FARMAKOTERAPI YANG MENGINDUKSI

OTOTOKSISITAS

Ototoksisitas didefinisikan sebagai kerusakan pada telinga bagian dalam

setelah terpapar agen toksik. Obat-obatan ini digunakan pada pasien yang
penggunaannya diindikasikan untuk memperpanjang usia. Agen over-the-counter
lainnya juga dapat menyebabkan kerusakan pada struktur telinga bagian dalam,
tetapi gangguan pendengaran yang dihasilkan dari agen-agen ini mungkin tidak
selalu menyebabkan kerusakan permanen. Dua golongan obat spesifik telah
diidentifikasi memiliki potensi terbesar untuk menyebabkan tingkat ototoksisitas
tertinggi diantaranya adalah aminoglikosida dan obat antineoplastik, terutama
cisplatin.1

Obat ototoksik dapat menyebabkan kokleotoksisitas atau

vestibulotosisitas. Beberapa obat, seperti aminoglikosida, dapat menyebabkan
keduanya. Kokleotoksisitas dapat terlihat sebagai gangguan pendengaran yang
mungkin permanen, tinnitus, dan hiperakusis (peningkatan sensitivitas terhadap
suara sehari-hari), serta kesulitan memahami pembicaraan, terutama pada latar
belakang yang bising.2 Vestibulotoksisitas dapat muncul sebagai disekuilibrium
umum, ketidakstabilan saat berjalan atau gaya berjalan ataxic (tanda neurologis
yang terkait dengan kurangnya gerakan otot terkoordinasi sukarela), oscillopsia
(sensasi subyektif bahwa lingkungan itu bergerak), nystagmus (gerakan mata
abnormal yang tidak disengaja) dan / atau vertigo.2
 Gambar 1. Agen-agen yang terlibat dalam ototoksisitas

Anatomi Telinga Dalam

Koklea manusia adalah bagian telinga bagian dalam berbentuk seperti

cangkang siput.3 Koklea dibagi menjadi tiga saluran membran berfluida, masing-
masing menerima frekuensi suara berbeda. Saluran tengah disebut skala media
dan diisi dengan cairan kaya kalium yang disebut endolimfe. Membran basilar
berfungsi sebagai dasar dari partisi ini.3 Organ Corti terletak di atas selaput basilar
dan berisi sel indera pendengaran.3

Ada dua jenis sel sensorik: sel rambut luar dan sel-sel rambut bagian
dalam, keduanya unik dan penting untuk fungsi pendengaran.3 Sel-sel rambut ini
adalah transduser dan bergerak dengan selaput basilar.3 Meskipun keduanya
merupakan jenis sel rambut yang sama-sama menghasilkan potensi reseptor,
mereka memiliki fungsi yang berbeda.

Sel-sel rambut dalam adalah reseptor sensorik yang bertanggung jawab

atas lebih dari 90% informasi aferen yang dikirim ke sistem saraf pusat.4 Sel-sel
rambut luar dapat berkontraksi. Oleh karena itu, mereka berfungsi sebagai unit
motor yang memperkuat pergerakan membran basilar sebagai respons untuk
stimulus. Beberapa energi tambahan ini ditransmisikan kembali melalui telinga
tengah, di mana ia dapat direkam sebagai sebuah emisi otoakustik.
 Persepsi yang jelas tentang suara (sensitivitas yang sangat baik dan
selektivitas frekuensi) tergantung pada integritas anatomi, serta pada fungsi
penguat koklea, yang diwakili oleh sel-sel rambut luar.4 Suara yang diperkuat
kemudian dideteksi oleh sel-sel rambut bagian dalam. Kemudian pesan dikirim ke
saraf pendengaran dan otak. Sel-sel rambut luar adalah bagian pertama dari
telinga bagian dalam yang dipengaruhi oleh ototoksisitas.

Telinga bagian dalam juga memainkan peran penting dalam menjaga

keseimbangan dan mengandung reseptor sensorik khusus yang bertanggung jawab
untuk persepsi kekuatan yang terkait dengan gerakan kepala dan gravitasi. Sistem
vestibular perifer terdiri dari tiga kanal setengah lingkaran dan dua organ otolith.

Patofisiologi Ototoksisitas

Struktur sensorik sistem pendengaran dan vestibular terletak di belakang blood-

labyrinth barrier yang mirip dengan blood-brain barrier. Secara teoritis, hanya
ion, asam amino, gula dan senyawa lain yang penting untuk fungsi seluler di
dalam telinga bagian dalam yang dapat melewati barrier tersebut.

Setiap gangguan pada barrier tersebut, termasuk ototoksin yang dapat melintasi
barrier, segera dapat menginduksi hilangnya potensi dari endolimfatik, sehingga
mengakibatkan peningkatan ambang sensorik. Secara klinis, dapat muncul sebagai
gangguan pendengaran.3

Mekanisme tersering pada obat yang menyebabkan ototoksisitas adalah

mekanisme tingkat toksik oksigen reaktif. Banyak obat yang bersifat ototoksik
juga nefrotoksik. Komposisi ion dan cairan diatur dengan cara yang sama oleh
kedua organ.

