JOURNAL READING

Timing of Antiretroviral Theraphy for HIV in the Setting of TB Treatment

Disusun Oleh:
Noreka Azizah H
1910221050

Pembimbing:
dr. M. Yanuar, SpP, MARS, FISR FAPSR

KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PASAR MINGGU
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PEMBANGUNAN
NASIONAL “VETERAN” JAKARTA
PERIODE 09 DESEMBER 2019- 15 FEBRUARI 2020

1
 LEMBAR PENGESAHAN
JOURNAL READING
Timing of Antiretroviral Theraphy for HIV in the Setting of TB Treatment

Disusun dan diajukan untuk memenuhi persyaratan tugas

Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Pasar Minggu

Oleh:

Noreka Azizah H
1910221050

Jakarta, Januari 2020

Telah dibimbing dan disahkan oleh,

Pembimbing,

dr. M. Yanuar,. SpP, MARS, FISR FAPSR

2
 KATA PENGANTAR

Dalam kesempatan ini puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah
SWT karena atas rahmat dan nikmat-Nya journal reading yang berjudul “Timing
of Antiretroviral Theraphy for HIV in the Setting of TB Treatment” dapat
terselesaikan.
Penulis ucapkan terima kasih kepada dr. M. Yanuar SpP, MARS, FISR,
FAPSR selaku pembimbing selama penulis menjalani kepaniteraan klinik di
departemen Ilmu Penyakit Dalam di RSUD Pasar Minggu serta teman-teman
yang saling membantu dan mendukung.
Penulis menyadari masih ada kekurangan dalam penulisan journal reading
ini, oleh karena itu penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya. Semoga journal
reading yang disusun penulis ini dapat bermanfaat bagi pihak yang
berkepentingan di masa yang akan datang.

Jakarta, Januari 2020

Penulis

3
Timing of Antiretroviral Therapy for HIV in
the Setting of TB Treatment

Damani A. Piggott1 and Petros C. Karakousis1, 2

1 Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Johns Hopkins

University School of Medicine, 1550 Orleans Street,
Rm 110, Baltimore, MD 21231, USA

2 Department of International Health, Johns Hopkins Bloomberg School of

Public Health, Baltimore, MD 21205, USA
Correspondence should be addressed to Petros C. Karakousis, petros@jhmi.edu

ABSTRAK

Penyakit HIV (Human Immunodeficiency Virus) dan TB

(Tuberculosis) telah menunjukkan tingkat morbiditas dan mortalitas
yang tinggi di seluruh dunia. Terapi Antiretroviral (ART) dan terapi
TB adalah komponen yang penting untuk mengobati kedua penyakit
tersebut. Namun, pemakaian bersama terapi antiretroviral dan
antituberkulosis menimbulkan tantangan yang signifikan, termasuk
toksisitas obat, interaksi obat, beban pil tinggi, dan sindrom inflamasi
pemulihan kekebalan (IRIS), sehingga mempersulit tata laksana
orang koinfeksi. Makalah ini akan meninjau data dari penelitian
terbaru mengenai waktu yang optimal untuk mulai ART relatif
terhadap pengobatan TB, dengan tujuan akhir meningkatkan
morbiditas dan mortalitas terkait koinfeksi sambil mengurangi
toksisitas dihasilkan dari perawatan bersamaan dari kedua infeksi.

4
1. Epidemiologi HIV / TB

Ada sekitar 33 juta orang yang terinfeksi HIV di seluruh dunia, sekitar 2
juta di antaranya adalah anak-anak. Diperkirakan 2 juta kematian telah terjadi
setiap tahun dikaitkan ke penyakit HIV / AIDS sebagai penyebabnya, dengan
sekitar kejadian kematian pada anak sebesar 250.000 anak. Sepertiga populasi
dunia terinfeksi Mycobacterium tuberculosis. Pada 2007, ada sekitar 9,3 juta
kasus insiden TB, dengan perkiraan 1 juta dari jumlah kejadian terjadi pada anak-
anak. Kejadian HIV yang meningkat telah memicu peningkatan insiden TB dan
mortalitas, dengan peningkatan sekitar 40% pada insiden kasus TB dibandingkan
dengan 20 tahun yang lalu. Di Amerika Serikat, seperempat dari semua kasus TB
terjadi pada orang yang terinfeksi HIV dan di seluruh dunia diperkirakan 1,37 juta
(14,8%) kasus TB terjadi pada orang HIV-positif. Hal ini menghasilkan sebanyak
456.000 orang meninggal akibat penyakit ini.
Koinfeksi HIV / TB sering terjadi khususnya pada populasi dengan
sumber daya terbatas. Dengan demikian, prevalensi infeksi HIV dengan TB
berkisar antara 50% hingga 80% di Afrika sub-Sahara, dibandingkan dengan 2-
15% di bagian lain dunia. Orang dengan koinfeksi HIV / TB telah terbukti tingkat
kematian yang lebih tinggi daripada mereka yang terinfeksi salah satu dari
penyakit tsb, terlepas dari jumlah CD4 [6]. TB menyumbang 26% kematian
terkait AIDS di seluruh dunia dan 29% kematian terkait TB telah dikaitkan
dengan infeksi HIV [2]. Diperkirakan 500.000 kasus multidrug-resistant (MDR)
TB terjadi setiap tahun [7], Hal ini dapat terjadi akibat beberapa faktor
diantaranya diagnosis tertunda, dan tidak adekuat pengobatan awal, berkontribusi
pada kejadian MDR-TB pada populasi yang terinfeksi HIV [8].

