Efek Samping

Dilatasi arteri akibat nitrat menyebabkan flushing, sakit kepala, sehingga sering kali dosisnya
dibatasi. Efek samping yang lebih serius adalah hipotensi postural dan pingsan. Bila hipotensi
berat terjadi bersama reflex takikardi, hal ini dapat memperburuk angina. Reflex takikardia
sering terjadi, namun hal ini bisa dicegah oleh terapi kombinasi dengan bloker. Ketergantungan
nitrat organic dapat terjadi, sehingga pada pasien yangβ mendapatkan nitrat organic
dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan secara bertahap. Pernah dilaporkan
penghentian obat secara mendadak menimbulkan gejala rebound angina. Dosis tinggi
diberikan jangka panjang bisa menyebabkan methemoglobinemia sebagai akibat oksidasi
hemoglobin.

8. Kontra-indikasi

Hipersensitivitas terhadap nitrat, hipotensi dan hipovolemia, kardiopati obstruktif hipertrofik,

stenosis aorta, tamponade jantung, perikarditis konstriktif, stenosis mitral, anemia berat,
trauma kepala, perdarahan otak, glaukoma sudut sempit.

9. Peringatan

Gangguan hepar atau ginjal berat, hipotiroidisme, malnutrisi, atau hipotermia; infark miokard
yang masih baru, toleransi.

10. Toleransi

Toleransi merupakan masalah utama yang mengurangi manfaat klinis nitrat organic. Toleransi
dilaporkan terjadi pada penggunaan isosorbid dinitrat organic secara kronik. Toleransi dapat
terjadi terhadap efek terapi maupun efek samping. Dosis sedang isosorbid dinitrat oral empat kali
sehari menyebabkan toleransi disertai hilangnya efek antiangina. Akan tetapi, dosis isosorbid
dinitrat dua kali sehari pada pukul 08.00 dan 13.00 tidak menyebabkan toleransi, kemungkinan
karena istirahat sepanjang malam memungkinkan sensitivitas jaringan untuk kembali pada hari
selanjutnya