Awalnya, ototoksisitas mempengaruhi sel-sel sensorik dalam wilayah basal

koklea di mana suara frekuensi tinggi diproses. Oleh karena itu, perubahan
pendengaran biasanya pertama kali terdeteksi dalam frekuensi tertinggi yang
dapat didengar.3
Konsekuensi fungsional dari ototoksisitas yang diinduksi, yang jauh lebih parah
pada bayi daripada pada orang dewasa, sangat penting. Berbagai obat-obatan yang
diilustrasikan akan dibahas sebagai sub-paragraf dalam bagian ini (Gambar 1).

Aminoglikosida

Penyakit menular adalah penyebab paling umum pada bayi dan kematian
anak di seluruh dunia.8 Presentasi klinis yang tumpang tindih dari infeksi bakteri
menghasilkan empiris kombinasi antibiotik untuk menutupi yang paling umum
patogen.8

Aminoglikosida adalah salah satu antibiotik yang paling sering digunakan

dalam neonatologi dan biasanya diberikan kepada pasien yang dicurigai sepsis.9
Streptomisin adalah aminoglikosida terisolasi pertama yang digunakan untuk
organisme Gram-negatif dan Gram-positif.7 Tahun 1945 ototoksisitas pertama kali
ditemukan pada penggunaan streptomisin, yaitu yang digunakan oleh pasien
penderita TBC.7 Aminoglikosida berikut dapat digunakan untuk pengobatan
infeksi bakteri: gentamisin, amikasin, kanamisin, tobramycin, netilmicin,
spectinomycin, neomycin, streptomycin.10,11

Aminoglikosida secara klinis digunakan untuk mengobati bakteri aerob,

sepsis bakteri gram negatif dan TBC. Mekanisme kerja aminoglikosida
melibatkan penghambatan 30S subunit ribosom bakteri ribosom, menghambat
sintesis protein lebih lanjut.11

Toksisitas aminoglikosida terkait dengan jumlah total dosis yang diberikan

dan frekuensi pemberian dosis. Dosis sekali sehari telah dikaitkan dengan
pengurangan ototoksisitas, dibanding interval dosis dua kali sehari atau lebih.
Namun, kerentanan genetik juga memiliki pengaruh.

Mekanisme ototoksisitas

Mekanisme ototoksisitas Tinjauan umum tentang mekanisme yang terlibat

yang menyebabkan ototoksisitas diilustrasikan pada Gambar 2
Gambar 2. Mekanisme ototoksisitas yang diinduksi oleh agen aminoglikosida

1. Kerentanan dan kecenderungan genetik pasien terhadap

aminoglikosida

Keterlibatan mitokondria telah disarankan pada pasien dengan

hipersensitivitas maternal yang diwariskan terhadap aminoglikosida.
Beberapa mutasi pada DNA mitokondria terkait dengan peningkatan
kerentanan pada toksisitas yang diinduksi aminoglikosida. Walaupun
aminoglikosida lebih mentarget ribosom, telinga bagian dalam dan ginjal
juga rusak pada sejumlah pasien tertentu. Ini mungkin karena pengurangan
dan penghambatan sintesis protein pada mitokondria.

Kerentanan genetik telah diilustrasikan untuk sebagian besar

menargetkan koklea, dan bukan organ vestibular atau ginjal.10,11 Ini
mungkin karena peningkatan afinitas untuk jaringan kaya mitokondria,
dan dalam jaringan ini dapat menyebabkan salah dalam membaca
mitokondria sehingga terjadi penghambatan langsung sintesis protein.10,11
Hal ini dapat menyebabkan penurunan aktivitas pompa ion, menghasilkan
pengurangan sel menengah strial, serta pada potensi endokochlear.
 Ototoksisitas dapat diinduksi setelah dosis tunggal agen penyebab pada
pasien yang secara genetik rentan.

2. Efek dan Pengambilan ke Sel-sel Rambut

Aminoglikosida menginduksi efek fungsional fisiologis akut dan

permanen.7 Efek fisiologis termasuk blokade saluran ion. Ini dapat
dimediasi melalui endositosis. Mekanisme lain mungkin disebabkan oleh
aminoglikosida yang menghalangi arus transduksi depolaris dari saluran
tranduser mechanoelektrik (MET).

Saluran MET terletak di stereocilia, di atas sel-sel rambut.7 Tingkat

endositosis dipengaruhi oleh suhu dan menurun oleh penurunan suhu,
seperti dalam kondisi hipotermia Saluran MET dapat berfungsi seperti
katup satu arah, mempromosikan akumulasi aminoglikosida intraseluler.

Ini dapat diperburuk oleh stimulasi akustik Kebisingan dan stimulasi

akustik lainnya meningkatkan "keterbukaan" dari saluran MET,
meningkatkan penyerapan aminoglikosida.7 Hal ini terutama berlaku untuk
pasien yang dirawat di lingkungan bising unit perawatan intensif.

