Judul Jurnal : Age at Surgery for Undescended Testis and Risk of Testicular Cancer

Judul bahasa Indonesia : Usia Menjalani Operasi Agar Testis Tidak Turun Dan Risiko Kanker
Testis.

Penulis :

 Andreas Pettersson, M.D.,

 Lorenzo Richiardi, M.D., Ph.D.,
 Agneta Nordenskjold, M.D., Ph.D.,
 Magnus Kaijser, M.D., Ph.D.,
 and Olof Akre, M.D., Ph.D.

Publikasi : n engl j med 356;18 www.nejm.org . 3 Mei 2007

ABSTRAK :

LATAR BELAKANG :

Testis yang tidak turun, merupakan faktor risiko untuk kanker testis, biasanya dirawat
dengan operasi, tetapi apakah usia pada perlakuan memiliki efek pada risiko belum diketahui
secara pasti. Kami mempelajari hubungan antara usia di pengobatan untuk testis tidak turun
dan risiko kanker testis.

Metode :

Kami mengidentifikasi pria yang menjalani orchiopexy untuk testis tidak turun di Swedia
antara 1964 dan 1999. Subyek Cohort diidentifikasi di Rumah Sakit Discharge Swedia Daftar
dan diikuti selama terjadinya kanker testis melalui Swedish Cancer Registry. Statistik vital dan
data status migrasi diambil dari Daftar Penduduk dan Perubahan Penduduk untuk tahun 1965
hingga tahun 2000. Kami memperkirakan risiko relatif kanker testis menggunakan regresi
Poisson rasio kejadian standar, membandingkan risiko dalam kelompok dengan pada populasi
umum. Kami juga menganalisis data dengan menggunakan regresi Cox, menggunakan
kelompok pembanding intern.

Hasil :

Kohort ini terdiri dari 16.983 laki-laki yang dirawat untuk operasi testis tidak turun

dan diikuti dengan total 209.984 orang-tahun. Kami mengidentifikasi 56 kasus testis kanker
selama masa tindak lanjut. Risiko relatif kanker testis di antara mereka yang menjalani
orkiopeksi sebelum mencapai usia 13 tahun adalah 2,23 (95% confidence interval [CI], 1,58-
3,06), dibandingkan dengan populasi umum Swedia; bagi mereka yang dirawat di usia 13 tahun
atau lebih, risiko relatif adalah 5,40 (95% CI, 3,20-8,53). Pengaruh usia pada orchiopexy
terhadap risiko kanker testis adalah serupa pada perbandingan dalam kohort.

Kesimpulan :

Pengobatan untuk testis tidak turun sebelum pubertas menurunkan risiko kanker testis.

1
 Testis tidak turun, atau kriptorkismus, yang terjadi pada 2 sampai 5% dari anak laki-laki
lahir di jangka panjang, adalah salah satu bawaan yang paling umum abnormalitas.
Kriptorkismus terkait dengan kesuburan terganggu dan merupakan faktor risiko untuk kanker
testis. Di antara pria yang memiliki testis tidak turun, risiko kanker meningkat 2-8 kali, dan 5
sampai 10% dari semua pria dengan kanker testis memiliki riwayat kriptorkismus. Namun, tidak
diketahui apakah kriptorkismus dan kanker testis memiliki penyebab yang sama, atau apakah
kriptorkismus itu sendiri penyebab testis kanker.

Testis yang tidak turun pada saat lahir dapat turun secara spontan selama awal
kehidupan, tapi jarang setelahnya. Pada usia 12 bulan, sekitar 1% dari semua anak laki-laki
memiliki kriptorkismus. Pengobatan untuk kriptorkismus persisten umumnya orkiopeksi, koreksi
bedah di mana testis ditempatkan dan tetap dalam skrotum. Ada bukti bahwa perkembangan
sel-kuman pascakelahiran memburuk dalam testis tidak turun setelah tahun pertama, dan
mungkin karena alasan ini, risiko infertilitas meningkat dengan usia. Usia yang
direkomendasikan untuk orchiopexy karena itu telah berturut-turut diturunkan, dan Prosedur ini
sekarang direkomendasikan untuk pasien yang lebih muda dari 2 tahun dan bahkan semuda
berusia 6 bulan.

