Translate

3.
TINJAUAN UMUM TENTANG NEOPLASIA HEMATOPOIETIK YANG

DIINDUKSI SECARA KIMIA DAN RADIASI PADA MANUSIA DAN TIKUS
Selama 50 tahun terakhir, banyak bukti telah menunjukkan keterlibatan radiasi, obat
terapi terpilih, dan bahan kimia okupasional dalam etiologi leukemia dan limfoma
manusia. Agen yang diakui oleh Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (IARC)
sebagai karsinogen Grup 1, yang berarti bahwa ada bukti yang cukup tentang
karsinogenisitasnya pada manusia, tercantum dalam Tabel 3. Daftar ini hanya terdiri dari
9 bahan kimia IARC Grup 1 yang terkait dengan limfoma atau neoplasia hematopoietik.
Juga terdaftar adalah radiasi pengion dan beberapa inhibitor topoisomerase II tidak
ditinjau oleh IARC tetapi yang ada bukti meyakinkan leukemogenisitas pada manusia.
Selain itu, sekelompok bahan kimia diklasifikasikan oleh IARC sebagai kemungkinan
karsinogen manusia (Grup 2A) berdasarkan studi pada hewan, informasi mekanistik, atau
epidemiologi terbatas; bahan kimia ini kemungkinan terkait dengan kanker
limfohematopoietic. Untuk setiap agen, informasi merangkum jenis utama leukemia atau
limfoma yang diamati, apakah agen menginduksi myelotoxicity yang signifikan pada
manusia, dan apakah peningkatan penyimpangan kromosom struktural telah terlihat
dalam limfosit darah tepi manusia yang terpapar pada masing-masing agen. Selain itu,
jenis utama tumor limfohematopoietik yang terlihat pada berbagai bioassay kanker tikus
dan tikus terdaftar. Untuk sebagian besar, deskripsi ringkasan dari monograf IARC baru-
baru ini juga disajikan. Saat ini 16 agen menunjukkan bukti yang cukup dari neoplasia
limfohematopoietic pada manusia, dan 10 kemungkinan adalah leukemogen manusia.
Sejumlah pola muncul dari informasi dalam tabel. Dari kelompok 1 karsinogen, 12 dari
16 berhubungan terutama dengan leukemia nonlymphocytic akut (ANLL). Dua agen
imunosupresif yang kuat, cyclosporin dan azathioprine, dikaitkan terutama dengan
limfoma Non-Hodgkin (NHL) dan dua agen, etilen oksida dan vinil klorida, telah
dikaitkan dengan ANLL dan keganasan limfoid. Namun, efek leukemogenik dari dua
yang terakhir ini tampaknya relatif lemah, dan klasifikasi mereka sebagai karsinogen
Kelompok 1 tampaknya terutama bergantung pada tumor yang terlihat pada jaringan lain
(vinil klorida) atau pada data mekanistik (etilena oksida). Selain kemampuannya untuk
menginduksi ANLL, radiasi juga telah sangat terkait dengan induksi leukemia
myelogenous kronis dan leukemia limfoblastik akut pada manusia (BEIR V, 1990;
UNSCEAR, 1994). Sehubungan dengan myelotoxicity, 12 dari 16 agen yang
informasinya tersedia menunjukkan bukti signifikan myelotoxicity pada manusia yang
menerima obat secara terapeutik atau terpapar agen tersebut di tempat kerja. Sebagian
besar agen ini, seperti benzena, busulfan, chlorambucil, dan radiasi, terkenal karena efek
myelotoxic mereka. Etilen oksida, vinil klorida, dan siklosporin tidak diklasifikasikan
sebagai mielotoksik; walaupun toksisitas sumsum tulang terlihat sesekali setelah terpapar
agen-agen ini, ini biasanya merupakan kejadian yang jarang terjadi (ATSDR, 1992b;
IARC, 1994a). Dari agen leukemogenik Grup 2, sembilan dari sepuluh telah diamati
untuk menginduksi myelotoxicity yang signifikan pada manusia. Satu agen yang efek
myelotoxic umumnya belum terlihat pada manusia adalah 1,3-Butadiene. Meskipun tidak
tercantum dalam tabel, sebagian besar karsinogen Grup 1 dan 2 ini telah terbukti
menunjukkan efek myelotoxic dalam model hewan pengerat. Dari agen Grup 1 yang
datanya dapat ditemukan (11 total), semua dilaporkan menginduksi penyimpangan
kromosom struktural dalam limfosit darah perifer dari individu yang terpajan. Laporan
aberasi kromosom struktural pada manusia jarang ditemukan untuk agen Grup 2. Namun,
sebagian besar karsinogen Grup 1 dan Grup 2 telah terbukti menginduksi penyimpangan
kromosom pada model hewan pengerat. Hasil pengujian untuk sebagian besar agen Grup
1 dan 2 dalam bioassay hewan pengerat untuk karsinogenisitas juga ditunjukkan pada
Tabel 3. Berdasarkan jumlah penelitian dan frekuensi yang dilaporkan untuk berbagai
jenis tumor limfohematopoietik, ditentukan jenis tumor utama yang terkait dengan
masing-masing agen. Untuk kesederhanaan dan karena hubungan yang erat antara jenis
tumor seperti limfoma sel-T dan leukemia sel-T (Pattengale, 1990), tumor diringkas
sebagai terutama limfoid, myeloid, atau beberapa garis keturunan. Selain itu, banyak dari
studi ini dilakukan dengan menggunakan berbagai strain dan rute administrasi dan
dilakukan sebelum penerapan protokol pengujian standar. Untuk 16 agen Grup 1, tipe
tumor primer pada tikus adalah limfoid untuk 10 bahan kimia dan myeloid untuk 1 agen,
bimolane. Entah tidak ada informasi yang tersedia atau penelitian yang berkualitas tidak
memadai untuk 4 agen (metil CCNU, treosulphan, etoposide, dan teniposide). Hanya
untuk vinil klorida yang mengalami peningkatan signifikan pada tumor
limfohematopoietic yang tidak pernah dilaporkan. [Peningkatan tumor limfoid telah
terlihat untuk vinil klorida pada hamster (ATSDR, 1992b)]. Radiasi terdaftar sebagai
penginduksi tumor limfoid terutama karena ini adalah tipe tumor yang paling sering
diamati pada sebagian besar strain tikus (Storer et al., 1982; Yokoro et al., 1986). Namun,
leukemia myeloid diinduksi oleh radiasi pengion pada beberapa galur tikus (Riches,
1995; Yokoro et al., 1986). Dari 10 agen Grup 2, 5 diinduksi terutama neoplasma limfoid
pada tikus, 0 myeloid, dan 1 campuran (azacytidine). Dua agen tidak menunjukkan bukti
kanker limfohematopoietic (BCNU, dan cisplatin), dan informasi yang tidak memadai
tersedia untuk dua agen (chlorozotocin dan adriamycin). Gambaran umum jenis tumor
yang diinduksi pada tikus oleh karsinogen Kelompok 1 mengungkapkan bahwa tiga agen
— melphalan, etilena oksida, dan azatioprin — terutama disebabkan oleh neoplasma
limfoid, dan tiga — kloramilil, siklofosfamid, dan thio-TEPA — diinduksi tumor dengan
garis keturunan limfoid dan myeloid. . Tidak ada data bioassay kanker tikus yang tersedia
untuk treosulphan, etoposide, teniposide, dan bimolane. Peningkatan signifikan pada
kanker limfohematopoietic umumnya tidak terlihat pada enam agen: busulfan, metil
CCNU, vinil klorida, siklosporin, benzena, dan radiasi. Radiasi telah dilaporkan memicu
leukemia limfoid dan myeloid pada tikus dalam beberapa laporan, tetapi sebagian besar
penelitian menggunakan spesies ini telah gagal untuk melihat peningkatan yang
signifikan pada jenis tumor ini (Gross dan Dreyfuss, 1979; Ward et al., 1990). Hasil
serupa telah dilaporkan untuk bioassay kanker benzena yang dilakukan pada tikus
(Maltoni et al., 1989; NTP, 1986a). Berdasarkan informasi di atas, sejumlah pola tampak
jelas. (1) Jenis utama kanker limfohematopoietik yang disebabkan oleh bahan kimia pada
manusia adalah leukemia myeloid (ANLL), dengan pengecualian agen imunosupresif
yang terkait hampir secara eksklusif dengan perkembangan limfoma. (2) Agen
penginduksi leukemia yang potensial juga menginduksi myelotoxicity dan penyimpangan
kromosom struktural yang signifikan pada manusia yang terpajan. (3) Pemberian agen
penginduksi leukemia manusia pada tikus menghasilkan lebih banyak tumor
limfohematopoietik. Namun, berbeda dengan manusia, tumor ini terutama berasal dari
limfoid. (4) Tikus jauh lebih responsif daripada tikus untuk menginduksi neoplasia
limfohematopoietik setelah pemberian leukemogen manusia. Ketika diinduksi, neoplasma
yang dihasilkan pada tikus terutama berasal dari limfoid.
4. LEUKEMIA DIINDUKSI OLEH KELAS TERPILIH DARI AGEN

LINGKUNGAN DAN TERAPEUTIK PADA MANUSIA
4.1. KOMENTAR UMUM
Sejumlah penelitian telah menunjukkan hubungan antara paparan minyak bumi, pelarut,
pestisida, dan agen kimia lainnya dan peningkatan risiko neoplasia hematopoietik
(Brandt, 1992). Dalam sebagian besar studi ini, peningkatan risiko terjadi pada ANLL,
tetapi peningkatan jenis leukemia lainnya juga telah dilaporkan (Brandt, 1992; Malone et
al., 1989; Persson et al., 1989; Weisenburger, 1994). Dalam beberapa kasus, peningkatan
telah dikaitkan dengan paparan benzena sedangkan dalam kasus lain, agen yang
bertanggung jawab untuk efek neoplastik tidak mudah terlihat (Checkoway et al., 1984;
Ott et al., 1989; Persson et al., 1989). Ada juga bukti bahwa bahan kimia lain seperti
etilen oksida, vinil klorida, dan 1,3-butadiena mungkin bertanggung jawab atas beberapa
peningkatan kanker limfohematopoietik yang diamati (Finch and Linet, 1992; IARC,
1987a; IARC, 1992; IARC, 1994a ). Namun, untuk sebagian besar studi tentang agen ini,
efek hematopoietik relatif lemah, dan beberapa inkonsistensi telah terlihat (Cole et al.,
1993; Shore et al., 1993). Meskipun bukan bahan kimia, radiasi pengion telah
dimasukkan karena telah dipelajari secara luas dan merupakan agen penginduksi
leukemia yang penting. Perbedaan efek telah terlihat untuk berbagai jenis radiasi pengion
dan untuk aplikasi pada tingkat dosis yang berbeda. Namun, untuk kesederhanaan dan
kemudahan penyajian, radiasi telah diperlakukan sebagai salah satu agen dengan
karakteristik seragam. Untuk deskripsi yang lebih rinci tentang efek radiasi pengion,
pembaca dirujuk ke sumber-sumber berikut: BEIR V, 1990; Hendry dan Lord, 1995;
UNSCEAR, 1993; dan UNSCEAR, 1994. Bagian berikut ini akan mengulas enam agen,
yang lima di antaranya memiliki bukti epidemiologis yang kuat dan konsisten. Keenam
agen tersebut adalah radiasi pengion; zat alkilasi; inhibitor epipodophyllotoxin-
topoisomerase dan dioxopiperazine-topoisomerase; bensol; dan 1,3-butadiene, agen yang
datanya lebih terbatas dan kontroversial.
Namun, sebelum menjelaskan apa yang saat ini diketahui tentang mekanisme
genotoksisitas dan leukemogenesis untuk masing-masing agen, beberapa pengamatan
umum tentang pelarut dan kanker limfohematopoietik yang diinduksi secara kimia akan
dibahas. Selama 20 tahun terakhir, studi sitogenetik sel-sel sumsum tulang pasien
leukemia telah menjadi penting untuk mendiagnosis penyakit, sebagai indikator
prognostik, dan untuk informasi mekanistik (Pedersen-Bjergaard dan Philip, 1987).
Perbandingan karyotype antara kasus dengan de novo leukemia (ANLL) dan pasien yang
sebelumnya diobati dengan agen kemoterapi alkilasi mengungkapkan bahwa kelompok
yang terakhir memiliki frekuensi sel leukemia yang secara signifikan lebih tinggi dengan
kariotipe abnormal, terutama kehilangan dan penghapusan kromosom 5 dan 7 (Rowley,
1983) . Berdasarkan hasil ini, serangkaian penelitian dilakukan untuk menentukan apakah
pola yang sama dapat dilihat pada pasien dengan riwayat pajanan terhadap bahan kimia
okupasional dan lingkungan (Golomb et al., 1982; Mitelman et al., 1978; Mitelman et al .,
1979; Mitelman et al., 1981). Studi-studi ini umumnya menunjukkan bahwa pasien
dengan riwayat paparan bahan kimia memiliki frekuensi sel leukemia karyotypically
aberrant secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang tidak terpajan. Berbagai
kariotipe abnormal pada awalnya dilaporkan, termasuk -5 / 5q-, -7 / 7q-, +8, +21, t (8; 21)
dan t (9; 22) (Mitelman et al., 1978; Mitelman et al., 1981). Perbedaan frekuensi antara
terpapar dan tidak terpapar adalah substansial (83% hingga 24%) dalam studi awal.
Dalam studi tindak lanjut, perbedaan, meskipun masih signifikan, secara umum belum
sekuat. Masalah ini dibahas pada Lokakarya Internasional Keempat tentang Kromosom
pada Leukemia, dan frekuensi sel leukemia abnormal kariotip yang secara signifikan
lebih tinggi terlihat pada paparan (64%) bila dibandingkan dengan yang tidak terpajan
(49%) (Mitelman et al., 1984) . Dalam penelitian ini, -5 / 5q-, - 7 / 7q- dan t (8; 21)
tampaknya dikaitkan dengan paparan okupasional sebelumnya. Studi yang lebih baru
umumnya melihat hubungan serupa untuk kromosom 5 dan 7 (Cuneo et al., 1992; Fagioli
et al., 1992; Zedginidze et al., 1990). Asosiasi paparan gaya hidup seperti merokok dan
konsumsi alkohol dengan kariotipe leukemia telah dilaporkan dalam beberapa penelitian
(Crane et al., 1989; Sandler et al., 1993). Dalam kedua studi ini, merokok dikaitkan
dengan -7 / 7q-. Meskipun lebih sedikit informasi yang tersedia untuk jenis kanker
limfohematopoietic lainnya, satu penelitian melaporkan bahwa frekuensi abnormalitas
sitogenetik yang lebih tinggi terlihat pada sel limfoma pasien dengan limfoma non-
Hodgkin yang memiliki riwayat pajanan terhadap pelarut organik (Brandt et al., 1989). ).
Pasien yang terpapar memiliki frekuensi translokasi yang lebih tinggi yang melibatkan
pita 14q32. Penyimpangan 6q- tampaknya lebih sering terjadi pada yang tidak terpajan,
tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik (p = 0,08). Satu studi morfologis,
imunologis, dan sitogenetik terbaru dari pasien leukemia (AML) dengan riwayat pajanan
pestisida dan pelarut organik sangat penting (Cuneo et al., 1992; Fagioli et al., 1992).
Dalam penelitian ini, penyimpangan kromosom klon yang melibatkan kromosom 5 atau 7
terlihat lebih sering di antara pasien yang terpapar. Myelodysplasia yang melibatkan
beberapa garis keturunan sel terlihat pada pasien yang dapat dinilai dengan paparan kimia
tetapi hanya terlihat pada sebagian kecil individu yang tidak terpajan. Selain itu,
penelitian imunologis mengungkapkan bahwa sel leukemia dari 80% pasien yang terpajan
adalah positif untuk penanda sel induk CD34, sedangkan hanya 22% sel leukemia dari
pasien yang tidak terpajan positif untuk penanda ini. Pasien yang terpapar menunjukkan
frekuensi remisi yang jauh lebih rendah setelah kemoterapi konvensional. Studi-studi ini
menunjukkan bahwa leukemia yang disebabkan oleh paparan kimia memiliki frekuensi
kelainan kromosom yang lebih tinggi, memengaruhi banyak garis keturunan, dan lebih
sering melibatkan sel induk hematopoietik yang lebih primitif. Aktivasi salah satu ras
onkogen, terutama N-ras atau K-ras, telah diamati secara sering dan konsisten dalam
MDS dan leukemia manusia (Bishop, 1991; Bos, 1989; Sandberg, 1993). Meskipun
mutasi pada ras terdeteksi hanya pada sebagian kecil leukemia yang diinduksi oleh agen
teralkilasi (Pedersen-Bjergaard et al., 1988; Yunis et al., 1989), ada beberapa bukti bahwa
sel leukemia pada individu yang terpajan secara kimiawi menunjukkan frekuensi yang
lebih tinggi dari aktivasi ras dibandingkan sel serupa dari individu yang tidak terpapar
(Taylor et al., 1992). Dalam studi kontrol kasus oleh Taylor dan rekan (Taylor et al.,
1992), pasien dengan mutasi ras-AML positif lebih mungkin bekerja dalam pekerjaan
dengan paparan bahan kimia dan risikonya lebih tinggi pada mereka yang telah bekerja
selama 5 tahun. atau lebih tahun dalam profesi yang terbuka. Para pasien ras-positif juga
lebih mungkin memiliki paparan kulit terhadap bahan kimia, untuk menghirup uap kimia,
dan telah bekerja di lingkungan yang berdebu.
4.2. RADIASI PENGION