3. Jalur apoptosis pada kematian sel rambut ototoksisitas

Penyerapan aminoglikosida menyebabkan peningkatan

pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) atau radikal bebas.7,10,11 Sel-
sel biasanya melindungi diri dari ROS menggunakan antioksidan intrinsik,
seperti glutathione. antioksidan tersebut dapat menetralkan ROS.7,10,11 bila
keseimbangan negatif ROS diperoleh dan melampaui kapasitas dari
antioksidan intrinsik dan sistem perbaikan, sel-sel akan mengalami
apoptosis.7,10,11 Apoptosis jalur intrinsik dan ekstrinsik juga terlibat.7,10
Jalur ekstrinsik akhirnya mengarah ke degenerasi seluler yang dimediasi
oleh reseptor kematian, termasuk faktor nekrosis tumor. Ini mengaktifkan
caspases, yang mengarah ke degenerasi seluler.7,10,11 Jalur intrinsik adalah
jalur utama yang diinisiasi oleh aminoglikosida yang dipicu oleh non-
 reseptor rangsangan, seperti kerusakan DNA, stres sitotoksik, dan sitokin
deprivement.7,10,11 Kematian apoptosis sel-sel rambut masih dapat
dimenegerti namun banyak bagian dari kaskade masih perlu
diselidiki.7,10,11

Strategi Otoprotektif

Aminoglikosida merupakan komponen penting dari rejimen pengobatan di

Afrika Selatan, terutama ketika mengobati TBC. Berbagai strategi terapi telah
diusulkan untuk mengurangi efek ototoksik dari aminoglikosida. Tidak semua
strategi telah sepenuhnya diuji, terutama dalam konteks Afrika Selatan. Strategi
otoprotektif dan contoh dirangkum dalam Gambar 3.2,7,10

Gambar 3. Strategi Otoprotektif pada ototoksisitas yang diinduksi

aminoglikosida

Obat-Obatan Onkologi

Bahan-bahan Platina

Cisplatin lebih ototoksik daripada carboplatin. Namun, carboplatin juga

bersifat ototoxic, terutama pada populasi sensitif tertentu, dan ketika meningkat
dosis diberikan.12 Meskipun cisplatin digunakan untuk itu sifat antineoplastik
pada awal 1970-an, ototoxicity adalah hanya diidentifikasi pada 1980-an.13,14

Cisplatin biasanya digunakan untuk pengobatan tumor sel germinal di

testis, ovarium epitel kanker, kanker serviks, kanker sel skuamosa kepala dan
leher, kanker kandung kemih, kanker paru-paru dan limfoma. Saat ini senyawa
platinum yang lebih baru telah dikembangkan (generasi kedua, ketiga dan
keempat), meskipun saat ini tampaknya dapat menurunkan tingkat ototoksisitas,
kegunaan klinis dan toksisitas pasca pajanan belum sepenuhnya terbukti.14

Mekanisme Ototoksisitas

Ototoksisitas yang diakibatkan oleh cisplatin bersifat ireversibel. Faktor

risiko tertentu dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya ototoksisitas
diantaranya pada tabel berikut.

Tabel 1. Faktor risiko yang dapat meningkatkan terjadinya ototoksisitas yang

diinduksi oleh obat-obatan onkologi

Toksisitas yang berhubungan dengan cisplatin sebagian besar mengenai

koklea, dan menyebabkan kehilangan pendengaran frekuensi tinggi karena
kerusakan sel-sel rambut luar dalam organ Corti.
Perubahan juga dapat terjadi pada stria vascularis, sel-sel ganglion spiral dan sel-
sel rambut luar. Gangguan pendengaran dapat terjadi terutama pada pasien yang
diobati dengan total dosis kumulatif yang lebih besar dari 200 mg.

Strategi Otoprotektif

Fokus utama adalah strategi dalam mengurangi formasi radikal bebas, diantaranya
dengan pemberian:

• Vitamin E (α-tokoferol)

• Sodium tiosulfat

• D-metionin

• N-asetilsistein.

Obat-obatan tersebut efektif dalam mengurangi ototoksisitas.

Makrolide

Erythromycin adalah makrolida pertama yang ditemukan pada tahun 1952.

Ia memperoleh persetujuan dari US Food and Drug Administrasi pada tahun 1964.
Ototoksisitas pertama kali dijelaskan pada tahun 1973.15 Studi kasus eritromisin
dengan gangguan pendengaran ireversibel telah dijelaskan, dan baru-baru ini
pengujian dilakukan pada macrolides yang lebih baru: azithromycin,
clarithromycin dan roxithromcyin.15-17
 Tabel 2. Aplikasi klinis makrolide

Gambar 4. Manifestasi klinis ototoksisitas pada pasien dengan pengobatan

cisplatin.

Mekanisme ototoksisitas

Faktor risiko yang mempengaruhi pasien menjadi ototoksisitas pada penggunaan

eritromisin meliputi: 15

• Gangguan ginjal atau transplantasi ginjal.

• Disfungsi hati.
• Usia lanjut.

• Jenis kelamin (perempuan berisiko lebih tinggi).

