Mekanisme Kerja Akupunktur pada PPOK

2.9.1 Peran Akupunktur sebagai Antiinflamasi

Amplifikasi respons inflamasi abnormal merupakan inti patogenesis pada PPOK yang
menyebabkan kerusakan parenkim paru dan mengakibatkan emfisema, menggangu mekanisme
pertahanan yang mengakibatkan fibrosis saluran napas kecil.2 Akupunktur dapat berperan
sebagai antiinflamasi pada PPOK melalui beberapa jalur regulasi.32-35 Mekanisme antiinflamasi
akupunktur melalui modulasi aksis HPA (hipotalamus-pituitari-adrenal) terbukti pada penelitian
Li et al.36 Dalam penelitian tersebut diketahui akupunktur dapat meningkatkan CRH
(corticotrophin releasing hormone) pada PVN (paraventricular nucleus) hipotalamus, yang
selanjutnya menginduksi produksi ACTH (adrenocorticotrophic hormone) pada pituitari anterior.
ACTH akan merangsang pelepasan glukokortikoid dari kelenjar adrenal yang memiliki efek
antiinflamasi yang luas. serta berperan menyeimbangkan kembali rasio limfosit Th1/Th2 dan
limfosit Th17/Treg.37

Peran akupunktur dalam menyeimbangkan kembali rasio limfosit Th1/Th2 ini juga terbukti pada
penelitian Gui J, Xiong F, Li J dan Huang G.38 Berubahnya keseimbangan Th1/Th2 kearah Th2
meningkatkan produksi sitokin antiinflamasi. Produksi Th17 yang berperan penting dalam
produksi sitokin proinflamasi juga dilaporkan dapat ditekan dengan elektroakupunktur secara
invitro. Sel Treg memiliki fungsi imunologi yang luas meliputi proliferasi dan aktivasi sel T,
modulasi fungsi makrofag, sel B, sel dendritik, fungsi sel NK, degranulasi sel mast, proliferasi
sel dan pelepasan sitokin.

37

Efek antiinflamasi akupunktur pada kasus PPOK juga terjadi melalui peningkatan produksi β-
endorfin.39,40 Saat ini telah diketahui bahwa sel imun seperti limfosit B, limfosit T, sel natural
killer (NK), granulosit, monosit dan trombosit memiliki reseptor opioid. Interaksi β-endorfin
dengan sel imun memperbaiki keseimbangan sitokin proinflamasi dan antiinflamasi.
Terungkapnya fakta mRNA proopiomelanocortin (POMC) yang ternyata juga terdapat pada
leukosit, memberikan pemahaman bahwa leukosit dapat mensintesis ACTH dan β-endorfin dari
promolekul, sehingga β-endorfin dapat bekerja secara autokrin dan parakrin dalam
mempengaruhi sel imun lainnya. Peningkatan CRH oleh stimulasi akupunktur juga dapat
meningkatkan produksi β-endorfin.

36

Penelitian yang dilakukan Chen et al.41 menunjukkan bahwa elektroakupunktur berperan dalam
menurnkan aktivasi TRPV1 dan TRPV4 yang sebelumnya meningkat pada PPOK karena respons
inflamasi. Dalam penelitiannya disebutkan terjadi pelepasan ATP setelah penusukan titik
ST36 Zusanli. ATP selanjutnya dimetabolisme menjadi adenosin yang mengaktivasi AIR, suatu
protein yang tergolong GPCR (G-protein-coupled receptor). Peningkatan ekspresi AIR ini akan
menurunkan aktivasi TRPV1 dengan mengurangi produksi PIP2, (phosphatidylinositol 4,5 –
biphosphate) yang merupakan substansi penting dalam aktivasi TRPV1.41 Peningkatan β-
endorfin disatu sisi juga dapat berperan dalam menurunkan ekspresi TRPV1.42