4.2.1. Latar Belakang
Tak lama setelah penemuan sinar X oleh Roentgen pada tahun 1895, cedera akibat
paparan berlebih dari radiasi menjadi jelas. Laporan awal terutama adalah reaksi kulit.
Sejak saat itu, radiasi pengion telah terbukti mempengaruhi berbagai jaringan dan organ,
dengan sumsum tulang dan jaringan limfoid di antara yang paling parah terkena dampak
(Upton, 1993). Dosis seluruh tubuh 2 sampai 3 Sievert (Sv.; 1 Sv = 100 rem) yang
dihasilkan dengan cepat menghasilkan pembunuhan limfosit dan prekursornya secara
ekstensif, dengan manifestasi limfopenia berat dan penekanan kekebalan dalam 48 jam
(Upton, 1993). Pembunuhan ekstensif sel hematopoietik juga terjadi, yang mengarah ke
aplasia di dalam sumsum dan penurunan granulosit dan platelet. Regenerasi sumsum
tulang sangat bervariasi di antara individu dan terkait dengan dosis, jenis radiasi, dan
tingkat paparan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa regenerasi terjadi
terutama selama 1 hingga 2 tahun pertama setelah radioterapi, tetapi dalam beberapa
kasus daerah yang diradiasi dapat menunjukkan hipoplasia selama 13 tahun setelah
paparan.(Parmentier et al., 1988).
4.2.2. Neoplasia Hematopoietik dan Limfoid Dilihat pada Manusia

Paparan kronis ke tingkat yang lebih rendah atau paparan tinggi selama periode waktu
singkat telah dikaitkan dengan berbagai kanker: karsinoma kulit terlihat pada pekerja
sinar-X; leukemia, kanker payudara, dan kanker tiroid pada ahli radiologi; sarkoma
osteogenik pada pelukis panggil radium; dan kanker paru-paru pada penambang (Upton,
1993; Wang et al., 1988). Hubungan terkuat antara radiasi dan kanker telah terlihat untuk
induksi leukemia. Sejumlah penelitian populasi telah menunjukkan hubungan antara
radiasi pengion dan berbagai jenis leukemia dan limfoma (BEIR V, 1990; UNSCEAR,
1994). Risiko aktual dari keganasan ini setelah terpapar radiasi tampaknya kompleks dan
terkait dengan jenis radiasi, dosis, proporsi tubuh yang terpapar, dan tingkat pembunuhan
sel dan perbaikan DNA (Curtis et al., 1994) . Faktor-faktor seperti usia, jenis kelamin,
latar belakang genetik, dan kondisi fisiologis individu yang terpapar juga dapat
mempengaruhi risiko kanker yang disebabkan radiasi (BEIR V, 1990). Dalam jaringan
limfoid atau hematopoietik yang didistribusikan secara difus, sebagian besar jaringan
harus diiradiasi untuk meningkatkan kejadian neoplasia (Storer et al., 1982). Mengurangi
risiko leukemia juga telah terlihat pada korban bom atom yang menerima dosis tinggi [di
atas 3 hingga 4 Gray (Gy)] radiasi gamma utama yang telah dikaitkan dengan
pembunuhan ekstensif sel-sel progenitor yang mengandung sumsum (BEIR V, 1990) .
Penurunan risiko serupa pada dosis tinggi telah terlihat dalam beberapa tahun terakhir;
perubahan dalam strategi terapeutik yang menggunakan dosis tinggi dalam bidang
terbatas tampaknya telah mengurangi risiko leukemia dan mengubah bentuk kurva dosis-
respons di wilayah dosis tinggi (Boice et al., 1987; Curtis et al., 1994). Informasi paling
luas tentang induksi leukemia dan limfoma berasal dari studi tentang orang-orang yang
selamat dari bom atom Jepang yang terpapar pada kedua gamma, dan pada tingkat yang
lebih rendah, radiasi neutron. Pembaruan terbaru dari kelompok studi ini, yang
disimpulkan pada tahun 1987, termasuk 93.696 orang yang selamat dan mencakup
2.778.000 orang-tahun studi (Preston et al., 1994). Sayangnya, pengumpulan data dimulai
5 tahun setelah pemboman, sehingga sedikit informasi yang tersedia tentang leukemia
yang terjadi selama periode itu atau tentang periode latensi minimum (Mole, 1990;
Preston et al., 1994). Selain itu, perkiraan dosis untuk banyak individu tetap tidak tepat.
Meskipun demikian, banyak informasi berharga tentang jenis neoplasia dan variabel yang
mempengaruhi respons tersedia dari populasi ini. Pada 1980-an, sebagian besar kasus
dalam pendaftaran leukemia direklasifikasi menggunakan kriteria dan nomenklatur yang
lebih modern seperti skema klasifikasi Prancis-Amerika-Inggris (FAB). Reklasifikasi ini
memungkinkan identifikasi yang lebih akurat dari jenis limfoid dan hematopoietik
neoplasia yang disebabkan oleh radiasi. Hasil analisis sebelumnya dan baru-baru ini
menunjukkan bahwa leukemia limfositik akut (ALL), leukemia myelogenous kronis
(CML), dan leukemia myelogenous akut (AML) adalah kontributor utama terhadap total
leukemia yang terlihat (Matsuo et al., 1988; Preston et al. , 1994). Tidak ada peningkatan
risiko yang terlihat untuk leukemia sel T dewasa (ATL), leukemia limfositik kronis
(CLL) atau penyakit Hodgkin (HD) (BEIR V, 1990; Matsuo et al., 1988; Preston et al.,
1994; UNSCEAR, 1994). Dalam korban pemboman, insiden leukemia total tampaknya
meningkat secara nonlinier dan dipengaruhi oleh jenis kelamin dan usia saat terpapar
(Preston et al., 1994). Remaja putra memiliki risiko kelebihan tertinggi selama periode 5
hingga 10 tahun setelah paparan, tetapi risiko ini menurun dengan cepat seiring waktu.
Risiko kelebihan selama periode waktu awal tidak setinggi pada pria yang lebih tua tetapi
menurun lebih lambat. Wanita yang terpapar cenderung
memiliki risiko kelebihan yang lebih rendah daripada pria hingga sekitar 20 tahun setelah
paparan. Menariknya, risiko leukemia tampaknya menurun untuk wanita yang masih
muda pada saat paparan, sedangkan tidak ada penurunan risiko yang terlihat pada wanita
yang lebih tua saat itu (Preston et al., 1994). Bukti juga menunjukkan bahwa periode
latensi dapat dipengaruhi oleh intensitas paparan radiasi (Cadman et al., 1977). Periode
laten sekitar 5 tahun diamati pada korban yang berada dalam jarak 1500 meter dari
hiposenter, sedangkan periode laten 10 tahun atau lebih terlihat untuk individu yang
berada pada jarak yang lebih jauh (Cadman et al., 1977). Rincian tambahan untuk setiap
jenis keganasan hematopoietik atau limfoid dijelaskan di bawah ini.
4.2.3. Perubahan Kromosom Teramati dalam Model Sistem dan Studi

Biomonitoring Manusia
Radiasi adalah clastogen yang sangat kuat yang menginduksi penyimpangan kromosom
struktural hewan dan dalam sel manusia baik in vitro dan in vivo (Bender et al., 1988;
Rithidech et al., 1995; Tanaka et al., 1983; Wald dan Conner, 1988) . Peningkatan
frekuensi penyimpangan kromosom seperti fragmen asentrik, nuklei mikro, kromosom
dikentrik, inversi, dan translokasi telah terlihat langsung dalam limfosit dan sumsum
tulang individu yang terpapar radiasi tingkat tinggi (Bender et al., 1988; Lucas et al.,
1992; Tanaka et al., 1983). Perubahan yang tidak stabil seperti fragmen asentrik, nuklei
mikro, dan kromosom dikentrik berkurang dengan waktu, sedangkan frekuensi perubahan
stabil, terutama translokasi dan inversi, tetap relatif stabil selama bertahun-tahun dan
dapat dideteksi 30 hingga 40 tahun kemudian (Lucas et al., 1992 ; Straume et al., 1992).
Studi tentang perubahan kromosom pada limfosit darah tepi dari penyintas bom atom
yang dilakukan bertahun-tahun setelah pemboman telah menunjukkan bahwa titik-titik
putus pada kromosom limfosit dari individu-individu ini tidak terjadi secara acak di
seluruh genom (Kamada et al., 1988; Tanaka et al. , 1983). Dari catatan khusus adalah
bahwa sejumlah breakpoint nonrandom ini (misalnya, 5q31, 7q32, 11q23, 21q2) terletak
di dalam atau berbatasan langsung dengan daerah yang diubah dalam leukemia terkait
terapi dan de novo dan diyakini mengindikasikan lokasi gen yang terlibat dalam
leukemogenesis (Pedersen-Bjergaard dan Rowley, 1994). Wilayah 7q32 juga telah
dikaitkan dengan limfomagenesis (Offit et al., 1991; Offit et al., 1995). Peningkatan
frekuensi perubahan yang mempengaruhi 5q31, 7q22, dan 21q22 juga telah terlihat dalam
limfosit pasien ankylosing spondylitis bertahun-tahun setelah radioterapi (Buckton,
1983). Translokasi yang melibatkan 7q32-36 juga terlihat pada limfosit teknisi dengan
paparan radiasi jangka panjang (Kumagai et al., 1991). Selain itu, jeda non-acak telah
diamati pada 6q21 dalam limfosit korban bom atom. Wilayah ini telah terlibat dalam
berbagai keganasan limfoid (Johansson et al., 1993).
4.2.4. Perubahan Genetik pada Pasien Kanker