Mekanisme ototoksisitas untuk makrolid tidak sepenuhnya dipahami, tetapi

setelah penelitian pada hewan terdapatnya gangguan dalam transportasi ion pada
stria vascularis (perifer), serta keterlibatan sentral dalam jalur pendengaran.15,16

Loop Diuretik

Diuretik ini terdiri dari sekelompok diuretik yang menghasilkan efek diuretik
dengan menghalangi penyerapan natrium dan klorida dari sel epitel di loop Henle
dan tubulus ginjal proksimal. 19,20

Obat-obat ini juga disebut sebagai diuretik plafon tinggi dan dalam dosis tinggi
sangat berguna untuk meningkatkan diuresis pada pasien dengan gangguan fungsi
ginjal yang parah.18 Obat yang digunakan dalam kelas ini termasuk furosemide,
torasemide dan bumetanide.18,19

Obat-obat tersebut biasa digunakan pada pasien dengan edema jantung, hati,
hipertensi ringan sampai sedang pada pasien dengan gangguan ginjal, oliguria
karena gagal ginjal intrinsik, dan pasien yang menderita hiperkalsemia.

Mekanisme ototoksisitas

Gangguan pendengaran sensoris sebagai akibat loop diuretik mungkin bersifat

sementara atau permanen. Gangguan pendengaran dapat hadir sebagai gangguan
pendengaran sensorineural dengan vertigo, menunjukkan bahwa toksisitas
vestibular juga mungkin ada. 19,20
Gambar 5. Mekanisme ototoksisitas yang diinduksi oleh Loop diuretic

Pasien dengan kondisi berikut ini berisiko lebih besar terjadi ototoksisitas
yang diinduksi loop diuretik: 19,20

• Gangguan ginjal

• Bayi prematur

• Penggunaan antibiotik aminoglikosida secara bersamaan.

Hipoalbuminemia telah ditetapkan memainkan peran dalam ototoksisitas

yang diinduksi oleh furosemid karena 98% terikat protein.19 Setiap kondisi klinis
yang menyebabkan hipoalbuminemia juga akan menyebabkan peningkatan fraksi
bebas dari furosemide.19 Peningkatan jumlah konsumsi furosemide juga menjadi
risiko pasien terhadap peningkatan risiko ototoksisitas.19 Dibandingkan dengan
furosemide, bumetanide tampaknya kurang ototoksik dan dapat digunakan
sebagai alternatif pada pasien yang menderita ototoksisitas yang diinduksi
furosemide.20

ANTI INFLAMASI NON STEROID (AINS)

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) umumnya digunakan dalam

praktik sehari-hari sebagai obat penghilang rasa sakit untuk kondisi
muskuloskeletal dan inflamasi.18 Obat dalam kategori ini termasuk ibuprofen,
diklofenak, indometasin, aspirin (pada dosis terapi) dan asam mefenamat.18
Tindakan mereka berasal dari kemampuan untuk menghambat produksi
prostaglandin dengan menghambat cyclo-oxygenase (COX) .21,22 Melalui
penghambatan COX, biosintesis prostaglandin juga dihambat. Ada dua bentuk
COX: cyclo-oxygenase-1 (COX-1) dan cyclo-oxygenase-II (COX-2) .21 COX-1
memiliki varian turunannya. Salah satunya disebut COX-3.21,22

COX-1, diekspresikan dalam sel epitel lambung dan merupakan sumber

utama pembentukan prostaglandin sitoprotektif. Dengan demikian, ketika NSAID
nonselektif menghambat COX-1 dan COX-2, pasien mengalami efek samping
lambung (walaupun dalam literatur baru-baru ini, selektivitas efek samping
dengan inhibitor selektif COX-2 generasi baru telah dipertanyakan) .21,22

Mekanisme ototoksisitas

Tingkat keparahan ototoksisitas pada NSAID berhubungan dengan tingkat

kadar salisilat.21 NSAID dosis tinggi menghambat pergerakan koklea.
Ototoksisitas NSAID mencerminkan OAE, dengan reduksi level OAE yang
berulang.21,22

NSAID dapat menyebabkan hal berikut: 21,22

 • Gangguan pendengaran sensorineural ringan hingga sedang dengan
gangguan penguatan suara pada sel-sel rambut luar karena aksi langsung
pada motilitas.
• Degenerasi neuron ganglion spiral dengan dosis tinggi, dengan gangguan
aktivitas saraf pendengaran koklea.
• Asam arakidonat meningkatkan arus reseptor N-metil-D-aspartat. Reseptor
ini diekspresikan oleh neuron ganglion spiral. Merangsang reseptor ini
menyebabkan pasien mengalami tinitus.
• Aktivitas sentral meliputi rangsangan abnormal neuron di batang otak,
area subkortikal, dan korteks pendengaran.
• Pengurangan aliran darah ke koklea, dengan kemungkinan vasokonstriksi
kapiler

Ototoksisitas bersifat reversibel dan sementara dan dapat berhenti setelah

NSAID dihentikan.21 NSAID juga memiliki efek perlindungan. Efek perlindungan
dari NSAID ketika digunakan untuk cedera telinga bagian dalam tidak
sepenuhnya dipahami, tetapi mungkin disebabkan oleh tindakan anti-inflamasi
dan antioksidannya.