Aktivasi adrenoseptor β2 pada perangsangan akupunktur juga dapat menekan proses inflamasi
yang tejadi pada PPOK. Efek agonis adrenergik β2 dilaporkan meliputi perannya pada kerusakan
sel epitel yaitu meningkatkan frekuensi gerakan ciliary, meningkatkan mucocilliary clearance,
menurunkan elastase, meningkatkan clearance cairan alveolar, menurunkan pelepasan
chemotaxin; perannya pada remodelling yang diinduksi fibroblast yaitu menurunkan proliferasi
jaringan; perannya pada inflamasi yang diinduksi neutrofil yaitu menurunkan aktivasi,
menghambat adhesi, kemotaksis dan akumulasi, meningkatkan apoptosis, menurunkan pelepasan
mediator dan mengurangi produksi oksidan.43 Pada penelitian Kim H, et al.44 diketahui bahwa
elektroakupunktur (EA) frekuensi rendah (1Hz, 1-3 mA) dapat menekan proses inflamasi melalui
mediasi aktivasi adrenoseptor β2 pada neutrofil oleh norepinefrin yang dilepaskan dari neuron
simpatetik post-ganglionic, yang menyebabkan inhibisi migrasi neutrofil.44,35 Peran mediasi
adrenoseptor β2 juga terlihat pada penelitian Zhang XY, et al.45, akupunktur tanam benang
terbukti mengurangi proses inflamasi yang terjadi dengan meningkatkan ekspresi adrenoseptor
β2. serta menurunkan ekspresi IL-17 dan NF-κB.Dalam modulasi neuropeptida, akupunktur
bekerja dengan menekan substance P (SP), calcitonin gene related peptide (CGRP),
vasointestinal peptide (VIP). Pengurangan neuropeptida ini menyebabkan penurunan degranulasi
sel mast, vasodilatasi dan ekstravasasi plasma, sehingga terjadi penurunan inflamasi khususnya
pada mukosa saluran napas. Modulasi neurotopin melibatkan penekanan Nerve Growth Factor
(NGF) dan Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF). Hal ini menyebabkan penurunan
kelangsungan hidup sel mast, ekspresi dan sensitivitas Transient Reseptor Potential Vanilloid-1
(TRPV1).35,46

2.9.2 Peran Akupunktur dalam Bronkodilatasi

Sesak napas merupakan gejala utama pada penderita PPOK yang sangat mengganggu kualitas
hidup penderita.1 Regulasi inervasi saluran napas diatur oleh persarafan eksitatorik kolinergik,
inhibitorik adrenergik dan nonadrenergik nonkolinergik (NANC).21 Persarafan eksitatorik
kolinergik menggunakan asetilkolin (ACh) sebagai neurotransmiternya. ACh beraksi melalui
aktivasai reseptor muskarinik (mAChRs) atau reseptor nikotinik, namun dalam hal regulasi
saluran napas, reseptor muskariniklah yang memegang peran utama. Reseptor muskarinik
memiliki 5 subtipe, yaitu M1-M5. Masing-masing subtipe akan mengkopel protein G yang
berbeda. mAChRs diekspresikan hampir pada semua tipe sel penyusun jaringan paru dan saluran
napas, sel endotel dan beragam sel inflamasi. Pada manusia, M1 mAChRs diekspresikan secara
khusus pada jaringan paru dan alveolus namun tidak terdapat pada saluran napas yang lebih
besar dimana M2 dan M3 mAChRs merupakan subtipe mayor. M3 mAChRs juga merupakan
reseptor yang dominan berperan dalam sekresi mukus. Perlekatan ACh pada mAChRs akan
mengkopel protein Gi yang bersifat inhibisi dan bertentangan dengan kerja adrenoseptor β2 yang
meningkatkan cAMP dan menyebabkan bronkodilatasi.