Pertanyaan apakah usia pada perlakuan memiliki efek pada risiko kanker testis adalah

kontroversial. Menurut pandangan dominan, mekanisme yang mengarah ke kanker testis hadir
sebelum kelahiran dan risiko kanker sebagian besar ditentukan dalam rahim atau awal
kehidupan. Jika pandangan ini benar, maka usia koreksi bedah tidak boleh berhubungan
dengan tingkat kanker testis. Beberapa studi menunjukkan, bagaimanapun, bahwa orkiopeksi
pada usia dini mengurangi risiko kanker testis. Meski begitu, sebagian besar penelitian ini
digunakan retrospektif mengumpulkan data, dan semua dari mereka terlalu kecil untuk
menghasilkan hasil yang konklusif. Kami meneliti resiko kanker testis sesuai dengan usia di
orchiopexy dalam kohort hampir 17.000 pria Swedia yang operasi dirawat untuk kriptorkismus
antara 1964 dan 1999.

Metode :

Pendaftaran

Kami menggunakan data dari Rumah Sakit Swedia Discharge Register untuk merakit
studi kohort, yang diikuti 1965-2000 melalui hubungan ke Swedia Cancer Registry dan Daftar
Penduduk dan Perubahan Penduduk. Linkage dilakukan atas dasar pendaftaran nasional
nomor, pengenal pribadi yang unik sebagaimana dimaksud dalam semua catatan rumah sakit
dan pendaftar resmi di Swedia.

Pada tahun 1964 , Dewan Nasional Swedia Kesehatan dan Kesejahteraan

memprakarsai Hospital Discharge Register, yang mengumpulkan data tentang debit individu
dari rumah sakit umum Swedia . Hampir semua pasien di Swedia yang dirawat di rumah sakit
umum , membuat Discharge perwakilan Register rawat inap pada populasi Swedia . Setiap
record berisi data medis dan administrasi , termasuk tanggal masuk dan debit , prosedur
pembedahan yang dilakukan , diagnosis utama di debit , dan sampai lima diagnosa iuran .

2
Prosedur bedah diberi kode 1964-1996 sesuai dengan Klasifikasi Swedia Operasi dan Prosedur
utama , pertama melalui edisi keenam , dan dari tahun 1997 dan seterusnya sesuai dengan

Klasifikasi Prosedur Bedah , edisi 1997 . Diagnosis di debit diberi kode menurut versi Swedia
dari International Classification of Diseases , dengan revisi 7 ( ICD - 7 ) yang digunakan untuk
tahun 1964 sampai 1968, revisi ke-8 ( ICD - 8 ) untuk 1969 sampai 1986 , tanggal 9 revisi ( ICD
- 9 ) untuk 1987 sampai 1996 , dan revisi ke-10 ( ICD - 10 ) setelahnya.

Pada tahun 1964, Register Discharge tertutup 6 dari 26 perawatan kesehatan daerah di
Swedia. Secara bertahap, lebih banyak rumah sakit yang disertakan, dan pada tahun 1975, 16
daerah perawatan kesehatan sepenuhnya tertutup (termasuk tiga kota terbesar di Swedia:
Stockholm, Gothenburg, dan Malmo). Sejak tahun 1987, registri telah mencakup semua rumah
sakit di Swedia.

The Swedish Cancer Registry didirikan pada tahun 1958 dan memperoleh melaporkan
data wajib dari kedua dokter dan patolog pada semua yang baru didiagnosis neoplasma ganas.
informasi tentang situs dan fitur histopatologi dari tumor dicatat. Registri ini diperkirakan lebih
dari 95% selesai. Register Penduduk dan Perubahan berisi data populasi Swedia resmi,
termasuk tanggal kematian dan migrasi; data telah tersedia sejak tahun 1960.