Mekanisme yang dipostulatkan lainnya termasuk: 21,22

• Sifat antioksidan: ROS bertanggung jawab atas beberapa cedera telinga

bagian dalam sebagai akibat dari obat-obatan, suara keras, iskemia dan
penuaan.
• Regulasi faktor transkripsi faktor nuklir kappa B (NF-cB): Ini
menghambat jalur apoptosis. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk
mengklarifikasi efek perlindungan.

KINA

Manifestasi ototoksisitas salisilat dan kina sangat mirip, tetapi mekanisme

toksisitasnya sangat berbeda.22 Pada era resistensi klorokuin, kina digunakan
untuk mengobati malaria, khususnya Plasmodium falciparum, atau jika spesies
Plasmodium tidak diketahui.18,22

Kina juga digunakan sebagai pelemas otot dalam perawatan dan

manajemen kontraksi miotonik dan kram kaki malam hari. Praktik ini tidak
dianjurkan karena toksisitas kina.18

Dosis kina yang besar menyebabkan gangguan pendengaran dan tinitus

yang reversibel, dengan keterlibatan sel rambut luar koklea. Telah diusulkan
bahwa hal-hal berikut ini menyebabkan ototoksisitas: 22

• Hiperpolarisasi, diikuti oleh depolarisasi potensi membran sel rambut,

dengan respons tergantung dosis yang bersifat reversibel.
• Penurunan aliran darah koklea, dengan kemungkinan vasokonstriksi.
Pengurangan dalam aliran darah berdampak pada kapiler membran basilar.
• Dengan mengikat protein plasma, kina memicu kaskade komplemen. Hal
ini dapat menyebabkan koagulasi intravaskular diseminata, purpura
trombositopenik, dan anemia hemolitik pada individu yang rentan. Ini
dapat dikaitkan dengan perubahan mikrovaskuler di koklea.

Gangguan pendengaran yang dialami dengan penggunaan kina sebagian besar

bersifat reversibel. Namun, gangguan pendengaran permanen yang mengganggu
frekuensi percakapan telah dilaporkan.22

Ototoksisitas yang dialami dengan penggunaan kina bermanifestasi sebagai

gangguan pendengaran (sebagian besar sementara), tinitus dan vertigo, dengan
toksisitas vestibular yang terkait.

Obat yang mengandung sedikit kina dapat menyebabkan kadar kina serum
rendah yang cukup signifikan untuk menyebabkan perubahan posisi.22 Jumlah
yang dibutuhkan sehingga menyebabkan ototoksisitas yaitu berkisar 1,6 liter air
tonik (105 mg) setiap hari selama dua minggu. 22
Monitoring Audiologi Pada Ototoksisitas

Efektivitas protokol tes tertentu dalam mendeteksi dan memantau

ototoksisitas tergantung pada berbagai faktor, seperti status atau respons pasien,
kecepatan tes, biaya yang berkaitan dengan melakukan tes yang berbeda, serta
ketersediaan peralatan.23

Pemantauan obyektif dan subyektif dapat membantu menunjukkan efek

toksik dari obat tersebut.23 Identifikasi dini dan pemantauan kerusakan ototoksik
memberikan kesempatan untuk berkonsultasi dengan pasien atau keluarganya,
dengan memberikan informasi tentang gejala, efek samping dan strategi
manajemen spesifik.23

Pasien yang diobati dengan obat ototoxic dapat mengalami gangguan

pendengaran yang dapat berdampak negatif pada proses komunikasi, keterampilan
koping dan kualitas hidup. 24

Deteksi dini ototoksisitas harus mencakup penilaian fungsi auditori

langsung.24 Tes audiologis harus peka terhadap kerusakan ototoksik dan harus
spesifik dan dapat diandalkan di seluruh pengukuran.24 Perubahan klinis yang
signifikan dijelaskan dalam hal variabilitas normal yang terdokumentasi antara
penilaian awal dan penilaian lanjutan. Identifikasi awal gangguan pendengaran
ototoxic sangat penting untuk memfasilitasi pengobatan alternatif, jika
memungkinkan, yang dapat meminimalkan atau mencegah gangguan
komunikasi.24 Selama dekade terakhir, tiga pendekatan utama untuk pemantauan
etiologi ototoxicity telah muncul24 (Gambar 6).

Meskipun penilaian audiologis dasar mungkin tidak mendeteksi perubahan

ototoksik awal, hal tersebut dapat mengevaluasi pendengaran pasien dalam
rentang frekuensi bicara untuk komunikasi, menghitung kemampuan pengenalan
kata dan fungsi telinga tengah melalui tympanometry, dan mendeteksi apakah ada
patologi yang ada bersama.25 Yayasan pemantauan ototoksisitas adalah
pengumpulan serial audiometri frekuensi sangat tinggi dan / atau membangkitkan
pengujian emisi otoacoustic.25 Kedua teknik ini dapat mengidentifikasi kerusakan
ototoksik lebih awal dari pengujian ambang nada murni konvensional.25 Metode
penilaian tinitus, serta respons batang otak pendengaran ( Pengujian ABR), dapat
menjadi bagian dari protokol penilaian dan pemantauan.25

Pemantauan audiologis untuk ototoksisitas terdiri dari pemeriksaan

objektif pada neonatus dan pasien tidak responsif lainnya, terdiri dari
electroacoustical dan electrophysiological prosedur yang berfungsi baik untuk
menilai indeks sensitivitas pendengaran, dan sebagai penentuan letak lesi di
pendengaran. Tes-tes ini tidak memerlukan respons perilaku dari pasien.3 Penting
untuk mendapatkan pembacaan awal tes audiologis untuk setiap individu, lebih
disukai sebelum perawatan apa pun untuk memungkinkan perbandingan di masa
depan.