4.2.4.1. Perubahan Kromosom
Analisis sitogenetik dilakukan pada 25 pasien leukemia dengan riwayat paparan radiasi
lebih besar dari 0,01 Gy (Kamada et al., 1988). Sepuluh pasien dengan paparan tertinggi
(> 2 Gy) menunjukkan klon abnormal, dan frekuensi aberasi lebih tinggi daripada pasien
dengan paparan yang lebih rendah. Kelainan yang mempengaruhi kromosom 5 dan 8
tampaknya mendominasi. Ada juga laporan kasus preleukemia terpapar radiasi yang
menunjukkan 7q- (Ichimaru et al., 1986). Studi lain telah dilakukan pada pasien yang
telah mengembangkan ANLL setelah radioterapi. Meskipun relatif sedikit studi yang
tersedia, karyotypeas pasien ini umumnya menunjukkan pola yang sama dari
penyimpangan nonrandom (-7, -5, 5q-, 7q-) seperti terlihat pada pasien yang diobati
dengan agen alkilasi (Kantarjian dan Keating, 1987; Le Beau et al., 1986; Philip dan
Pedersen-Bjergaard, 1988; Sandberg, 1990). Meskipun perubahan yang mempengaruhi
kromosom 5 dan 7 telah dilaporkan terjadi lebih jarang daripada pada pasien yang diobati
dengan kemoterapi (Kantarjian dan Keating, 1987), ini sulit untuk dievaluasi karena
risiko relatif rendah mengikuti radioterapi seperti yang dilakukan saat ini (Philip dan
Pedersen-Bjergaard, 1988). Akibatnya, banyak kasus yang diamati cenderung mewakili
de novo
leukemia. Dalam beberapa kasus yang relatif dimana analisis sitogenetik tersedia,
translokasi 9; 22 yang umumnya terlihat pada sel leukemia pasien CML yang terpapar
radiasi sama dengan apa yang biasa terlihat dalam CML de novo (Ichimaru et al., 1986;
Kamada et al. ., 1988; Philip dan Pedersen-Bjergaard, 1988; Sandberg, 1990).
Menariknya, translokasi 9,22 juga terlihat pada pasien leukemia yang terpapar radiasi
dengan AML (M2) (Kamada et al., 1988).
4.2.4.2. Perubahan Genetik Lainnya

Hubungan antara kelainan kromosom dan perkembangan leukemia telah diselidiki lebih
lanjut. Aktivitas transformasi DNA yang diekstraksi dari sumsum tulang dari penyintas
bom-A dengan frekuensi tinggi penyimpangan kromosom non-klonal dan sembilan
pasien leukemia yang sebelumnya terpapar radiasi, (tiga dengan CML, lima dengan
AML, dan satu dengan ALL) diuji menggunakan in vivo uji seleksi (Kamada et al.,
1988). DNA ditransfusikan ke dalam sel NIH3T3 dan kemudian disuntikkan ke tikus
telanjang. Tumor terbentuk pada semua tikus yang disuntik dengan DNA dari pasien
leukemia dan pada 3 dari 4 tikus yang disuntik dengan DNA dari korban yang terpapar
berat. Gen N-ras teraktivasi terdeteksi pada 7 dari 9 tumor yang terbentuk dari DNA
pasien leukemia dan 2 dari 3 tumor dari DNA penyintas yang selamat. Sebagai kontrol, 5
sampel DNA dari mahasiswa kedokteran yang sehat diuji dengan cara yang sama, dan
tidak ada hasil positif yang diperoleh.
4.3. AGEN ALKYLATING

Beberapa tahun setelah keberhasilan inisiasi kemoterapi intensif dengan agen genotoksik,
sebuah peningkatan kanker terkait pengobatan mulai muncul (Seiber dan Adamson,
1975). Awalnya, peningkatan ini terutama terdiri dari ANLL. Namun, dengan periode
tindak lanjut yang meningkat, peningkatan jenis tumor padat lainnya telah diamati
(Boffetta dan Kaldor, 1994; Loescher et al., 1989; Tucker et al., 1988; van Leeuwen et
al., 1994). Dengan penerapan kombinasi pengobatan baru dan strategi terapeutik, semakin
banyak agen telah diakui sebagai penginduksian neoplasia hematopoietik dan
limfopoietik pada manusia. Memang, obat yang digunakan dalam kemoterapi kanker
terdiri dari sebagian besar agen yang diidentifikasi oleh IARC dan kelompok lain sebagai
agen penginduksi leukemia manusia (lihat Tabel 3). Saat ini leukemia terkait terapi terdiri
dari 10 hingga 20% dari kasus leukemia yang terlihat di institusi utama (Pedersen-
Bjergaard et al., 1995). Identifikasi agen spesifik yang terlibat dalam leukemogenesis dan
interpretasi banyak penelitian dapat menjadi menantang karena penggunaan beberapa
agen terapeutik, berbagai rejimen dosis, penggunaan tambahan radioterapi, dan periode
bervariasi dari tindak lanjut pasien. Berdasarkan sejumlah besar studi, dua kelas utama
agen kemoterapi leukemogenik telah diidentifikasi — agen alkilasi dan inhibitor
topoisomerase (Pedersen-Bjergaard dan Philip, 1991; Pedersen-Bjergaard dan Rowley,
1994). Bagian ini akan fokus pada jenis dan karakteristik unik dari neoplasia
hematopoietik yang diinduksi oleh agen alkilasi, sedangkan dua bagian berikut akan
menjelaskan leukemia yang dihasilkan dari pengobatan dengan dua kelas inhibitor
topoisomerase yang berbeda.

Sejumlah penelitian yang dilakukan selama bertahun-tahun telah menunjukkan bahwa
pasien diobati dengan agen alkilasi kemoterapi berada pada peningkatan risiko MDS dan
ANLL (Levine dan Bloomfield, 1992; Smith et al., 1994a). Agen-agen ini menunjukkan
berbagai tingkat myelotoxicity dan imunotoksisitas, yang dipengaruhi oleh agen, dosis,
dan rute pemberian (Gale, 1988). Peningkatan risiko leukemia muncul 1 hingga 2 tahun
setelah pengobatan dan tetap meningkat selama 6 hingga 8 tahun setelah kemoterapi
berakhir (Pedersen-Bjergaard dan Philip, 1991). Contoh jenis neoplasia
limfohematopoietic yang diamati pada pasien penyakit Hodgkin setelah perawatan
dengan agen alkilasi ditunjukkan pada Gambar 3. Subtipe FAB M1 dan M2, leukemia
myeloblastik akut dengan atau tanpa maturasi, telah dikaitkan paling umum dengan
pengobatan sebelumnya dengan agen alkilasi meskipun semua subtipe FAB dari ANLL,
dengan pengecualian leukemia promyelocytic (M3), telah diamati secara berkala (Ellis et
al., 1993; Pedersen-Bjergaard dan Rowley, 1994). Sebuah peningkatan NHL yang lemah
tetapi signifikan telah dilaporkan dalam banyak studi pasien penyakit Hodgkin setelah
perawatan dengan agen kemoterapi dan radioterapi (Boffetta dan Kaldor, 1994; Boivin et
al., 1995; Koletsky et al., 1986; Sont et al., 1992; van Leeuwen et al., 1994; van Leeuwen
et al., 1989). Meskipun peningkatan risiko mungkin terkait dengan kerentanan genetik
dan penekanan kekebalan terkait (Tucker, 1993), peran signifikan untuk kemoterapi
(terutama dalam kombinasi dengan radioterapi) telah terlihat dalam sejumlah penelitian
(Boivin et al., 1995; Koletsky et al. , 1986; Sont et al., 1992; van Leeuwen et al., 1994;
van Leeuwen et al., 1989). NHL terkait terapi umumnya memiliki periode laten 5 hingga
6 tahun, mirip dengan yang terlihat dengan leukemia myelogenous (Weisenburger, 1994).
Namun, kasus NHL terkait pengobatan dapat dilihat 15 atau lebih tahun setelah
pengobatan (Henry-Amar dan Somers, 1990; Tucker et al., 1988; van Leeuwen et al.,
1989; Weisenburger, 1994). Selain itu, review terbaru dari literatur telah menunjukkan
bahwa ALL terkait terapi mencapai 5 hingga 10% dari kasus leukemia sekunder yang
diamati (Hunger et al., 1992). Seperti yang dijelaskan oleh Ellis dan rekannya (Ellis et al.,
1993), secara klinis leukemia myelogenous dapat digambarkan sebagai panmyelosis
dengan keterlibatan trilineage. Sebagian besar pasien menunjukkan pansitopenia, dan
pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan gejala sindrom mielodisplastik. Transformasi
menjadi leukemia akut biasanya terjadi dalam 12 bulan setelah diagnosis fase
myelodysplastic. Leukemia yang diamati umumnya refrakter terhadap pengobatan,
berkembang dengan cepat, dan seringkali mematikan. ANLL sekunder didahului oleh
MDS jauh lebih umum (30 hingga 80% dari waktu) daripada terlihat dengan de novo
ANLL (20%) (Levine dan Bloomfield, 1992). Periode latensi median untuk jenis ANLL
terkait terapi ini adalah sekitar 4 hingga 5 tahun termasuk fase myelodysplastic (Levine
dan Bloomfield, 1992; Smith et al., 1994a). Namun, bukti menunjukkan bahwa periode
latensi dapat dipengaruhi oleh intensitas pengobatan, dengan periode latensi yang lebih
pendek diamati dalam dosis yang lebih tinggi dan kemoterapi yang lebih intensif,
sedangkan pengobatan yang kurang intensif dikaitkan dengan periode latensi yang lebih
lama (Cadman et al., 1977).
4.3.2.1. Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Risiko Leukemia

Risiko mengembangkan ANLL telah terbukti proporsional dengan dosis; setidaknya
untuk pasien yang dirawat dengan penyakit Hodgkin, bertambahnya usia (lebih dari 40)
dikaitkan dengan peningkatan risiko (Levine dan Bloomfield, 1992; Pedersen-Bjergaard
dan Rowley, 1994). Risiko tampaknya lebih rendah pada anak-anak daripada orang
dewasa, dengan anak-anak yang lebih muda menunjukkan risiko lebih rendah daripada
anak-anak yang lebih tua (Levine dan Bloomfield, 1992). Dalam banyak kelompok pasien
yang diobati dengan agen alkilasi, risiko kumulatif mengembangkan leukemia terkait
pengobatan telah terbukti meningkat sekitar 0,5 hingga 1% per tahun (selama 8 hingga 10
tahun pertama) (Pedersen-Bjergaard dan Rowley, 1994) . Pasien yang menerima agen
alkilasi memiliki risiko leukemia terkait terapi yang jauh lebih tinggi daripada leukemia
de novo, dengan risiko relatif yang dilaporkan 100 hingga 300 (Pedersen-Bjergaard dan
Philip, 1991; Pedersen-Bjergaard dan Rowley, 1994). Studi terbaru telah menyelidiki
peran potensial polimorfisme genetik yang mempengaruhi gen yang terlibat dalam
detoksikasi agen alkilasi atau dalam perbaikan adduct DNA dan hubungannya dengan
risiko myelodysplastic syndrome (MDS) terkait pengobatan dan ANLL (Chen et al.,
1996; Kyrtopoulos, 1995). Dalam satu studi yang baru-baru ini dilakukan, individu yang
menunjukkan fenotipe glutathione-S-transferase theta 1 null menunjukkan peningkatan
risiko 4,3 kali lipat dari MDS setelah kemoterapi (Chen et al., 1996; Chen et al., 1995).
Tidak ada peningkatan risiko yang terlihat pada pasien dengan genotipe M1 glutathione-
S-transferase. Dalam penelitian lain, peran perlindungan O6-methylguanine-DNA
methyltransferase, enzim yang terlibat dalam perbaikan kerusakan DNA yang diinduksi
zat pengalkilasi, terlihat dalam akumulasi O6-methylguanine, lesi premutagenik, pada
pasien yang diobati dengan agen alkilasi (Kyrtopoulos). , 1995). Selain itu, Sagher dan
rekan melaporkan bahwa penderita penyakit Hodgkin yang dirawat dengan agen alkilasi
dan kemudian mengembangkan ANLL cenderung memiliki kadar limfosit darah yang
lebih rendah dari O6-metilguanin-DNA metiltransferase dibandingkan pasien yang
diobati dengan cara serupa yang tidak mengembangkan ANLL dan subyek kontrol yang
tidak diobati. Kyrtopoulos, 1995; Sagher et al., 1988).
4.3.3. Perubahan Kromosom Teramati dalam Studi In Vitro dan Biomonitoring