21, 47 Peran akupunktur dalam proses relaksasi otot

polos saluran napas dimediasi oleh aktivasi adrenoseptor β2 melalui sekresi norepinefrin pada
neuron simpatetik post-ganglionic. 44 Adrenoseptor secara garis besar dibedakan menjadi dua
subtipe, yaitu α dan β . Subtipe α dikode oleh 5 gen berbeda yang terdiri dari α1A, α1B, α1D,
α2A, α2B, α2C. Subtipe β dikode oleh 3 gen berbeda yang terdiri dari β1, β2, dan β3.
Adrenoseptor yang terdapat pada otot polos saluran napas sebagian besar mengekspresikan
subtipe β2 yang berperan dalam proses bronkodilatasi. Ekspresi dalam jumlah kecil adrenoseptor
α1 dan α2 yang berperan dalam kontraksi otot polos juga dilaporkan di sejumlah literatur, namun
perannya dalam mengatur tonus otot polos saluran napas kurang signifikan.48 Sekresi
norepinefrin oleh neuron simpatetik post-ganglionic pada stimulasi EA menyebabkan aktivasi
adrenoseptor β2 yang menginduksi kopel protein G stimulatory (Gs) ke adenyl cyclase (AC). Hal
ini menyebabkan peningkatan biosintesis cAMP yang meningkatkan PKA yang pada akhirnya
menyebabkan proses relaksasi otot polos saluran napas.44 Rangsangan pada beta-adrenoreceptor
yang terdapat pada saluran napas juga terjadi akibat refleks kutaneoviseral yang menjelaskan
regulasi organ pada neurotom yang sama dengan segmen titik akupunktur yang distimulasi.49,50

Proses relaksasi otot polos yang terjadi karena peningkatan cAMP ini terjadi melalui beberapa
mekanisme.48 Mekanisme pertama adalah reduksi sensitivitas protein kontraktil terhadap
kalsium. Proses kontraksi otot polos memerlukan peningkatan ion Ca2+ yang berasal dari ion
Ca2+ ekstraseluler yang dimasukkan via saluran Ca2+ membran plasma atau ion Ca2+ yang
berasal dari depot persedian intraseluler (retikulum endoplasma). Peningkatan ion Ca2+ ini
menyebabkan perlekatannya ke calmodulin (CaM) yang bergabung dengan myosin light chain
kinase (MLCK) menjadi kompleks (Ca2+)4-CaM-MLCK.

Kompleks (Ca2+)4-CaM-MLCK ini selanjutnya memfosforilasi myosin light chain (MLC20)

pada serine (Ser)19 sehingga kontraksi otot polos dapat terjadi. Peningkatan produksi PKA
menyebabkan fosforilasi pada MLCK sehingga sensitivitasnya terhadap Ca2+ menurun. 48

Mekanisme kedua adalah aktivasi saluran kalium dan hiperpolarisasimembran. Pada saluran
napas proses hiperpolarisasi ini terjadi melalui fosforilasi saluran K yang teraktivasi Ca2+.
Terbukanya saluran K+ ini bekerja berlawanan dengan eksitasi elektris yang memasukkan Ca2+
kedalam sel yang menginisiasi proses kontraksi otot polos saluran napas.48 Mekanisme ketiga
terjadi melalui modulasi konsentrasi kalsium bebas di sitosol. PKA yang diinduksi dengan
peningkatan cAMP dapat memfosforilasi inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP3R) sehingga
mengurangi pelepasan Ca2+ dari retikulum endoplasma karena stimulasi IP3.
Peran akupunktur dalam mengurangi gejala PPOK khususnya sesak napas melalui mekanisme
bronkodilatasi juga diduga melibatkan mediasi nitric oxide (NO).51 Nitric Oxide merupakan
neurotransmiter inhibitorik pada persarafan NANC (iNANC) yang menginervasi saluran napas.
Efek bronkodilatasi yang dihasilkan NO dimediasi oleh cGMP yang selanjutnya mengaktivasi
PKG yang akan mereduksi Ca2+ intraseluler, atau mengurangi sensitivitas jaringan kontraktil
terhadap Ca2+ sehingga menyebabkan relaksasi otot polos.52