OAEs memberikan evaluasi objektif dari sistem sel rambut luar koklea dan
dianggap sebagai tes sensitif untuk mendeteksi dan memantau bahkan perubahan
kecil di telinga bagian dalam karena ototoksisitas.4 OAE adalah gema terukur
yang dipancarkan oleh koklea normal yang berhubungan dengan fungsi sel-sel
rambut luar.4

Mikrofon sensitif yang ditempatkan di saluran telinga digunakan untuk

memantau keberadaan respons setelah stimulasi. Sel-sel rambut luar adalah salah
satu dari struktur telinga bagian dalam pertama yang dirusak oleh aminoglikosida.
Perubahan awal pada OAEs mungkin mencerminkan kerusakan koklea subklinis
yang dapat berkembang menjadi gangguan pendengaran yang relevan secara
klinis jika pengobatan dilanjutkan.

Dua jenis OAE yang diterapkan secara klinis adalah OAE transient-
evoked dan OAE produk distorsi.23 Stimulus yang paling umum untuk OAE yang
ditimbulkan transien adalah klik, meskipun OAE yang dipicu-transien juga dapat
direkam dengan stimulasi nada burst.

Stimulasi klik mencakup pita frekuensi yang luas dan mengaktifkan

koklea bersamaan dengan daerah basal hingga apikal membran basilar.
 OAEs produk-distorsi diperoleh dengan presentasi simultan dari dua nada
murni, yang berjarak sangat dekat dalam frekuensi. Respons OAE produk distorsi
adalah produk distorsi intermodulasi aktual yang diproduksi oleh telinga ketika
distimulasi oleh kedua nada ini. Masalah tersirat adalah apakah OAEs yang
ditimbulkan sementara dan OAEs produk distorsi sama-sama berkhasiat dalam
mendeteksi perubahan ototoksik. Menguji OAEs produk distorsi dapat mendeteksi
perubahan ototoxic lebih awal dari OAEs yang dipicu transien

Secara praktis, OAEs produk distorsi dapat diukur pada frekuensi yang
lebih tinggi daripada OAEs yang ditimbulkan oleh transien, sehingga menjadi
lebih sensitif terhadap area frekuensi koklea yang pertama kali
terpengaruh.26 OAEs produk distorsi sering dapat direkam dengan adanya
gangguan pendengaran sensorineural yang lebih parah daripada OAE yang
ditimbulkan oleh transien, menjadikan lebih banyak pasien yang memenuhi syarat
untuk pemantauan OAE.

Terakhir, dengan ototoksisitas, OAE telah terbukti berkurang secara

bersamaan dengan perubahan ambang audiometri frekuensi tinggi dan sebelum
perubahan muncul dalam frekuensi audiometrik konvensional.25 Ini penting
karena sistem OAE yang tersedia secara komersial cenderung memiliki output
yang kurang untuk stimuli di atas 8 kHz dan peningkatan distorsi sistem pada
frekuensi yang lebih tinggi.25 Prosedur kalibrasi standar untuk earphone yang
disisipkan yang digunakan dalam aplikasi OAE dapat menghasilkan kesalahan
pada frekuensi tinggi yang bergantung pada kedalaman dan kesesuaian penyisipan
probe, menambah variabilitas untuk tindakan OAE berulang. Ini dapat
memengaruhi proses pemantauan secara negatif.25 Perubahan fungsi sel rambut
luar dipandang sebagai penurunan amplitudo emisi produk otoacoustic produk
distorsi, penurunan rentang respons dinamis (sinyal terhadap noise), dan / atau
hilangnya distorsi-produk emisi otoacoustic khusus untuk daerah kerusakan sel
rambut luar.4 Kriteria yang diterima untuk deteksi ototoksisitas menggunakan
OAEs berkisar antara 2,4 dan 7 dB tingkat tekanan suara pada 1-4 kHz. 28
Gambar 6. Tahapan-tahapan untuk monitoring etiologi pada ototoksisitas