Manusia
Investigasi sitogenetik pada pasien kanker setelah pemberian agen alkilasi telah
mendeteksi peningkatan signifikan frekuensi penyimpangan kromosom struktural dalam
limfosit darah tepi pada berbagai waktu setelah kemoterapi (Lambert et al., 1984;
Mamuris et al., 1989a; Reeves et al., 1985; Robison et al., 1982; Seiber dan Adamson,
1975). Frekuensi penyimpangan telah dilaporkan terkait dengan intensitas dan durasi
kemoterapi (Lambert et al., 1984; Lawler et al., 1982). Seperti halnya radiasi, banyak dari
penyimpangan ini tidak stabil dan menurun seiring waktu (Haglund et al., 1980; Robison
et al., 1982). Namun, peningkatan frekuensi penyimpangan kromosom, terutama
translokasi, dapat dideteksi pada limfosit yang dikultur pasien selama bertahun-tahun
setelah perawatan (Haglund et al., 1980; Lambert et al., 1984). Beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa penyimpangan yang diinduksi terjadi secara non-acak, dengan
frekuensi yang lebih tinggi pada kromosom 5, 7, 9, dan 11 (Mamuris et al., 1989a).
Beberapa daerah rawan kerusakan yang persisten (7q31, 5q23) adalah sama atau
berbatasan langsung dengan daerah yang terlibat dalam leukemogenesis terkait terapi
(Mamuris et al., 1989a). Temuan serupa telah dilaporkan dalam studi in vitro yang
menunjukkan bahwa agen alkilasi yang digunakan secara klinis dapat sangat klastogenik,
dengan kerusakan yang mempengaruhi daerah yang terlibat dalam karsinogenesis
(Aurias, 1993; Brogger, 1977; Mamuris et al., 1989b; Seiber dan Adamson, 1975). Agen
alkilasi umumnya menunjukkan berbagai efek genotoksik seperti mutagenisitas yang kuat
dalam uji mutasi standar, pertukaran kromatid (SCE), dan klastogenisitas dalam uji
sitogenetik (Ashby, 1992; IARC, 1987b; Sorsa et al., 1992). Alkilasi protein dan
nukleotida dapat terjadi, tetapi berikatan dengan DNA, terutama di situs-situs yang
terlibat dengan pasangan basa sebagai posisi O6 guanin, diyakini memainkan peran
penting dalam karsinogenesis (Dumenco et al., 1993). Studi terbaru menunjukkan
pentingnya alkilasi DNA dan perbaikan dalam pembentukan limfoma timus dan limfatik
murine (Dumenco et al., 1993). Ekspresi gen O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase
manusia tunggal pada tikus transgenik mengurangi frekuensi limfoma dari 71% pada
tikus nontransgenik yang diobati MNU menjadi 16% pada littermates transgenik yang
diobati (Dumenco et al., 1993). Hubungan antara aktivitas alkyltransferase O6-
alkylguanine-DNA manusia dan pembentukan SCE dalam limfosit manusia yang diobati
secara in vitro juga terlihat untuk agen alkilasi bifungsional, tetapi bukan monofungsional
(Schwartz et al., 1989).

Studi sitogenetik dari leukemia terkait terapi yang dihasilkan dari pengobatan dengan
agen alkilasi telah menunjukkan bahwa frekuensi tinggi (70 hingga 97%) sel leukemia
menunjukkan penyimpangan kromosom klon (Levine dan Bloomfield, 1992; Pedersen-
Bjergaard dan Philip, 1991). Sebaliknya, persentase besar (~ 45%) sel dari de novo MDS
dan ANLL menunjukkan kariotipe normal (Pedersen-Bjergaard et al., 1995; Pedersen-
Bjergaard et al., 1993). Karyotypes dari leukemia terkait terapi ini ditandai oleh aberasi
kromosom yang tidak seimbang, paling sering kehilangan kromosom 7 dan 5 atau
kehilangan lengan panjang mereka (5q- dan 7q-) (Kantarjian dan Keating, 1987;
Pedersen-Bjergaard et al., 1995) ). Penghapusan mempengaruhi 17p, 12p, dan 20q;
hilangnya kromosom 18; trisomi 8 (biasanya sebagai subklon); dan duplikasi 1q
(biasanya terkait dengan perubahan kromosom 7) juga telah dilaporkan (Pedersen-
Bjergaard et al., 1995). Perubahan-perubahan ini, dengan pengecualian trisomi 8,
biasanya terlihat dalam proporsi leukemia de novo yang jauh lebih kecil (Pedersen-
Bjergaard dan Rowley, 1994; Walker et al., 1994). Penghapusan breakpoint adalah
variabel tetapi hampir selalu mencakup satu wilayah yang diyakini penting untuk
leukemogenesis (Pedersen-Bjergaard dan Rowley, 1994). Daerah kritis kromosom 5 telah
ditentukan menjadi 5q31, sedangkan beberapa daerah termasuk 7q22 dan 7q31-qter telah
diusulkan untuk kromosom 7 (Johansson et al., 1993; Kantarjian dan Keating, 1987; Kere
et al., 1989; Pedersen dan Ellegaard, 1994). Identifikasi gen kritis yang dihapus di
wilayah ini saat ini menjadi fokus penyelidikan intensif. Menariknya, sejumlah besar gen
yang terlibat dalam hematopoiesis dan limfopoiesis telah dilokalisasi di dalam atau
berdekatan dengan daerah kritis ini (Huebner et al., 1985; Lemieux et al., 1994; Logan et
al., 1989; Offit et al., 1995 ; Pedersen-Bjergaard et al., 1995; Pedersen-Bjergaard dan
Rowley, 1994; Pettenati et al., 1987; Simeone et al., 1994; Willman et al., 1993).
4.3.4.2. Perubahan Genetik Lainnya

Di antara banyak gen yang terlibat dalam karsinogenesis, aktivasi salah satu ras onkogen,
terutama Nras atau K-ras, telah sering dan konsisten diamati dalam MDS dan leukemia
manusia (Bishop, 1991; Bos, 1989; Sandberg, 1993). Mutasi pada gen N-dan K-ras yang
diamati pada sekitar 20 hingga 30% leukemia de novo, mewakili beberapa penyimpangan
genetik yang paling sering terjadi pada tumor ini (Neubauer et al., 1994). Namun, ada
jauh lebih sedikit bukti untuk keterlibatan ras onkogen dalam leukemia yang diinduksi
kimia; aktivasi gen-gen ini tampaknya tidak memainkan peran penting dalam
leukemogenesis (Levine dan Bloomfield, 1992; Yunis et al., 1989). Dalam sebuah studi
pasien dengan ANLL terkait pengobatan, Pedersen-Bjergaard dan rekannya mendeteksi
mutasi ras — transversi GT pada kodon 13 gen N-ras — hanya pada 1 dari 13 pasien
yang diteliti (Pedersen-Bjergaard et al., 1988). Konsisten dengan ini adalah pengamatan
bahwa mutasi ras ditemukan secara istimewa dalam subtipe myelomonocytic (M4) dan
monocytic (M5) dari leukemia daripada bentuk myelogenous (M1 dan M2) yang lebih
umum terlihat mengikuti kemoterapi dengan agen alkilasi (Bos, 1989; Pedersen-
Bjergaard dan Rowley, 1994).
4.4. INHIBITOR TOPOISOMERASE EPIPODOPHYLLOTOXIN-TYPE

Menjelang akhir 1980-an, pasien mulai muncul dengan leukemia terkait terapi yang
menunjukkan fitur yang berbeda dari yang sebelumnya terlihat setelah perawatan dengan
agen alkilasi dan radiasi (Pui et al., 1989). Pasien-pasien ini telah dirawat dengan
etoposide atau teniposide, dua agen kemoterapi tipe epipodophyllotoxin yang baru
dikembangkan (Pedersen-Bjergaard dan Philip, 1991). Sejak saat itu sejumlah besar
penelitian telah diterbitkan yang menunjukkan hubungan antara obat-obatan ini dan
perkembangan leukemia berikutnya (Haupt et al., 1993; Pedersen-Bjergaard et al., 1995;
Smith et al., 1994a). Agen-agen ini menunjukkan tingkat myelosupresi dan genotoksisitas
yang dimediasi oleh penghambatan topoisomerase II melalui proses yang melibatkan
stabilisasi kompleks enzim-DNA (Gale, 1988; Smith et al., 1994b). Topoisomerase II
adalah enzim yang terlibat dalam berbagai fungsi seluler, termasuk replikasi,
rekombinasi, dan perbaikan DNA (Anderson dan Berger, 1994). Dalam beberapa tahun
terakhir, bukti telah menunjukkan bahwa inhibitor topoisomerase interkalasi DNA,
seperti turunan antrasiklin, juga dapat menginduksi leukemia sekunder (Blatt, 1995;
Quesnel et al., 1993). Leukemia berkembang setelah pengobatan dengan inhibitor
topoisomerase tipe epipodophyllotoxin muncul dari 10 bulan hingga 8 tahun setelah
dimulainya kemoterapi, dengan periode latensi median 24 hingga 36 bulan (Smith et al.,
1994b). Selain itu, leukemia terutama dari subtipe monocytic atau myelomonocytic (M4
dan M5) dan jarang didahului oleh fase myelodysplastic yang diamati secara klinis,
sebuah pola yang berbeda secara signifikan dari leukemia yang terlihat setelah terapi
dengan agen alkilasi atau radiasi (Pedersen-Bjergaard dan Rowley). , 1994; Smith et al.,
1994b). Kadang-kadang, leukemia myelogenous (M2) dan promyelocytic (M3) telah
terlihat (Bhavnani et al., 1994; Haupt et al., 1993; Hoffmann et al., 1995; Horibe et al.,
1993; Quesnel et al., 1993 ).
Lebih jarang, ALL yang berhubungan dengan pengobatan telah dilaporkan (Felix et al.,
1995a; Pui, 1992; Zhang et al., 1996). Meskipun leukemia limfositik ini tidak umum,
bukti molekuler dan sitogenetik menunjukkan bahwa mereka disebabkan oleh pengobatan
dengan inhibitor topoiSomerase (Felix et al., 1995a; Haupt et al., 1993; Kobayashi et al.,
1995; Quesnel et al., 1993 ; Zhang et al., 1996).
4.4.2. Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Risiko Leukemia
Risiko leukemia setelah terapi dilaporkan sangat tinggi pada penelitian awal, dengan
insiden kumulatif mendekati 19% pada beberapa kelompok perlakuan (Pui et al., 1989).
Menariknya, risiko kanker sekunder tampaknya lebih terkait erat dengan rejimen
pengobatan dibandingkan dengan dosis total (Pui et al., 1991). Pasien yang menerima
epipodophyllotoxins setiap minggu atau dua kali seminggu memiliki risiko kumulatif
yang jauh lebih tinggi (12,4%) daripada mereka yang menerima obat pada jadwal dua
mingguan (1,6%). Dengan implementasi protokol pengobatan yang lebih baru, risiko
ANLL lebih rendah dan dalam kisaran yang terlihat dengan agen kemoterapi teralkilasi
(Smith et al., 1993). Ada juga beberapa bukti bahwa pengobatan gabungan dengan
inhibitor topoisomerase dan agen alkilasi (atau cisplatin) memberikan risiko lebih besar
untuk leukemia sekunder dibandingkan dengan kedua jenis agen kemoterapi (Blatt, 1995;
Sandoval et al., 1993; Smith et al., 1994a).
4.4.3. Perubahan Kromosom Teramati dalam Studi In Vitro dan Biomonitoring

Manusia
Studi in vitro dan bioassay hewan jangka pendek telah menunjukkan bahwa agen ini
sangat klastogenik, menginduksi aneuploidi, dan efektif dalam menginduksi mutasi tipe
penghapusan (Anderson dan Berger, 1994; Ashby et al., 1994; Ferguson dan Baguley,
1994) . Studi sitogenetik limfosit darah perifer telah menunjukkan bahwa in vitro
etoposide menginduksi frekuensi tinggi dari translokasi timbal balik dengan perubahan
tinggi yang mempengaruhi kromosom 1, 11, dan 17 (Maraschin et al., 1990; Pedersen-
Bjergaard dan Rowley, 1994). Baru-baru ini, penelitian in vitro telah menyelidiki
mekanisme yang mendasari kerusakan kromosom pada pita 11q23 pada kromosom
manusia (Felix et al., 1995b). Dalam studi ini, etoposide dan teniposide diuji dengan
adanya pembatasan pengenceran enzim topoisomerase menggunakan subclone yang
berisi homolog 11q23 normal dan pada (9; 11) persimpangan breakpoint junction. Situs
pembelahan terkuat bertepatan dengan t (9; 11) dan dua situs breakpoint translokasi
lainnya dalam homolog normal, menunjukkan hubungan langsung antara pembelahan
DNA oleh topoisomerase II dan translokasi 11q23.