Kohort

Kami terbatas studi kohort kami untuk semua mata pelajaran di Discharge Register yang
telah menerima diagnosis kriptorkismus (diagnosis debit utama atau iuran ICD-7 kode 757,00,
ICD-8 kode 752,10, ICD-9 kode 752F, atau ICD-10 kode Q53.0, Q53.1, Q53.2 , atau Q53.9)
antara Januari 1964 dan Desember 1999 dan yang telah diobati dengan orchiopexy (kode
prosedur bedah 6790, KFH00, atau KFH10) sebelum usia 20 tahun. Pembatasan bagi mereka
yang menjalani operasi sebelum usia 20 tahun meminimalkan pengaruh bias seleksi karena,
misalnya, rujukan dari pria yang mencari pengobatan untuk infertilitas ke departemen urologi.

Satu subjek di antaranya kanker testis telah didiagnosis, 205 subyek yang beremigrasi
dari Swedia setelah orchiopexy dan tidak berimigrasi kembali ke Swedia sebelum awal mereka
tindak lanjut, dan 12 subyek dengan informasi yang bertentangan tentang seks atau tanggal
orchiopexy dikeluarkan dari kohort studi, meninggalkan 16.983 subyek untuk analisis. Di antara
2.667 (15,7%) subyek yang yang dirawat karena pembedahan kriptorkismus lebih dari sekali,
kami menggunakan tanggal masuk terakhir sebagai tanggal indeks orkiopeksi.

Studi ini disetujui oleh komite etika dari Karolinska Institute. Informed consent tidak
diperlukan.

Analisis Statistik

Para anggota kelompok itu diikuti dari 15 tahun atau usia di orchiopexy ditambah 1
tahun, mana yang terjadi kemudian, dengan tanggal diagnosis kanker testis sel germinal (ICD-7
kode 178), usia 55, emigrasi, kematian, atau 31 Desember 2000 , mana yang terjadi terlebih
dahulu. Tahun pertama setelah orchiopexy dikeluarkan untuk mengurangi risiko bias seleksi.
Kanker testis sel germinal kami termasuk adalah seminoma dan nonseminomas, yang meliputi

3
teratoma terakhir, koriokarsinoma, tumor yolk-sac, karsinoma embrional, dan tumor sel germinal
campuran.

Kami memperkirakan risiko relatif kanker testis dengan menghitung rasio kejadian
standar (jumlah diamati kasus kanker testis dibagi dengan jumlah yang diharapkan). Jumlah
yang diharapkan dari kanker testis didasarkan pada tingkat usia dan periode-spesifik 5-tahun di
umum Swedia penduduk. Kami memperkirakan kepercayaan 95% interval (CI) dengan asumsi
distribusi Poisson. Analisis juga dikelompokkan berdasarkan usia saat orchiopexy dan periode
kalender orchiopexy. Dalam mengkategorikan usia orchiopexy, kami fokus pada usia sekitar
pubertas. Oleh karena itu, kategori yang lebih kecil untuk kelompok antara 10 dan 15 tahun dan
lebih besar selama berabad-abad sebelum dan sesudah. Tiga belas tahun ditetapkan apriori
sebagai cutoff untuk analisis operasi sebelum dan setelah pubertas.

Kami menggunakan analisis regresi Cox , dengan usia sebagai sumbu temporal, untuk
memperkirakan rasio hazard untuk kanker testis berhubungan dengan usia pada orchiopexy
dalam perbandingan dalam kohort . Kovariat dimasukkan dalam model adalah periode kalender
tindak lanjut ( 1965-1990 , 1991-1995 , dan 1996-2000 ) , periode kalender orchiopexy , dan
daerah di mana orchiopexy itu dilakukan ( dua kategori :