Automated auditory brainstem response

ABR otomatis adalah potensi pendengaran pendengaran, yang berasal dari

saraf kranial VIIII dan struktur batang otak pendengaran sebagai respons terhadap
rangsangan suara yang disajikan ke telinga.3 Bentuk gelombang ABR terdiri dari
5-7 puncak yang mencerminkan sinyal listrik yang distimulasi digunakan di
sepanjang jalur pendengaran dari jalur pendengaran dari saraf pendengaran ke
colliculus inferior batang otak, mewakili fungsi saraf saraf pendengaran.3 ABR
direkam menggunakan elektroda kulit kepala dan paling baik diinduksi oleh
stimulus pendengaran yang memiliki onset cepat, misalnya klik atau nada pecah.3
ABR direkam menggunakan elektroda kulit kepala dan paling baik diinduksi oleh
stimulus pendengaran yang memiliki onset cepat, mis. bunyi klik atau nada.3 ABR
dapat mendaftarkan perubahan dalam amplitudo dan / atau latensi respons saraf
sebagai akibat dari ototoxicity.23 ABR dapat diandalkan, agak portabel dan tidak
invasif. Respons dapat direkam di telinga dengan gangguan pendengaran yang
lebih parah yang sudah ada sebelumnya, bila dibandingkan dengan batas OAEs

Stimulus burst nada frekuensi sangat tinggi (8-14 kHz) telah digunakan
dalam pengujian ABR dan memiliki reliabilitas uji-ulang yang baik, persyaratan
untuk pemantauan serial ototoksisitas, dan umumnya berkorelasi baik dengan
ambang perilaku.

Seperti halnya OAEs, variabilitas dalam hubungan antara tindakan ABR

dan ambang batas audiometri kurang penting dibandingkan kemampuan ukuran
obyektif untuk memantau perubahan dari waktu ke waktu.29 Meskipun efektif, tes
ABR panjang dan tidak memiliki kekhususan frekuensi pada tingkat stimulus
yang sangat tinggi.29

Selain itu, output terbatas ketika frekuensi tinggi digunakan, sebagian

besar karena kendala transduser. Interpretasi respons dapat bervariasi dan
subyektif. Semburan nada dalam berbagai urutan memungkinkan lebih banyak
rangsangan untuk disajikan dalam periode waktu yang lebih singkat dan memiliki
keandalan yang baik.30

Vestibulotoxicity monitoring

Toksisitas vestibular dapat bervariasi dari gangguan minimal, tidak

terdeteksi secara klinis hingga total kehilangan fungsi vestibular bilateral. Tingkat
ini sebagian besar tergantung pada tingkat kerusakan sel dalam organ akhir
vestibular.

Gambaran klinis yang membuat pemantauan fungsi vestibular untuk

ototoxicity menjadi tantangan termasuk: 31

• Onset yang tertunda sejak awal perawatan.

• Kemungkinan reversibilitas spontan dari gejala vestibular.

• Perbedaan mencolok dalam presentasi klinis kehilangan vestibular unilateral dan

bilateral pada pasien.31

Tidak ada pedoman yang diterima secara luas untuk pemantauan

vestibulotoxicity.31 Sejumlah teknik kuantitatif yang mungkin dapat digunakan
untuk menilai fungsi sistem vestibular (Tabel IV) .31 Tes informal atau "samping
tempat tidur" juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi gangguan sistem
vestibular perifer bilateral (Tabel IV). ) .31

Namun, tes informasi ini peka terhadap gangguan fungsi frekuensi tinggi
dan tidak membantu dalam mengidentifikasi tanda-tanda awal gangguan sistem
vestibular perifer bilateral.31 Akhirnya, langkah-langkah laporan sendiri tentang
ketidakmampuan pusing termasuk Dizziness Handicap Inventory, yang sederhana
kertas kuesioner.32 Pengenalan dini tanda-tanda dan gejala vestibulotoksisitas
penting karena jendela untuk pemulihan sering singkat.

Tabel 3. Perbandingan teknik-teknik memomintor audiologi pada ototoksik

Tabel 4. Teknik kuantitatif dalam menilai fungsi vestibular

Manajemen Pada Ototoksisitas

Pengelolaan toksisitas koklea memerlukan jadwal terapi yang tepat

diantaranya perpaduan antara pengobatan, pemantauan dan rujukan untuk alat
bantu dengar, implan koklea dan / atau teknologi bantuan.32

Prosesnya dimulai dengan pencegahan atau minimalisasi kerusakan

permanen yaitu dengan memilih lebih sedikit obat ototoksik dan dengan
mengidentifikasi pasien berisiko tinggi.

Identifikasi dan konseling dini mencakup penyediaan informasi dan

dukungan kepada pasien dan / atau keluarga untuk membuat keputusan yang
23
tepat. Terapi rehabilitasi vestibular (VRT) dianggap efektif dalam mengobati
vestibulotoksisitas.32

VRT adalah program perawatan berbasis latihan yang dirancang untuk

mempromosikan adaptasi dan substitusi vestibular dengan memfasilitasi
mekanisme pemulihan vestibular. Mekanisme ini termasuk adaptasi vestibular,
substitusi oleh sistem pergerakan mata, isyarat somatosensorik dan strategi
postural lainnya. VRT diindikasikan untuk lesi vestibular yang stabil, tetapi tidak
mendapat kompensasi, terlepas dari usia pasien, penyebabnya, durasi dan
intensitas gejala.
Referensi