Studi sitogenetik dari pasien dengan leukemia terkait epipodophyllotoxin ini telah
menunjukkan bahwa klon leukemia pada lebih dari 50% dari kasus ini melibatkan
translokasi seimbang yang mempengaruhi daerah 11q23 dan pasangan kromosom lain,
biasanya t (6; 11), t (9; 11) , dan t (11; 19) (Canaani et al., 1995; Pedersen-Bjergaard dan
Rowley, 1994; Smith et al., 1994b). Pada anak-anak yang telah menerima pengobatan
sebelumnya dengan inhibitor topoisomerase, 80 hingga 90% leukemia sekunder memiliki
perubahan 11q23 (Canaani et al., 1995).
Identifikasi situs pengenalan topoisomerase II yang berdekatan dengan breakpoint
translokasi kromosom yang berpartisipasi telah memberikan bukti untuk keterlibatan
langsung enzim topoisomerase dalam pembentukan translokasi (Domer et al., 1995; Gu et
al., 1994; Negrini et al., 1993). Selain itu, keberadaan situs pengakuan rekombinase dan
sekuens Alu dalam beberapa kasus menunjukkan bahwa rekombinasi menyimpang juga
dapat berkontribusi pada generasi translokasi yang diamati (Domer et al., 1995; Gu et al.,
1994; Gu et al., 1992; Negrini et al., 1993; Schichman et al., 1994). Lebih jarang,
translokasi seperti yang melibatkan wilayah 21q22 sebagai t (8; 21) dan t (3; 21), serta
yang mempengaruhi kromosom 15 dan 17 (t15; 17), telah terlihat (Haupt et al., 1993;
Hoffmann et al., 1995; Horibe et al., 1993; Pedersen-Bjergaard dan Rowley, 1994).
Frekuensi tinggi translokasi yang mempengaruhi wilayah 11q23 sangat menarik karena
translokasi yang melibatkan wilayah ini sering terlihat pada leukemia de novo, terutama
pada anak-anak dengan ALL (Canaani et al., 1995). Translokasi yang mempengaruhi
wilayah 11q23 juga terjadi pada sekitar 5% dari kasus de novo ANLL (Smith et al.,
1994b). Perubahan 11q23 yang mempengaruhi baik leukemia yang terkait dengan
pengobatan dan de novo tampaknya melibatkan breakpoint umum, meskipun sebanyak 27
kelainan sitogenetik yang berbeda telah terlihat (Canaani et al., 1995; Smith et al.,
1994b). 8, 12 translokasi juga sering terlihat di leukemia de novo (Nucifora dan Rowley,
1995; Walker et al., 1994).
4.5. INHIBITOR TOPOISOMERASE DIOXOPIPERAZINE-TYPE
4.5.1 Neoplasia Hematopoietik dan Limfoid Dilihat pada Manusia
Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah besar laporan kasus telah diterbitkan yang
menunjukkan bahwa pola baru leukemia terkait terapi terjadi pada pasien yang telah
diberikan turunan bis-dioxopiperazine. Agen-agen ini juga telah terbukti sebagai inhibitor
efektif topoisomerase II (Ishida et al., 1995; Tanabeet al., 1991) tetapi diyakini
menunjukkan efek penghambatan mereka melalui efek langsung pada enzim
topoisomerase, daripada melalui pembentukan cleavable. kompleks (Tanabe et al., 1991).
Razoxane (ICRF 159), bimolane, dan turunan terkait (ICRF 154, ICRF 187, ICRF 193,
MST-16) telah terbukti menunjukkan aktivitas antipsoriatik dan antineoplastik dan saat
ini sedang digunakan sebagai terapi atau dalam uji klinis (Caffrey et al., 1985; Gilbert et
al., 1986; Li et al., 1989; Xue et al., 1992c; Zhang et al., 1993). Razoxane dan senyawa
terkait, juga dilaporkan mengurangi kardiotoksisitas pada pasien kanker yang diberikan
adriamycin, semakin banyak digunakan dengan cara ini (Bu'Lock et al., 1993; Jelic et al.,
1995; Kolaric et al., 1995).
Bimolane telah digunakan secara luas di Cina sebagai agen antipsoriatik. Selama 10 tahun
terakhir, lebih dari 140 kasus leukemia yang diinduksi bimolane telah dilaporkan setelah
penggunaan terapi obat ini (Zhang et al., 1993). Leukemia ini menunjukkan periode
latensi 12 hingga 96 bulan setelah terapi dimulai, dengan median sekitar 36 bulan (Xue et
al., 1992c; Zhang et al., 1993). Namun, dalam beberapa kasus leukemia telah berkembang
dengan periode latensi lebih dari 108 bulan (9 tahun). Profil jenis neoplasia hematopoietik
yang diamati pada pasien China yang menggunakan bimolane untuk psoriasis
ditunjukkan pada Gambar 5. Dalam seri kasus besar ini, subtipe leukemia yang
dilaporkan adalah promyelositik (M3 dalam kasus untuk 48%) diikuti oleh myeloblastik
akut dengan maturasi ( M2 dalam 35 kasus untuk 25%), monositik (M5 dalam 24 kasus
untuk 17%), myelomonocytic (M4 dalam 7 kasus untuk 5%), mieloblastik akut tanpa
maturasi (M1 dalam 4 kasus untuk 3%), limfositik akut (SEMUA dalam 2 kasus untuk
1,4%), dan eritroblastik akut (M6 dalam 1 kasus untuk 0,7%). Hubungan antara
pengobatan bimolane dan pengembangan leukemia myeloblastic akut (M2a) juga
dilaporkan berdasarkan pada studi kontrol kasus yang melibatkan lebih dari 1200 pasien
leukemia dari Cina (Anemia, 1992). Peningkatan risiko yang tidak signifikan juga terlihat
dalam penelitian ini untuk tipe ANLL lainnya serta ALL yang menggunakan model
logistik bersyarat. Meskipun jumlah kasus yang dilaporkan jauh lebih tinggi untuk
bimolane, laporan serupa juga telah menunjukkan hubungan antara terapi dengan
razoxane dan ICRF 154 dan pengembangan ANLL (Bhavnani et al., 1994; Caffrey et al.,
1985; Gilbert et al. , 1986; Kingston et al., 1993; Li et al., 1989). Subtipe yang dilaporkan
dalam penelitian ini adalah subtipe M3, M2, M4, dan M5 yang serupa dengan yang
dilaporkan pada pasien leukemia yang diobati dengan bimolane.
4.5.2. Perubahan Kromosom Teramati dalam Model Sistem dan Studi

Biomonitoring Manusia
Sejumlah penelitian di Cina telah menunjukkan bahwa bimolane menunjukkan efek
sitotoksik dan genotoksik pada limfosit manusia yang dirawat in vitro (Xue et al., 1992a;
Xue et al., 1992b; Xue et al., 1994). Setelah pengobatan bimolane, frekuensi
mikronukleus yang meningkat terlihat, seperti juga sel yang menunjukkan peningkatan
kelainan nuklir, keterlambatan siklus sel, dan jumlah abnormal inti yang mengindikasikan
bahwa agen ini mengganggu sitokinesis. Konsisten dengan pengamatan ini, peningkatan
frekuensi penyimpangan kromosom dan mikronukleus telah diamati pada limfosit pasien
psoriasis yang menggunakan bimolane (Ye et al., 1994). Selain perubahan sitogenetik,
pasien yang dirawat dilaporkan mengalami penurunan kadar limfosit T CD4 dan kadar
IgM dalam darah mereka (Ye et al., 1994).

Analisis sitogenetik dilakukan pada serangkaian 14 pasien berturut-turut yang leukemia
diyakini disebabkan oleh terapi bimolane (Xue et al., 1992c). Kelainan kariotipe klonal
terlihat pada semua kasus. Delapan kasus menunjukkan t (15; 17) karakteristik leukemia
M3 dan t (8; 21) terlihat pada empat kasus leukemia M2. Penghapusan 7q terlihat pada
satu kasus M4 dan satu kasus leukemia M5. Preleukemia diamati hanya dalam satu
contoh. Kehadiran situs pengenalan topoisomerase yang dilaporkan berbatasan langsung
dengan breakpoint translokasi t (15; 17) menunjukkan keterlibatan langsung
penghambatan topoisomerase II dalam pembentukan kelainan ini (Dong et al., 1993)
4.6. BENZENE
Benzene adalah bahan kimia industri yang banyak digunakan dan pencemar lingkungan
di mana-mana (IARC, 1982; IPCS, 1993) dengan produksi tahunan sebesar 11,8 miliar
pound di Amerika Serikat. Karena kehadiran benzena dalam asap bensin dan tembakau
serta produk konsumen lainnya, sebagian besar populasi mengalami paparan tingkat
rendah terhadap agen ini. Paparan kronis terhadap benzena dikaitkan dengan
pansitopenia, anemia aplastik, dan neoplasia limfohematopoietik pada manusia (ATSDR,
1992a; IARC, 1982; IPCS, 1993). Paparan kronis dari hewan laboratorium untuk hasil
benzena dalam myelotoxicity serta pembentukan tumor di beberapa situs, termasuk
limfoid neoplasia (Huff et al., 1989; IARC, 1982; IPCS, 1993).
4.6.2. Studi Metabolisme pada Manusia

Meskipun lebih sedikit yang diketahui tentang metabolisme benzena pada manusia,
penelitian telah menunjukkan bahwa manusia dan hewan laboratorium memetabolisme
benzena sepanjang jalur metabolisme yang serupa (Cooper dan Snyder, 1988; Inoue et al.,
1988a; Inoue et al., 1988b; IPCS, 1993; Sabourin et al., 1989). Namun, beberapa laju
reaksi mungkin berbeda (Henderson et al., 1989; IPCS, 1993; Sabourin et al., 1989).
Serangkaian investigasi baru-baru ini yang dilakukan oleh Smith, Rothman, dan
penyelidik koin pada pekerja Cina yang sangat terpapar benzena memberikan wawasan
berharga tentang mekanisme yang mendasari benzena myelotoxicity pada manusia. Studi-
studi ini juga membantu mengidentifikasi kelompok-kelompok individu yang berisiko
lebih tinggi untuk keracunan benzena. Dalam satu seri penelitian, kerentanan individu
terhadap benzena myelotoxicity ditentukan dengan mengevaluasi kemampuan pekerja
yang terpapar benzene untuk memetabolisme chlorzoxazone menjadi 6-OH-
chlorzoxazone, reaksi yang dikatalisis terutama oleh isozim sitokrom P450 2E1 (Rothman
et al., 1995a) . Setelah pemberian dosis kecil pelemas otot ini, sampel urin dikumpulkan
pada 50 pekerja dengan riwayat keracunan benzena dan dibandingkan dengan 50 kontrol
yang disesuaikan usia dan jenis kelamin. Secara keseluruhan, individu dengan fenotip
hidroksilator cepat menunjukkan peningkatan 2,5 kali lipat risiko keracunan benzena
dibandingkan dengan mereka yang memiliki fenotipe hidroksilator lambat. Di antara
kasus dengan riwayat paparan benzena tingkat tinggi, fenotip metabolisme cepat
dikaitkan dengan peningkatan risiko 22,8 kali lipat. Dalam seri kedua studi, Ross dan
rekannya menggunakan DNA yang dikumpulkan dari studi pekerja Cina untuk
menyelidiki peran potensial polimorfisme genetik yang mempengaruhi NAD (P) H:
quinone oxidoreductase (NQO1) dalam kerentanan pekerja terhadap benzena (Rothman et
al. , 1996b). NQO1 (juga dikenal sebagai DTdiaphorase), suatu enzim yang
mengkatalisasi reduksi dua kuinon menjadi hidrokuinon, telah terlibat dalam beberapa
percobaan in vitro dan hewan sebagai pelindung terhadap kuinon yang terbentuk selama
metabolisme benzena (Ross et al., 1990; Smart and Zannoni, 1984; Zhu et al., 1995).
Mutasi titik pada gen NQO1 menghasilkan hilangnya aktivitas enzim pada individu
homozigot. Analisis yang dilakukan pada 38 pekerja dan 35 kontrol menunjukkan bahwa
individu yang homozigot untuk mutasi ini memiliki risiko 3,2 kali lipat dari
myelotoxicity. Hasil ini juga konsisten dengan hewan sebelumnya dan hasil in vitro dan
mengidentifikasi kelompok individu dengan peningkatan kerentanan terhadap efek
hematopoietik benzena (Seaton et al., 1994; Smart dan Zannoni, 1984). Studi biokimia
baru-baru ini juga telah menyarankan peran NQO1 dalam sensitivitas diferensial tikus
dan tikus terhadap efek myelotoxic benzena (Zhu et al., 1995). Aktivasi metabolik oleh
P450 2E1 dan detoksikasi kuinon yang diturunkan benzena tampaknya menjadi langkah
penting dalam hematotoksisitas benzena. Tingkat P450 2E1 diketahui bervariasi secara
substansial di antara individu dan kelompok etnis dan sebagian dapat menjelaskan
perbedaan respons yang terlihat dalam studi yang berbeda (Stephens et al., 1994).
Selanjutnya, P450 2E1 terlibat dalam metabolisme etanol dan mudah diinduksi,
menunjukkan bahwa konsumsi alkohol dapat mempengaruhi kerentanan seseorang
terhadap keracunan benzena (Koop et al., 1989; Stephens et al., 1994).
4.6.3. Studi Genotoksisitas pada Pekerja yang terpapar Benzene