tiga kota terbesar di Swedia dan sisa Swedia ) . Ada kolinearitas antara kelompok kelahiran ,
usia saat orchiopexy , dan periode kalender dari orchiopexy ( misalnya , seorang anak dioperasi
pada 5 tahun pada tahun 1970 harus telah lahir pada tahun 1964 atau 1965) . Untuk
menganalisis pengaruh usia orchiopexy disesuaikan dengan periode kalender dari orchiopexy ,
maka kami hanya digunakan tiga kategori untuk variabel terakhir ( 1964-1969 , 1970-1974 , dan
1975-1999 ) , dengan asumsi tidak ada efek periode setelah 1974 . Kedua pemeriksaan visual
grafik ( dengan log dari bahaya kumulatif pada sumbu y dan log dari waktu kelangsungan hidup
pada sumbu x ) dan tes formal yang didasarkan pada residual Schoenfeld ( P = 0,68 )
menunjukkan bahwa asumsi proporsional - bahaya bertemu . Tidak ada bukti interaksi antara
periode kalender tindak lanjut dan pengaruh usia orchiopexy .

Kami juga melakukan analisis sensitivitas, membatasi kohort laki-laki yang lahir antara
1964 dan 1980, di antaranya estimasi pengaruh umur pada orchiopexy tidak bisa menjadi bias
oleh kurangnya informasi tentang orkiopeksi sebelum 1964 (ketika Discharge Register didirikan)
atau dengan penghentian tindak lanjut pada 2000.

Hasil

Kohort ini terdiri dari 16.983 laki-laki yang dirawat karena pembedahan kriptorkismus
dan diikuti untuk jangka waktu 12,4 ± 7,4 tahun rata-rata (± SD), dengan total 209.984 orang-
tahun berisiko. Untuk 679 subyek, tindak lanjut yang berakhir sebelum tanggal 31 Desember
2000, karena diagnosis kanker testis (56), emigrasi (436), mencapai usia 55 tahun (5), atau
kematian (182). Usia rata-rata keseluruhan di orchiopexy adalah 8,6 ± 3,5 tahun, dan usia rata-
rata adalah 8,5 tahun. Tabel 1 daftar karakteristik utama dari kohort.

Kami mengidentifikasi 56 kasus kanker testis selama periode tindak lanjut, dibandingkan
dengan 20 kasus yang diharapkan, menghasilkan rasio kejadian standar 2,75 (95% CI, 2,08-

4
3,57). Rasio kejadian standar untuk kanker testis di antara mereka dioperasi sebelum usia 13
tahun adalah 2,23 (95% CI, 1,58-3,06), sedangkan itu adalah 5,40 (95% CI, 3,20-8,53) untuk
mereka yang diobati pada usia 13 atau yang lebih baru (Tabel 2). Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam risiko antara kelompok bawah (P = 0,81) atau di atas (P = 0,68) usia 13 tahun.
Proporsi laki-laki yang 13 tahun atau lebih pada orchiopexy menurun dari 27,3% pada awal
masa studi menjadi 5,4% pada akhir 1980-an (Tabel 3).

5
 Gambar 1 menunjukkan rasio kejadian standar untuk kanker testis menurut periode
kalender orkiopeksi antara laki-laki yang menjalani operasi sebelum usia 13 tahun dan di antara
mereka yang operasi dirawat ketika mereka 13 tahun atau lebih tua. Rasio kejadian standar
untuk semua orang dalam kelompok menurun dari 8.64 (95% CI, 4,47-15,10) di antara mereka
dioperasikan pada antara 1964 dan 1969-3,29 (95% CI, 1,95-5,21) untuk yang dioperasikan di
antara tahun 1970 dan 1974, dan itu tidak berbeda jauh setelah itu. Perbedaan relatif antara

6
rasio kejadian standar bagi mereka yang menjalani operasi sebelum usia 13 tahun dan orang-
orang di siapa operasi dilakukan pada atau setelah usia 13 tahun dekat dengan 2 di sebagian
besar periode kalender (Gambar 1).

Dalam waktu-kohort analisis pengaruh usia di orchiopexy terhadap risiko kanker testis
adalah konsisten dengan temuan yang diperoleh ketika tingkat kanker testis dalam kelompok
studi dibandingkan dengan tingkat nasional Swedia (Gambar 2). Rasio hazard yang
disesuaikan untuk kanker testis di kalangan pria yang 13 tahun atau lebih tua ketika operasi
dilakukan, dibandingkan dengan mereka yang lebih muda pada saat pengobatan adalah 1,99
(95% CI, 1,00-3,95). Analisis dibatasi laki-laki yang lahir antara 1964 dan 1980 mengungkapkan
rasio hazard 3,56 (95% CI, 1,34-9,47), berdasarkan 6 kasus di mana operasi dilakukan pada
usia 13 tahun atau lebih dan 23 kasus di mana operasi dilakukan pada awal usia.