Selain melalui mediasi NO, peran akupunktur dalam mekanisme bronkodilatasi juga melibatkan
pelepasan endorfin. Stimulasi reseptor mu oleh peningkatan produksi β-endorfin yang dihasilkan
pada perangsangan akupunktur juga dilaporkan meningkatkan potensi relaksasi yang dimediasi
oleh adrenoseptor β2.53 Stimulasi endorfin pada reseptor µ (mu) dapat mengurangi frekuensi
napas, menumpulkan respons persepsi sehingga mengurangi intensitas sesensasi sesak napas, dan
modulasi dispneu yang disertai bronkokonstriksi akut.39,54

2.9.3 Peran Akupunktur dalam Menekan Stres Oksidatif

Kondisi stres oksidatif yang meningkat atau penurunan antioksidan endogen pada penderita
PPOK, memperparah kondisi inflamasi kronik yang telah terjadi. Selain mengaktifkan gen
inflamasi, inaktivasi antiprotease, stimulasi sekresi mukus dan stimulasi eksudasi plasma.1
Berkurangnya proses inflamasi yang terjadi akibat rangsang akupunktur melalui modulasi
ekspresi NF-!B yang dimediasi oleh p38MAPK, secara tidak langsung menyebabkan penekanan
rantai stres oksidatif. 55 Selain itu akupunktur sendiri dapat menginduksi peningkatan aktivitas
antioksidan endogen seperti superoxide dismutase (SOD) dan glutathione peroxidase (GPx).56
Sebuah penelitian ekxperimental melaporkan bahwa peningkatan cAMP meningkatkan
pembentukan SOD dan GPx.57

2.9.4 Peran Akupunktur dalam Menekan Proses Fibrosis

Ketidakseimbangan antara protease dan antiprotease pasien PPOK menyebabkan rusaknya

elastin yang merupakan jaringan ikat utama pada parenkim paru.1 Peroxisome proliferator
activated receptor – γ atau PPAR-γ merupakan suatu reseptor hormon inti sel yang dahulu
dikenal berperan penting pada metabolism lipid, glukosa, regulasi sel mesenkimal, dan kini
terbukti memiliki efek antiinflamasi, imunomodulasi dan dapat menekan proses fibrosis jaringan
pada PPOK.58,59 Pada penelitian Li dan Zhang60, akupunktur terbukti memiliki efek
penurunan kolestrol yang dimediasi PPAR-γ. Penelitian Liang F et al.61 juga membuktikan
peran akuppunktur dalam meningkatkan aktivitas SIRT1 yang memicu aktivasi PGC-1α (PPAR-γ
coactivator 1α) sebagai koaktivator transkripsi PPAR-γ. 62 PPAR-γ dapat menghambat pelepasan
sitokin proinflamasi dari makrofag yang teraktivasi, sel epitel saluran nafas, regulasi produksi
mukus pada kondisi hipersekresi mukus saluran napas yang sering terjadi pada PPOK. 63

Peningkatan cAMP dan NO yang terjadi pada rangsangan akupunktur terbukti sinergis dengan
peningkatan PPAR-γ dalam jaringan. 64, 65

Peran akupunktur dalam kondisi ketidakseimbangan protease dan antiprotease terlihat pada
penekanan aktivasi TRPV4 yang dapat memediasi influks kalsium kedalam saluran nafas yang
selanjutnya akan mengaktivasi Matrix metallo proteinase-1 (MMP-1). Dengan berkurangnya
MMP-1 diharapkan aktivitas protease akan menurun sehingga laju penghancuran elastin
akhirnya dapat ditekan.19 Proses menuju keseimbangan proteinase dan antiproteinase juga
dimediasi oleh aktivitas anti fibrosis yang dihasilkan pada peningkatan ekspresi PPAR-γ.63