Studi sitogenetik dari pekerja yang terpapar benzena telah menunjukkan profil
genotoksisitas yang serupa dengan yang terlihat pada hewan laboratorium. Peningkatan
frekuensi penyimpangan kromosom struktural dalam limfosit pekerja yang terpapar
benzena telah dilaporkan oleh banyak peneliti (Aksoy, 1988a; Sasiadek, 1992; Sasiadek
et al., 1989; Tompa et al., 1994). Tidak ada pola kerusakan yang jelas telah terlihat,
meskipun beberapa peneliti telah melaporkan bahwa distribusi kerusakan terjadi secara
non-acak di seluruh genom (Li dan Ding, 1990; Sasiadek, 1992; Sasiadek et al., 1989).
Kelebihan istirahat atau kesenjangan telah dilaporkan mempengaruhi kromosom 1, 2, 4,
6, 7, 9, dan 14 (Li dan Ding, 1990; Sasiadek, 1992; Sasiadek dan Jagielski, 1990;
Sasiadek et al., 1989). Dalam satu studi sitogenetik terbatas pada pasien Cina dengan
keracunan benzena kronis, penghapusan dan celah di lengan panjang kromosom 6 (serta
penyimpangan lainnya) terlihat dalam limfosit darah tepi empat pasien dan dalam sel
sumsum tulang dari satu pasien ( Li dan Ding, 1990). Ini sangat menarik karena
penghapusan pada 6q- terlihat sering pada banyak jenis neoplasia limfoid, termasuk NHL
(Johansson et al., 1993). Frekuensi aneuploidi yang meningkat juga telah terdeteksi pada
limfosit pekerja yang terpapar (Eastmond, 1993). Peningkatan ini disebabkan oleh
hilangnya kromosom dan hiperdiploidi dan dilaporkan terjadi pada frekuensi yang relatif
tinggi pada individu yang sebelumnya diracuni (Ding et al., 1983; Haberlandt dan Mente,
1971). Studi yang menyelidiki hubungan antara paparan benzena dan peningkatan
frekuensi SCE telah menghasilkan hasil positif dan negatif (Karacic et al., 1995; Major et
al., 1994; Popp et al., 1992; Sarto et al., 1984; Tompa et al. ., 1994; Yardley-Jones et al.,
1988). Tidak ada peningkatan SCE telah terlihat dalam beberapa penelitian di mana
peningkatan penyimpangan kromosom terdeteksi, menunjukkan bahwa penyimpangan
kromosom adalah titik akhir yang lebih sensitif dan konsisten daripada SCE untuk efek
genotoksik benzena (Sarto et al., 1984; Yardley-Jones et al., 1990). Studi baru-baru ini
tentang pekerja Tiongkok yang sangat terpapar memberikan sejumlah wawasan signifikan
tentang efek genotoksik benzena. Smith dan rekannya telah menggunakan hibridisasi
fluoresensi in situ (FISH) dengan probe khusus untuk daerah kromom 7, 8, dan 9
sentromerik untuk mendeteksi aneuploidi dalam limfosit sela yang dikultur yang
diperoleh dari 43 pekerja China yang terpapar benzena dan 44 kontrol yang cocok dengan
usia dan jenis kelamin. (Zhang et al., 1995a). Peningkatan signifikan pada hiperdiploidi
dan hipodiploidi diamati menggunakan masing-masing probe dalam sel pekerja dengan
paparan benzena tertinggi (> 31 ppm). Menggunakan probe kromosom 7, perubahan
kromosom juga diamati pada limfosit pekerja yang terpajan pada level yang lebih rendah,
menunjukkan keterlibatan kromosom ini lebih sering pada aneuploidi yang diinduksi
benzena. Pengamatan ini patut dicatat karena monosomi kromosom 7 adalah salah satu
perubahan genetik paling awal dan paling umum yang diamati pada individu dengan
leukemia yang diinduksi secara kimiawi (Pedersen-Bjergaard et al., 1995). The 8; 21
translokasi adalah perubahan nonrandom lain yang biasa terlihat dalam ANLL (Pedersen-
Bjergaard dan Rowley, 1994). Sebagai perpanjangan dari penelitian sebelumnya ini, para
peneliti menggunakan IKAN dengan probe lukisan untuk mendeteksi translokasi yang
mempengaruhi kromosom 8 dan 21 dalam sel metafase (Smith et al., 1996a; Smith et al.,
1996b). Rata-rata 483 metafase per orang dinilai (> 77.000 total metafase). Peningkatan
frekuensi translokasi 15 kali lipat terkait dosis yang melibatkan dua kromosom ini terlihat
pada pekerja yang terpajan bila dibandingkan dengan kontrol, menunjukkan bahwa
translokasi yang relevan dengan induksi leukemia dapat dideteksi pada pekerja dengan
paparan benzena saat ini.
Selain itu, para peneliti ini menggunakan uji mutasi glikophorin A (GPA), yang
mengukur kehilangan gen, untuk mengevaluasi sifat kerusakan DNA yang dihasilkan
oleh benzena pada 24 pekerja China yang terpapar benzena dan 23 kontrol yang cocok
heterozigot untuk alel MN (Rothman et al. , 1995b). Peningkatan signifikan dalam
frekuensi sel varian NN ditemukan pada pekerja yang terpapar benzena dibandingkan
dengan individu kontrol yang tidak terpapar, sedangkan tidak ada perbedaan signifikan
dalam frekuensi varian NØ. Peningkatan varian NN dikaitkan secara signifikan dengan
paparan kerja kumulatif seumur hidup terhadap benzena, menunjukkan bahwa mutasi NN
telah terjadi pada sel batang sumsum tulang yang berumur panjang. Varian NN dihasilkan
dari hilangnya alel IPK M yang dikombinasikan dengan duplikasi alel N, mungkin
melalui mekanisme rekombinasi atau tidak terhubung yang dikombinasikan dengan
kehilangan kromosom, sedangkan varian NØ muncul dari inaktivasi gen, mungkin karena
mutasi dan penghapusan titik. Hasil ini berasal dari sumsum tulang manusia yang
terpapar menunjukkan bahwa benzena menginduksi mutasi tingkat kromosom daripada
menghasilkan mutasi inaktivasi dalam lokus IPK. Temuan ini, yang konsisten dengan
penelitian sebelumnya tentang benzena
4.6.6. Efek Myelotoxic dan Immunotoxic pada Manusia

Efek myelotoxic dari benzene telah dikenal selama lebih dari satu abad. Paparan kronis
terhadap konsentrasi benzena tinggi ditandai dengan toksisitas sumsum tulang yang
memengaruhi semua garis keturunan sel darah (Aksoy, 1988b; Goldwater dan
Tewksbury, 1941; IPCS, 1993). Gambaran klinis telah dijelaskan oleh Vigliani dan Forni
(1976) sebagai berikut: "Keracunan benzena kronis digambarkan sebagai anemia aplastik
atau hipoplastik, baik dengan gambaran klinis anemia hiporegeneratif progresif kronis,
atau dengan pola klinis perdarahan fatal yang cepat. , angina nekrotik, dan septikemia.
Sering kali, anemia hipoplastik progresif terlihat mengendap secara tiba-tiba dengan
granulocytopenia dan trombositopenia berat, dan berakhir dengan perdarahan, septikemia,
dan kematian. "Sejumlah penelitian telah mengindikasikan bahwa, walaupun benzena
dapat mempengaruhi semua elemen darah utama, penurunan frekuensi sirkulasi sel darah
putih, khususnya limfosit, adalah salah satu indikator keracunan benzena yang lebih
sensitif (Kipen et al., 1988; Moszczynski dan Lisievwicz , 1983; Moszczynski dan
Lisiewicz, 1983; Rothman et al., 1996a). Mungkin sebagai konsekuensi dari
myelotoxicity langsung, benzene juga telah terbukti imunotoksik, mempengaruhi
imunitas humoral dan seluler. Pekerja yang terpapar benzena telah dilaporkan
menunjukkan tingkat imunoglobulin yang berubah, autoimunitas, dan peningkatan
kerentanan terhadap alergi serta kondisi lain yang berkaitan dengan fungsi limfosit yang
berubah (ATSDR, 1992a; IPCS, 1993; Moszczynski dan Lisiewicz, 1983; Zeman et al. ,
1990).

Benzene adalah leukemogen manusia yang dikenal luas (IARC, 1982). Hubungan awal
antara paparan benzena dan pengembangan leukemia berikutnya diusulkan pada tahun
1928 oleh Delore dan Borgomano, yang menggambarkan kasus leukemia limfoblastik
akut pada seorang pekerja yang telah terpapar benzena selama 5 tahun. Sejak saat itu,
sejumlah besar kasus leukemia pada orang yang terpajan benzena telah dilaporkan (lihat
Aksoy, 1988a; Goldstein, 1977; IARC, 1982 untuk ulasan). Laporan-laporan kasus ini
telah diikuti oleh serangkaian studi epidemiologis yang jelas telah menghubungkan
paparan benzena dengan neoplasia hematologis (Austin et al., 1988; IPCS, 1993;
McMichael, 1988; OSHA, 1985). Meskipun banyak jenis keganasan hematologis telah
dilaporkan terkait dengan paparan benzena, hubungan yang paling konsisten telah diamati
dengan ANLL (Goldstein, 1977; Lamm, 1988; Richardson et al., 1992; Rinsky et al.,
1987; Rinsky et al., 1981; Yin et al., 1987). Dalam beberapa tahun terakhir, pembaruan
untuk studi sebelumnya ini, serta hasil studi baru, telah tersedia (Aksoy, 1988a; Anemia,
1992; Paxton et al., 1994a; Paxton et al., 1994b; Richardson et al. ., 1992; Travis et al.,
1994; Vai et al., 1989). Dalam setiap studi ini, peningkatan risiko ANLL yang signifikan
diamati pada pekerja yang terpapar benzena, konsisten dengan apa yang telah terlihat
dalam penelitian sebelumnya. Namun, dalam studi pekerja Cina, mungkin studi
epidemiologis paling komprehensif tentang benzene dilakukan sampai saat ini, hubungan
yang signifikan terlihat antara paparan benzena dan limfoid dan keganasan myeloid
(Dosemeci et al., 1994; Travis et al., 1994; Yin et al., 1994). Dalam kasus ini,
peningkatan risiko limfoma (RR untuk kejadian = 3,5; CI 1.2-14.9) terlihat selain
leukemia (RR untuk kejadian = 2.6; CI 1.3-5.7). Kematian akibat kanker limfoid dan
hematopoietik juga dikaitkan dengan peningkatan paparan benzena kumulatif,
memberikan bukti tambahan untuk hubungan antara paparan benzena dan keganasan ini
(Hayes et al., 1996). Di antara subtipe leukemia, hanya AML (RR = 2.6, CI 1.2-10.7)
yang meningkat secara signifikan, meskipun peningkatan yang tidak signifikan juga
terlihat untuk CML (RR = 2.6, CI 0.7-16.9) dan ALL (RR = 2.8, CI 0.5-54.5) . Selain itu,
peningkatan risiko yang signifikan pada neoplasia limfoid terlihat ketika semua
keganasan limfositik dan histiositosis digabungkan (RR = 2,7, CI 1,1-25,7). Peningkatan
risiko MDS dan anemia aplastik juga terlihat di antara pekerja yang terpajan. Studi kohort
besar ini, yang dilakukan oleh para penyelidik dari beberapa agen China dan Institut
Kanker Nasional A.S., melibatkan lebih dari 110.000 orang (74.828 pekerja yang terpapar
benzena dan 35.805 kontrol) dan mengumpulkan data selama periode 15 tahun (1972
hingga 1987). Meskipun peningkatan keganasan limfoid yang dilaporkan agak tidak
terduga, hubungan antara paparan benzena dan leukemia limfositik dan limfoma telah
ditunjukkan dari penelitian lain (Aksoy, 1988a; Blair et al., 1993; Franco dan Fonte,
1984; Vianna dan Polan, 1979) ; Young, 1989; Zorn, 1992). Selain itu, pola umum
keganasan yang terlihat dalam studi Cina cukup konsisten dengan yang diamati dalam
serangkaian kasus pekerja sepatu Turki yang dilaporkan oleh Aksoy (Aksoy, 1988a) dan
pembaruan terbaru dari kohort Pliofilm AS (Paxton et al., 1994a; Paxton et al., 1994b).
Perbandingan jenis limfoid dan hematopoietik neoplasia yang dilaporkan dalam tiga studi
ini ditunjukkan pada Tabel 4, dan hasil yang dikumpulkan ditunjukkan pada Gambar 6.
Frekuensi limfoma (dan penyakit terkait) yang diamati dalam tiga studi berkisar dari 29%
di Studi Cina hingga 14% dalam studi Pliofilm. Kejadian sebenarnya dari keganasan
limfoid dalam studi Pliofilm mungkin sebenarnya lebih tinggi, karena seorang pekerja
yang terpajan melakukan bunuh diri karena "gatal yang tidak dapat ditoleransi" yang
dihasilkan dari limfosarkoma (OSHA, 1985). Karena bunuh diri tercatat sebagai
penyebab kematian pada sertifikat kematian tanpa menyebutkan limfosarkoma, kasus ini
tidak termasuk di antara mereka yang meninggal akibat keganasan terkait benzena.
Rincian tambahan tentang masing-masing dari dua jenis keganasan utama yang terkait
dengan paparan benzena ini disediakan di bawah ini:
4.6.7.1. Leukemia Nonlymphocytic akut