DISKUSI

Dalam studi kohort ini 16.983 orang yang dirawat karena pembedahan kriptorkismus,
kami menemukan bahwa risiko kanker testis di kalangan pria yang dirawat di usia 13 tahun atau
lebih tua adalah sekitar dua kali lipat di antara pria yang menjalani orchiopexy sebelum usia 13.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa awal, bukan akhir, perawatan bedah dapat terbaik
mencegah kanker testis pada anak laki-laki dengan kriptorkismus. Hasil penelitian juga
menunjukkan bahwa posisi ektopik testis merupakan faktor dalam perkembangan kanker testis.

Dalam studi kohort besar kami, penggunaan ketat kriteria untuk identifikasi anggota
kelompok - pendaftaran dengan kedua diagnosis dan prosedur pembedahan - mengurangi
kemungkinan kesalahan klasifikasi cryptorchidisism. Dengan memulai tindak lanjut 1 tahun
setelah tanggal operasi dan dengan membatasi kohort laki-laki yang telah dirawat sebelum
mencapai usia 20 tahun, risiko termasuk kohort anggota yang sudah menderita kanker testis

seharusnya diminimalkan. Selain itu, penggunaan registri kanker nasional untuk memastikan
hasil yang hampir dipastikan lengkap tindak lanjut.

Pada prinsipnya, dimasukkannya bertahap kesehatan perawatan daerah dalam Daftar

Discharge bisa bias hasilnya. Namun, kejadian kanker testis di Swedia cukup homogen, dan
dalam analisis dengan kelompok pembanding internal di mana kita bisa menyesuaikan untuk
daerah, perkiraan risiko serupa dengan yang dalam analisis di mana populasi umum digunakan
sebagai kelompok pembanding. Untuk alasan ini, tidak mungkin bahwa bias seperti itu punya
pengaruh besar pada hasil.

Pengaruh yang kuat dari periode kalender orchiopexy terhadap risiko kanker testis
(Gambar 1) menunjukkan bahwa faktor risiko diketahui berkorelasi dengan waktu kalender
mempengaruhi estimasi risiko. Pengaruh usia pada orchiopexy terhadap risiko kanker testis,
bagaimanapun, pada dasarnya konstan selama periode kalender. Akibatnya, tidak mungkin
bahwa faktor-faktor yang mendasari efek dari periode kalender dari orkiopeksi dapat
menjelaskan pengaruh umur di orkiopeksi terhadap risiko kanker testis.

7
8
 Studi-studi lain telah meneliti usia orchiopexy dalam kaitannya dengan risiko kanker
testis. Sebagian besar dari penyelidikan ini adalah studi kasus-kontrol dengan sampel kecil.
Beberapa menyarankan bahwa risiko meningkat kanker testis dengan usia pada perlakuan,
dengan laki-laki yang dirawat setelah usia 10 sampai 15 tahun paling berisiko. Dalam penelitian
kami, kami bisa mengkategorikan usia orchiopexy ke dalam kelompok usia yang lebih sempit,
dan kami menemukan peningkatan tajam dalam risiko antara pria diobati ketika mereka 13
sampai 15 tahun (atau lebih) dibandingkan dengan mereka yang dirawat pada usia 10 sampai
12 tahun (atau lebih muda usia). Hal ini tidak mungkin bahwa seperti ambang batas yang tajam
dapat dijelaskan oleh faktor pembaur.

Gambar 1. Standar Insiden Rasio Kanker testis Menurut Periode Kalender orchiopexy
antara Pria Diobati sebelum Usia 13 Tahun Mereka dirawat Ketika Mereka Apakah 13 Tahun
atau Lebih tua. Populasi umum di Swedia digunakan sebagai kelompok pembanding. Aku
batangan menyatakan batas atas dan bawah dari interval kepercayaan 95%.