1. Handelsman JA. Vestibulary ototoxicity: the importance and pragmatics of

monitoring. Seminars in Hearing/Volume. 2011;32 (3):262-272.
2. Selimoglu E. Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des.
2007;13(1):119-126. Stach BA. Clinical audiology: an introduction.
Delmar: Singular Publishing Group; 1998.
3. Hall JW. Handbook of otoacoustic emissions. Stamford: Thomson
Learning; 2000.
4. Hall JW. New handbook of auditory evoked responses. Boston: Pearson
Education; 2007.
5. Rutka J. Physiology of the vestibular system. Ototoxicity. In: Rutka PS,
Rutka JA, editors. Ontario: Hamilton; 2004.
6. Steyger PS. Mechanisms involved in ototoxicity. Seminars in
Hearing/Volume. 2011;32 (3):217-228.
7. Mathers DM, Fat DM, Boerma JT, World Health Organization. The global
burden of disease. World Health Organization. Geneva: WHO; 2008.
8. Vergnano S, Sharland M, Kazembe P, et al. Neonatal sepsis: an
international perspective. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2005;90(3):F220-F224.
9. Huth ME, Ricci AJ, Cheng AG. Mechanisms of aminoglycoside
ototoxicity and targets of hair cell protection. Int J Otolaryngol.
2011;2011:937861.
10. Steyger PS, Hongzhe L. Systemic aminoglycosides are trafficked via
endolymph into cochlear hair cells. Sci Rep. 2011;1:159.
11. Knight KR, Kraemer DF, Winter C, Neuwelt EA. Early changes in
auditory function as a result of platinum chemotherapy: use of extended
high frequency audiometry and evoked distortion product otoacoustic
emissions. J Clin Oncol. 2007;10 (25):1190-1195.
12. Sturgeon J. Clinical uses of cisplatin. Ototoxicity. In: Rutka PS, Rutka JA,
editors. Ontario: Hamilton; 2004.
13. Gratton MA, Smyth BJ. Ototoxicity of platinum compounds. Ototoxicity.
In: Rutka PS, Rutka JA, editors. Ontario: Hamilton; 2004.
14. Scott AR, Rutka JA. Macrolides. Ototoxicity. In: Rutka PS, Rutka JA,
editors). Ontario: Hamilton; 2004.
15. Umstead GS, Neumann KH. Erythromycin ototoxicity and acute psychotic
reaction in cancer patient with hepatic dysfunction. Arch Inter Med.
1986;146(5):879-899.
16. Bizak ED, Houg MT, Schilz RJ, et al. Intravenous azithromycin-induced
ototoxicity. Pharmacotherapy. 1999;19(2):245-248
17. Rossiter D, editor. South African medicines formulary. 9th ed. Cape
Town: Health and Medical Publishing Group; 2010.
18. Baldwin KA, Budzinski CE, Shapiro CJ. Acute sensorineural hearing loss:
furosemide ototoxicity revisited. Hospital Pharmacy. 2008;43(12):982-
987.
19. Prepageran N, Scott AR, Rutka JA. Ototoxicity of loop diuretics.
Ototoxicity. In: Rutka PS, Rutka JA, editors. Ontario: Hamilton; 2004.
20. Hoshino T, Tabuchi K, Hara A. Effects of NSAIDs on the inner ear:
possible involvement in cochlear protection. Pharmaceuticals.
2010;3:1286-1295.
21. Prepageran N, Rutka JA. Salicylates, nonsteroidal anfi-inflammatory
drugs, quinine and heavy metals. Ototoxicity. In: Rutka PS, Rutka JA,
editors. Ontario: Hamilton; 2004.
22. Campbell KCM. Pharmacology and ototoxicity for audiologists. Albany:
Thompson Delmar Learning; 2006.
23. Konrad-Martin D, Helt WJ, Reavis KM, et al. Ototoxicity: early detection
and monitoring. ASHA Leader. 2005;1:11-14.
24. American Academy of Audiology. Position statement and clinical practice
guidelines: ototoxicity monitoring [homepage on the Internet]. 2009.
Available from:
www.audiology.org/resources/documentlibrary/Documents/OtoMonPositi
onGuideline.pdf
25. Lonsbury-Martin BL, Martin GK. Evoked otoacoustic emissions as
objective screeners for ototoxicity. Seminars in Hearing. 2001;22:377-391.
26. Norton SJ. Cochlear function and otoacoustic emissions. Seminars in
Hearing. 1992;13:1-14.
27. Beattie RC, Kenworthy OT, Luna CA. Immediate and short-term
reliability of distortion-product otoacoustic emissions. In J Audiol.
2003;42(6):348-354.
28. Knight KR, Kraemer DF, Winter C, Neuwelt A. Early changes in auditory
function as a result of platinum chemotherapy: use of extended high-
frequency audiometry and evoked distortion product otoacoustic
emissions. J Clin Oncol. 2007;25(10):1190-1195.
29. Fischel-Ghodsian N. Genetic factors in aminoglycoside toxicity. Ann N Y
Acad Sci. 1999;884:99-109.
30. Kisilevsky VE, Tomlinson RD, Ranalli P, Prepageran N. Monitoring
vestibular ototoxicity. Ototoxicity. In: Rutka PS, Rutka JA, editors.
Ontario: Hamilton; 2004.
31. Jacobson GP, Newman CW, Kartush JM. Handbook of balance function
testing. St Louis: Mosby Year Book; 2003.