Seperti ditunjukkan di atas, ANLL secara konsisten telah dikaitkan dengan paparan
benzena. Pada sekitar 22% pasien, leukemia didahului oleh pansitopenia; dalam 12%, itu
didahului oleh preleukemia atau MDS (Aksoy, 1988a; Goguel et al., 1967). Di antara
jenis leukemia jujur, subtipe ANLL paling umum yang terkait dengan paparan benzena
telah dilaporkan adalah leukemia myelogenous akut (M1 dan M2), leukemia
myelomonocytic (M4), dan erythroleukemia (M6) (Aksoy, 1988a; Crane et al ., 1992;
Infante, 1995; Jandl, 1987). Namun, subtipe lain seperti monocytic (M5) dan leukemia
promyelocytic (M3) juga telah dilaporkan (Aksoy, 1988a; Infante, 1995; Mele et al.,
1995; Paxton et al., 1994b; Yin et al., 1996) . Selain itu, variabilitas yang cukup besar
dalam subtipe telah dilaporkan dalam studi dari berbagai wilayah geografis. Sebagai
contoh, erythroleukemia sangat menonjol dalam kasus-kasus yang dilaporkan dari Italia
dan Turki tetapi telah terlihat jauh lebih jarang dalam studi yang lebih baru dari Amerika
Serikat dan Cina. Perbedaan-perbedaan ini diyakini disebabkan, setidaknya sebagian,
oleh perubahan klasifikasi hematologi dari waktu ke waktu. Berdasarkan deskripsi yang
dipublikasikan, Cirasino dan Invernizzi telah mengusulkan bahwa sejumlah
erythroleukemias ini akan diklasifikasikan hari ini sebagai MDS (Cirasino dan Invernizzi,
1995). Menariknya, periode latensi (4 tahun) yang dilaporkan untuk kasus dengan
leukemia myelomonocytic akut jauh lebih pendek daripada yang dilaporkan untuk
leukemia myeloblastic akut (11,5 tahun) (Aksoy, 1988a). Perbedaan periode latensi antara
kedua jenis leukemia ini mirip dengan yang terlihat pada leukemia terkait terapi yang
diinduksi oleh agen lain (Pedersen-Bjergaard dan Rowley, 1994). Periode laten untuk
leukemia yang diinduksi benzene berkisar antara 1 hingga lebih dari 40 tahun dengan
rata-rata sekitar 11 tahun dilaporkan oleh beberapa peneliti (Infante, 1995; OSHA, 1985).
Dalam pembaruan terbaru dari studi Pliofilm, periode latensi rata-rata 24,9 tahun diamati
untuk leukemia pada kelompok yang terpajan benzena (Infante, 1995).
4.6.7.2. Lymphoma
Peningkatan limfoma telah diamati berulang kali dalam studi pekerja yang terpapar
benzena. Jenis keganasan ini terlihat kurang konsisten daripada ANLL, dan ada
ketidakkonsistenan dalam jenis limfoma tertentu dalam berbagai laporan. Dari 20
limfoma yang diamati dalam studi pekerja Cina, 17 adalah NHL (Yin et al., 1995). Risiko
relatif untuk NHL nodal dan ekstranodal adalah masing-masing 4,0 (CI 1,1-25,7) dan 1,0
(CI 0,1-22,3). Tidak ada kasus penyakit Hodgkin yang diidentifikasi. Selain itu, studi
kasus kontrol yang dilakukan di Minnesota dan Iowa memberikan beberapa bukti bahwa
paparan benzena dikaitkan dengan peningkatan risiko 17 limfoma yang dilaporkan oleh
Aksoy dalam seri kasusnya diklasifikasikan sebagai penyakit Hodgkin (Aksoy, 1988a).
Selain itu, sebuah studi awal oleh Vianna dan Polan menunjukkan bahwa individu yang
bekerja dalam pekerjaan dengan potensi paparan benzena memiliki peningkatan risiko
limfosarkoma, sarkoma sel retikulum, dan penyakit Hodgkin di antara pekerja yang lebih
tua (Vianna dan Polan, 1979).

Sejumlah besar studi sitogenetik telah dilakukan pada pasien yang menunjukkan
leukemia yang terabenerasi dan penyakit terkait. Sayangnya, sebagian besar dilakukan
sebelum pengembangan teknik pita-kromosom yang sensitif. Akibatnya, informasi
kariotipe terperinci tersedia untuk individu yang relatif sedikit. Ini membuat identifikasi
daerah kromosom dan gen yang terlibat dalam leukemia yang diinduksi benzena sangat
sulit. Secara umum, kariotipe pasien dengan leukemia yang diinduksi benzena
menunjukkan jumlah dan struktur kromosom yang abnormal (Forni, 1979; Wolman,
1977). Di luar ini, bagaimanapun, tidak ada pola yang jelas muncul dari karyotypes yang
diterbitkan. Perubahan kromosom mirip dengan yang terlihat setelah pengobatan dengan
agen kemoterapi alkilasi, seperti kehilangan semua atau sebagian lengan panjang
kromosom 5 dan 7, telah dilaporkan terjadi pada pasien leukemia yang sebelumnya
terpapar pada NHL folikel dan difus baik (Blair et al. al., 1993). Meskipun interval
kepercayaan untuk masing-masing kategori mencakup 1,0, risiko meningkat dengan
meningkatnya intensitas paparan. Sebaliknya, 10 benzena (Pollini dan Colombi, 1964;
Van den Berghe et al., 1979). Selain itu, trisomi atau tetrasomi kromosom kelompok C,
kadang-kadang diidentifikasi sebagai kromosom 8 atau 9, telah dikaitkan dengan paparan
benzena (Antonucci et al., 1989; Erdogan dan Aksoy, 1973; Forni dan Moreo, 1967).
Kadang-kadang, perubahan klonal ini diamati sebelum pengembangan leukemia jujur
(Erdogan dan Aksoy, 1973; Forni dan Moreo, 1967). Selanjutnya, translokasi telah
dilaporkan dalam sel-sel pasien leukemia setelah paparan pelarut yang mengandung
benzena atau benzena seperti minyak bumi (Li et al., 1989; Sole et al., 1990; Tasaka et
al., 1992; Van den Berghe et al ., 1979). Kadang-kadang, translokasi ini identik dengan
yang diamati pada pasien yang mengikuti kemoterapi dengan inhibitor topoisomerase II
(Sole et al., 1990; Tasaka et al., 1992). Sebagian karena pola campuran dari perubahan
kariotipe yang dijelaskan di atas, sedikit yang diketahui tentang gen yang terlibat dalam
benzena leukemogenesis. Namun, gen yang terlibat cenderung mirip dengan yang
berkontribusi pada jenis leukemia terkait terapi lainnya dan beberapa leukemia de novo.
Laporan sesekali melibatkan atau menyarankan bahwa gen mungkin terlibat (Snyder dan
Kalf, 1994; Taylor et al., 1995). Misalnya, mutasi pada k-ras terlihat dalam DNA yang
diisolasi dari darah tepi pekerja yang terpapar petrokimia; para penulis mendalilkan
bahwa ini mungkin terkait dengan paparan benzena (Taylor et al., 1995). Namun, saat ini
hanya ada sedikit bukti langsung untuk keterlibatan gen spesifik atau tipe gen apa pun.
Pola penyimpangan yang berbeda terlihat pada kasus leukemia benzena, serta yang
terlihat dalam studi genotoksisitas pekerja yang terpapar, menunjukkan bahwa beberapa
jenis dan mekanisme genotoksisitas dapat terjadi. Salah satu hipotesis saat ini adalah
bahwa perubahan kromosom tipe alkilasi (aneuploidi dan penghapusan) serta perubahan
tipe topoisomerase (translokasi dan penghapusan) terjadi pada individu yang terpapar
benzena (Frantz et al., 1996). Kombinasi jenis perubahan kromosom ini meningkatkan
risiko leukemia yang serupa dengan yang dilaporkan untuk pasien kanker yang diobati
dengan agen alkilasi dan inhibitor topoisomerase (Pedersen-Bjergaard et al., 1992;
Sandoval et al., 1993; Smith et al., 1994b) .
4.7. 1,3-BUTADIENE
Butadiene adalah bahan kimia industri dan pencemar lingkungan yang banyak digunakan.
Produksi tahunan AS di tahun 1990 diperkirakan 3,2 miliar pound, yang sebagian besar
digunakan untuk pembuatan karet styrene-butadiene dan karet polibutadien (NTP, 1994).
Institut Nasional Keselamatan dan Kesehatan Kerja (NIOSH) memperkirakan bahwa
69.555 pekerja AS berpotensi terkena butadiena (NTP, 1994). Saat ini tingkat eksposur
yang diizinkan untuk butadiene adalah 1000 ppm, tetapi paparan kerja aktual jauh lebih
rendah, dengan nilai yang terukur berkisar antara 0,005 hingga 374 ppm (Fajen et al.,
1993). Dari sampel yang diambil dalam survei paparan okupasional baru-baru ini, 85%
berada di bawah 2 ppm, dan hanya 3,7% melebihi 10 ppm (Fajen et al., 1993). Butadiene
juga telah terdeteksi dalam asap rokok (sekitar 0,4 mg / rokok) dan knalpot mobil (sekitar
0,35% dari total hidrokarbon dalam emisi gas buang). Secara historis, butadiene dianggap
sebagai bahan kimia yang aman tanpa efek samping yang terlihat pada tikus setelah
paparan akut hingga 100.000 ppm (ACGIH, 1993). Level eksposur yang diizinkan
ditetapkan pada 1000 ppm (RTECS). Namun, temuan yang lebih baru bahwa butadiene
bersifat karsinogenik di berbagai tempat pada tikus dan tikus pada paparan kronis telah
menimbulkan kekhawatiran tentang risiko kesehatan manusia dari paparan okupasional
dan lingkungan (Huff et al., 1985; Melnick dan Huff, 1992). Dalam bioassay hewan,
perbedaan signifikan telah terlihat antara tikus dan tikus dalam jumlah, jenis neoplasia,
dan konsentrasi di mana tumor telah terlihat. Peningkatan yang signifikan pada kanker
paru-paru terlihat pada konsentrasi paparan serendah 6,25 ppm pada tikus B6C3F1,
sedangkan paparan 1000 dan 8000 ppm diperlukan untuk menginduksi tumor kelenjar
susu pada tikus (Melnick dan Huff, 1992). Yang paling mencolok adalah peningkatan
leukemia thymus dan limfoma yang diamati pada tikus B6C3F1 tetapi tidak pada tikus
(Melnick dan Huff, 1992). Perbedaan dalam sensitivitas spesies ini telah digunakan untuk
memberikan wawasan tentang langkah-langkah penting yang terlibat dalam toksisitas
butadiene dan karsinogenesis. Selain data hewan, dalam beberapa tahun terakhir semakin
banyak studi epidemiologis telah menunjukkan hubungan antara paparan butadiene dan
kejadian penyakit limfohematopoietik pada manusia. Studi-studi ini telah menimbulkan
kekhawatiran tambahan tentang efek buruk dari paparan butadiene pada manusia.
Butadiene telah menjadi fokus dari sejumlah ulasan baru-baru ini (Bond et al., 1995;
IARC, 1992; IARC, 1993; Melnick dan Kohn, 1995) di mana pembaca dirujuk untuk
perincian tambahan. Fokus utama dari bagian ini adalah pada mekanisme toksisitas dan
genotoksisitas yang diyakini berkontribusi pada pembentukan neoplasma
limfohematopoietik pada manusia dan hewan pengerat.
4.7.3. Studi Metabolisme pada Manusia

Bukti menunjukkan bahwa metabolit yang sama yang terdeteksi pada hewan laboratorium
akan terbentuk pada manusia. Butadiene dilaporkan dimetabolisme menjadi BDO oleh
hati dan paru-paru manusia pada setengah hingga sepersepuluh dari tingkat yang terlihat
dalam mikrosom tikus (Bond et al., 1993). Studi dengan mikrosom hati manusia
menunjukkan bahwa laju hidrolisis oleh epoksida hidrolase lebih tinggi pada sampel hati
manusia daripada pada sampel tikus atau tikus (Bechtold et al., 1994; Bond et al., 1993).
Namun, tingkat konjugasi glutathione yang lebih rendah oleh glutathione-S-transferase
terlihat pada mikrosom hati manusia daripada pada tikus atau tikus (Bechtold et al.,
1994). Jumlah yang sama dari BDO dibentuk dalam sel sumsum tulang manusia dan tikus
setelah paparan butadiena dalam reaksi yang tampaknya dikatalisis oleh myeloperoxidase
(Maniglier-Poulet et al., 1995). Ini menunjukkan bahwa pembentukan metabolit bioaktif
ini dapat terjadi pada organ target untuk toksisitas butadiene. Namun, jumlah metabolit
yang terbentuk tampaknya jauh lebih rendah daripada yang terlihat pada inkubasi hati.
Metabolit urin yang dihasilkan dari detoksifikasi BDO diidentifikasi dalam sampel dari
tikus, tikus, hamster, monyet, dan manusia yang terpapar butadiena (Bechtold et al.,
1994). Kehadiran hanya 1,2- dihydroxy-4- (N-acetylcysteinyl-S -) - butana metabolit
dalam urin pekerja yang terpapar menunjukkan bahwa manusia yang terpapar butadiena
dalam kisaran 3 hingga 4-ppm memetabolisme BDO oleh hidrolisis ke butanediol
daripada melalui konjugasi langsung dengan glutathione. Pola ini lebih erat terkait
dengan yang terlihat pada monyet daripada pada tikus atau tikus (Bechtold et al., 1994).
Adisi hemoglobin BDO juga terdeteksi pada level rendah dalam darah pekerja yang
terpajan pekerjaan (Osterman-Golkar et al., 1993). Penelitian yang lebih baru telah
mengkonfirmasi bahwa kadar adisi hemoglobin darah meningkat di antara kelompok
pekerja dengan pajanan butadiena yang berpotensi lebih tinggi daripada di antara pekerja
yang kurang terpapar (Osterman-Golkar et al., 1996; Sorsa et al., 1996b). Namun,
adduksi hemoglobin valin terminal-N terukur 10 sampai 20 kali lebih rendah daripada
yang diekstrapolasi untuk dosis paparan yang sama pada tikus (Sorsa et al., 1996b). Hasil
ini menunjukkan bahwa manusia dapat memetabolisme butadiena menjadi
monoepoksida. Namun, apakah manusia mampu membentuk diepoksida dalam jumlah
yang signifikan pada tingkat paparan okupasional saat ini masih belum pasti.
4.7.5. Studi Genotoksisitas pada Pekerja yang Terkespos Butadiene