9
 Gambar 2. Hazard Ratio untuk Kanker testis Menurut Usia pada orchiopexy.
Perbandingan dalam kohort digunakan. batangan menyatakan batas atas dan bawah dari
interval kepercayaan 95%

Dapat dikatakan bahwa laki-laki yang dirawat di 13 tahun atau lebih tua telah terutama
nondescending kriptorkismus , sedangkan sebagian besar laki-laki yang dirawat sebelum usia
13 memiliki kondisi yang mungkin tidak berhubungan dengan kanker testis , seperti spontan
turun testis atau testis ditarik . Untuk mengamati pola risiko yang kami temukan , bagaimanapun
, 25 % dari pasien yang diobati sebelum 13 tahun harus memiliki nondescending kriptorkismus ,
dibandingkan dengan 100 % dari pasien yang dirawat di usia 13 tahun atau lebih tua . Karena
itu tampaknya bahwa lokasi ektopik testis pada masa pubertas menjelaskan peningkatan risiko
pada usia 13 . Hal ini juga percaya bahwa risiko kanker sel germinal testis sebagian besar
ditentukan dalam rahim . Hasil penelitian kami sebagian sesuai dengan hipotesis ini, karena
risiko meningkat di seluruh kelompok , terlepas dari usia saat pengobatan bedah . Hasil
penelitian kami , bagaimanapun, menunjukkan bahwa pubertas , di sini sewenang-wenang
didefinisikan sebagai awal di usia 13 tahun , adalah peristiwa penting lain dalam karsinogenesis
testis .

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa risiko kanker testis di testis kontralateral
meningkat pada pria dengan kriptorkismus unilateral, meskipun pada tingkat lebih rendah
daripada di testis tidak turun. Kita tidak bisa menilai risiko kanker pada testis kontralateral, juga
tidak bisa kita menilai pengaruh usia orchiopexy sepihak terhadap risiko kanker pada testis

10
kontralateral, karena informasi tentang lateralitas tidak tersedia di pendaftar yang digunakan
dalam penelitian kami.

Meskipun rekomendasi yang jelas untuk pengobatan dini, proporsi anak laki-laki dengan
kriptorkismus masih diobati sampai jauh di kemudian hari. Swedia memiliki sistem nasional
yang berkembang dengan baik untuk layar untuk kriptorkismus di beberapa titik dalam hidup,
dimulai dengan perawatan neonatal dan berlanjut di pusat-pusat perawatan kesehatan anak
dan di sekolah. Karena semua pemeriksaan bebas, kehadiran di klinik ini seharusnya tinggi.
Namun dalam kelompok kami, sekitar 5% dari orkiopeksi di akhir 1980-an dilakukan pada usia
13 sampai 19 tahun. Proporsi ini tampaknya tetap tidak berubah sejak saat itu. Menurut data
tahun 2005 dari Dewan Nasional Swedia Kesehatan dan Kesejahteraan, sekitar 6% dari
orchiopexies di Swedia dilakukan pada usia 13 tahun atau lebih. Di Inggris dan Belanda, di
akhir 1990-an, sekitar 10 sampai 20% dari orkiopeksi dilakukan pada usia 13 tahun atau lebih.
Menurut Swedish Cancer Registry, kejadian kumulatif dari kanker testis sampai usia 54 tahun di
Swedia pada tahun 2004 adalah sekitar 0,5%. Mengingat risiko relatif dalam penelitian kami,
kami menghitung bahwa 69 anak laki-laki akan perlu diobati sebelum usia 13 tahun (bukan
pada atau setelah usia tersebut) untuk menghindari satu kasus kanker testis di Swedia sebelum
usia 55 tahun.

Singkatnya, hasil kami menunjukkan bahwa pada usia orchiopexy memiliki efek pada
risiko kanker testis pada anak laki-laki dengan testis tidak turun; risiko di antara mereka dirawat
di usia 13 tahun atau lebih tua dua kali risiko antara mereka yang dirawat di usia muda.

11