Sebuah penilaian baru-baru ini dari studi biomonitoring untuk butadiene menyimpulkan
bahwa mereka tidak memberikan bukti yang meyakinkan untuk pembentukan SCA,
micronuclei, atau SCE dalam limfosit individu yang terpajan pekerjaan (Sorsa et al.,
1994; Waters dan Nolan, 1995). Dalam studi awal Sorsa dan rekannya tentang pekerja
butadiene di dua fasilitas produksi, peningkatan yang signifikan dalam penyimpangan,
mikronuklei, dan SCE tidak terlihat pada pekerja yang terpapar (Sorsa et al., 1994).
Namun, sebuah penelitian yang lebih baru oleh para peneliti yang sama ini menemukan
frekuensi penyimpangan kromosom yang secara signifikan lebih tinggi dalam kelompok
pekerja yang terpapar butadiena yang tidak memiliki gen GSST1, dibandingkan dengan
pekerja butadiena yang memiliki gen. Ini menunjukkan bahwa genotipe seseorang dapat
memengaruhi kerentanannya terhadap efek genotoksik agen ini (Sorsa et al., 1996a).
Peningkatan aberasi kromosom yang sedikit meningkat tetapi tidak signifikan secara
statistik juga terlihat pada kelompok lain pekerja butadiena (Au et al., 1995). Dalam
penelitian ini oleh Au dan rekan, frekuensi penyimpangan yang jauh lebih tinggi terlihat
pada limfosit pekerja yang terpapar butadiena setelah paparan limfosit terhadap dosis
tantangan radiasi pengion. Ini menunjukkan bahwa pekerja yang terpapar memiliki
kapasitas perbaikan DNA yang berubah (Au et al., 1995). Baru-baru ini, Kelsey dan
rekannya menyelidiki sekelompok pekerja yang terlibat dalam produksi monomer
butadiena dan berusaha untuk mengkorelasikan paparan butadiena dengan frekuensi awal
SCE dan SCE yang diinduksi BDO2 (Kelsey et al., 1995). Tidak ada hubungan yang
terlihat antara paparan butadiena dan garis dasar frekuensi SCE yang diinduksi.
Kurangnya korelasi berlanjut ketika genotipe GSST1 pekerja dimasukkan dalam analisis.
Namun, untuk masing-masing studi ini, tingkat paparan butadiena untuk sebagian besar
pekerja relatif rendah (~ 1 ppm atau kurang). Ward dan rekannya telah melakukan
serangkaian studi tentang pekerja di pabrik produksi monomer butadiene untuk
menentukan apakah paparan saat ini dikaitkan dengan peningkatan frekuensi varian di
HPRT (Legator et al., 1993). Dalam studi awal dari delapan pekerja yang terpapar
"tinggi", lima pekerja yang terpapar "rendah", dan enam kontrol tidak terpapar,
peningkatan signifikan dalam frekuensi varian HPRT terlihat pada kelompok paparan
tinggi (Legator et al., 1993). Eksposur pada kelompok yang terpajan rata-rata sekitar 1
ppm. Selain itu, korelasi yang sangat signifikan (r = 0,85) terlihat antara frekuensi varian
HPRT dan konsentrasi urin 1,2-dihydroxy-4- (N-acetlycysteinyl-S) butana, metabolit
butadien urin. Dalam penelitian ini, hanya satu pekerja yang memiliki fenotipe GSTT1-
null. Menariknya, pekerja ini memiliki frekuensi varian HPRT tertinggi (Kelsey et al.,
1995). Studi kedua baru-baru ini telah dilaporkan dalam bentuk abstrak di mana frekuensi
varian HPRT pekerja di tinggi (0,30 ppm), menengah (0,21 ppm) dan paparan rendah
(0,12 ppm) ditentukan (Ward et al., 1995b). Para penulis melaporkan bahwa peningkatan
signifikan dalam frekuensi varian terlihat pada kelompok paparan tinggi.

Sejak laporan awal peningkatan limfoma pada tikus yang terpajan butadien, efek
karsinogenik butadiene telah menjadi subjek dari banyak penelitian epidemiologi dan
kontroversi yang cukup besar. Hasil dari studi ini, serta konsistensi dan inkonsistensi
mereka, telah menjadi fokus dari sejumlah ulasan dan komentar terbaru (Bond et al.,
1995; Cole et al., 1993; IARC, 1992; IARC, 1993; Landrigan, 1993; Melnick dan Kohn,
1995). Secara umum, paparan butadiene telah menunjukkan beberapa hubungan dengan
peningkatan frekuensi limfosarkoma, retikulosarkoma, dan leukemia. Baru-baru ini, tiga
studi meneliti hubungan antara paparan butadiena dan keganasan limfohematologis.
Dalam sebuah studi kematian terhadap 614 pekerja yang dilakukan oleh Cowles dan
rekannya, tidak ada kematian akibat kanker limfohematopoietik yang diamati (Cowles et
al., 1994). Data kebersihan industri yang dikumpulkan antara 1979 dan 1992
menunjukkan bahwa sebagian besar paparan di bawah 1 ppm. Selain itu, tidak ada
perbedaan dalam hasil hematologis yang terlihat antara pekerja yang terpapar butadien
dan karyawan lain di kompleks manufaktur. Sebaliknya, sebuah studi tentang pekerja
produksi butadiena yang dilakukan oleh Ward dan kolaborator mendeteksi peningkatan
yang signifikan dalam rasio kematian standar untuk lymphosarcomas dan
reticulosarcomas (Ward et al., 1995a). Tiga dari empat kematian akibat limfosarkoma dan
reticulosarkoma terjadi pada pekerja yang telah bekerja selama lebih dari 2 tahun dan
menunjukkan periode latensi lebih dari 30 tahun. Peningkatan yang sedikit lebih tinggi
(SMR = 1,23) juga terlihat pada pekerja yang mengembangkan leukemia (termasuk
aleukemia) dalam penelitian ini. Tidak ada data pemantauan di fasilitas ini. Dalam studi
butadiene terbesar hingga saat ini, Delzell dan rekan kerjanya melakukan studi
retrospektif pada 15.649 orang yang dipekerjakan di 8 fasilitas manufaktur karet styrene-
butadiene untuk menentukan apakah paparan butadiene dikaitkan dengan peningkatan
kanker limfohematopoietik (Delzell et al., 1995). Kelompok ini mencakup total 386.172
orang-tahun masa tindak lanjut dan rata-rata masa tindak lanjut 25 tahun per orang.
Secara keseluruhan, 11 kematian berlebih berasal dari leukemia, berdasarkan pada 48
yang diamati dan 37 yang diperkirakan (SMR = 131, CI 97-174). Lebih banyak kematian
akibat gangguan hematologis terlihat pada individu yang telah bekerja lebih dari 10 tahun
dan di mana lebih dari 30 tahun telah berlalu sejak disewa. Di antara 45 pekerja per jam
yang meninggal karena leukemia, 14 (31%) berasal dari limfositik, 17 (38%) adalah
myeloid, dan 14 (31%) tidak ditentukan. SMR untuk pekerja ini dengan subtipe leukemia
adalah 210 (CI 115-352) untuk limfositik, 140 (CI 78-231) untuk myeloid, dan 196 (101-
342) untuk yang tidak spesifik. Mereka yang meninggal karena leukemia memiliki masa
rata-rata 28 tahun dari saat dipekerjakan hingga meninggal. Kematian meningkat di
antara subyek yang digunakan dalam kelompok proses polimerisasi, tenaga kerja, dan
laboratorium, daerah yang memiliki potensi paparan monomer butadiena yang relatif
tinggi. Sebuah analisis menunjukkan bahwa mereka yang meninggal akibat leukemia
memiliki paparan lebih tinggi daripada semua pekerja. Hubungan dengan paparan
butadiena lebih kuat untuk ANLL dan leukemia yang tidak ditentukan daripada untuk
CML atau CLL, tetapi perkiraan risiko relatif tidak tepat. Singkatnya dan sebagaimana
ditunjukkan oleh penulis, kekuatan dan konsistensi internal dari temuan leukemia
menunjukkan bahwa pekerjaan di industri styrene-butadiene menghasilkan kelebihan
penyakit ini. Namun, penulis menekankan bahwa risiko harus dijaga agar tetap dalam
perspektif; kelebihan 11 kematian terlihat pada kelompok yang mengalami 4000
kematian (dengan perkiraan 4.500), menunjukkan bahwa pada konsentrasi paparan ini
butadiene adalah leukemogen manusia yang relatif lemah.

Tidak ada informasi tersedia tentang perubahan genetik pada leukemia atau limfoma yang
terkait dengan paparan butadiena.
5. MEKANISME LEUKEMOGENESIS YANG DIINDUKSI SECARA KIMIA

ATAU RADIASI PADA MANUSIA
Peningkatan bukti molekuler dan sitogenetik menunjukkan bahwa kanker pada manusia
adalah konsekuensi dari akumulasi perubahan genetik dan kemungkinan epigenetik yang
sangat penting untuk transformasi sel normal menjadi sel maligna (Fearon dan
Vogelstein, 1990; Sandberg, 1993; Solomon et al. , 1991). Leukemogenesis dan,
khususnya, leukemogenesis yang diinduksi oleh kimia dan radiasi tampaknya melibatkan
banyak gen dan perubahan kromosom. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah model
telah dijelaskan dalam upaya untuk mengintegrasikan berbagai perubahan genetik yang
terlihat pada leukemia dan untuk menunjukkan hubungan temporal antara langkah-
langkah spesifik dalam leukemogenesis (Luna-Fineman et al., 1995; Pedersen-Bjergaard
et al., 1995 ). Dalam model yang diusulkan oleh Pedersen-Bjergaard dan rekannya, MDS
dan ANLL yang terkait dengan pengobatan dikembangkan oleh jalur yang berbeda yang
melibatkan berbagai perubahan genetik, beberapa di antaranya adalah primer dan
beberapa sekunder (Pedersen-Bjergaard et al., 1995). Secara umum, gen yang
dipengaruhi oleh translokasi dalam sel leukemia tampaknya merupakan faktor transkripsi
dan karenanya dapat mewakili gen master yang mengontrol ekspresi gen lain yang
terlibat dalam proliferasi, diferensiasi, dan transformasi sel (Pedersen-Bjergaard et al.,
1995). Hilangnya seluruh kromosom atau daerah kromosom, seperti pada kromosom 5
dan 7, diyakini berperan dalam inaktivasi gen penekan tumor yang memengaruhi fungsi
seluler yang penting seperti siklus sel, perbaikan DNA, dan apoptosis. Namun, hilangnya
salinan gen tunggal mungkin cukup untuk menyebabkan disregulasi langkah-langkah
penting yang signifikan dalam hematopoiesis dan limfopoiesis. Kondisi ini, dikenal
sebagai haploinsufisiensi, di mana dua salinan gen diperlukan untuk mempertahankan
fenotipe normal, telah terbukti memainkan peran dalam berbagai kelainan genetik (Fisher
dan Scambler, 1994). Selain perubahan genetik, penting untuk memahami sifat sel target
di mana perubahan awal terjadi. Bagian pertama akan mengulas apa yang diketahui
tentang perubahan kromosom utama dan gen terkait yang terlibat dalam ANLL sekunder
pada manusia. Yang kedua akan menggambarkan sifat sel target dalam berbagai jenis
leukemia.

Translate

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Translate

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

3.

TINJAUAN UMUM TENTANG NEOPLASIA HEMATOPOIETIK YANG

4. LEUKEMIA DIINDUKSI OLEH KELAS TERPILIH DARI AGEN

4.2. RADIASI PENGION

4.2.2. Neoplasia Hematopoietik dan Limfoid Dilihat pada Manusia

4.2.3. Perubahan Kromosom Teramati dalam Model Sistem dan Studi

4.2.4. Perubahan Genetik pada Pasien Kanker

4.2.4.2. Perubahan Genetik Lainnya

4.3. AGEN ALKYLATING

4.3.2. Neoplasia Hematopoietik dan Limfoid Dilihat pada Manusia

4.3.2.1. Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Risiko Leukemia

4.3.3. Perubahan Kromosom Teramati dalam Studi In Vitro dan Biomonitoring

4.3.4. Perubahan Genetik pada Pasien Kanker

4.3.4.2. Perubahan Genetik Lainnya

4.4. INHIBITOR TOPOISOMERASE EPIPODOPHYLLOTOXIN-TYPE

4.4.3. Perubahan Kromosom Teramati dalam Studi In Vitro dan Biomonitoring

4.4.4. Perubahan Genetik pada Pasien Kanker

4.5.2. Perubahan Kromosom Teramati dalam Model Sistem dan Studi

4.5.3. Perubahan Genetik pada Pasien Kanker

4.6.2. Studi Metabolisme pada Manusia

4.6.3. Studi Genotoksisitas pada Pekerja yang terpapar Benzene

4.6.6. Efek Myelotoxic dan Immunotoxic pada Manusia

4.6.7. Neoplasia Hematopoietik dan Limfoid Dilihat pada Manusia

4.6.7.1. Leukemia Nonlymphocytic akut

4.6.8. Perubahan Genetik pada Pasien Kanker

4.7.3. Studi Metabolisme pada Manusia

4.7.5. Studi Genotoksisitas pada Pekerja yang Terkespos Butadiene

4.7.6. Neoplasia Hematopoietik dan Limfoid Dilihat pada Manusia

4.7.7. Perubahan Genetik pada Pasien Kanker

5. MEKANISME LEUKEMOGENESIS YANG DIINDUKSI SECARA KIMIA

Anda mungkin juga menyukai