2. Patogenesis koinfeksi HIV / TB

Perkembangan infeksi M. tuberculosis pada inang manusia bergantung

pada imun bawaan dan imun adaptif pada individu yang terinfeksi. Pengenalan
awal basil tuberkel tergantung pengakuan reseptor imun bawaan yang melindungi
dari Pathogen-associated molecular pattern (PAMP) dari M. TBC [10-12].
Apabila individu mempunyai sistem imun yang kuat maka hanya akan
menyebabkan infeksi TB laten begitupun sebaliknya apabila individu mempunyai
sistem imun yang rendah makan penyakit TB akan aktif dan mengalami
reaktivasi. Peran sel T CD4 sangat penting dalam pengendalian infeksi M.
Tuberculosis. Pada orang HIV dengan jumlah CD4 yang menurun akan
meningkatkan reaktivasi kuman TB.

5
3. Pencegahan TB Aktif di Pasien HIV-positif

Pengobatan infeksi TB laten dengan isoniazid sangat efektif dalam

mencegah perkembangan menjadi TB yang aktif pada orang yang terinfeksi HIV
[17, 18]. Meta-analisis terbaru uji coba terkontrol secara acak mengungkapkan
penurunan kejadian TB aktif lebih dari 30% padaorang yang menerima perawatan
isoniazid [19]. ART juga ditemukan berperan penting dalam mencegah
perkembangan TB aktif dalam HIV-positif pasien, ART dapat mengurangi
kejadian TB hingga 90% pada pasien yang menerima terapi dan relatif terhadap
mereka yang tidak menerima obat antiretroviral [20-22]. Namun, meski banyak
teori penekanan kejadian TB dengan ART, risiko TB tetap lebih tinggi pada orang
yang terinfeksi HIV dibandingkan pada orang yang tidak terinfeksi HIV,
menunjukkan pemulihan kekebalan yang tidak lengkap pada kelompok
sebelumnya.

4. Potensi Tantangan dalam Pengobatan TB terkait HIV

Pengobatan HIV dan TB aktif secara bersamaan memiliki tantangan

yang signifikan, terutama berkaitan dengan durasi dan frekuensi pemberian obat
anti-TB yang optimal saat mulai ART. Pemberian ART dan Anti- TB perlu
diperhatikan mengenai toksisitas dan interaksi obat-obat antara obat anti-TB dan
obat antiretroviral serta pemulihan kekebalan sindrom inflamasi (IRIS). Meskipun
pedoman saat ini merekomendasikan 6 bulan terapi berbasis rifampisin untuk
pengobatan yang rentan terhadap obat TB paru terlepas dari status HIV [24], Hasil
dari dua uji secara acak menunjukkan bahwa tingkat kambuh setelah terapi
mungkin lebih tinggi di antara orang yang terinfeksi HIV dibandingkan di antara
orang yang tidak terinfeksi HIV [25, 26]. Baru baru ini meta-analisis dari uji coba
acak, terkontrol dan study kohort menemukan bahwa setidaknya 8 bulan durasi
rifampisin based terapi, dosis obat harian selama fase awal pengobatan, dan terapi
antiretroviral bersamaan adalah terkait dengan hasil yang lebih baik pada TB
terkait HIV [27]. Pengobatan bersamaan TB dan HIV dikaitkan dengan risiko
reaksi merugikan yang lebih tinggi dibandingkan dengan pengobatan dari salah
satu infeksi saja. Secara khusus, antituberkulosis lini pertama obat isoniazid,
rifampisin, dan pirazinamid masing-masing dapat menyebabkan hepatotoksisitas,
yang dapat diperparah dengan penggunaan bersamaan protease inhibitor dan
nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor [30, 31]. Sejak terinfeksi HIV, orang
berisiko lebih tinggi untuk mengalami efek samping dari isoniazid yaitu neuropati
perifer, pasien ini harus mengonsumsi vitamin B6 dan hindari obat antiretroviral
yang potensial neurotoksisitas (mis., stavudine dan didanosine). Selain itu,
masalah pencernaan dan beban pil yang tinggi dapat berkontribusi untuk
mengurangi toleransi dan kepatuhan terhadap gabungan terapi TB / HIV.
Interaksi farmakokinetik antara terapi HIV dan TB dapat memiliki
dampak yang signifikan terhadap terapi kemanjuran masing-masing obat. Induksi

6
yang kuat dari sitokrom sistem p450 oleh rifampisin dapat menyebabkan tingkat
subterapeutik protease inhibitor disertai dengan kegagalan virologi. Rifabutin,
rifamisin lain dengan induksi yang kurang kuat dari sistem p450, dapat digunakan
bersama dengan protease inhibitor, tetapi dosisnya harus dikurangi untuk
menghindari toksisitas dari rifabutin. Rifampisin dapat mengurangi kadar
nonucleoside reverse transcriptase efavirenz dan nevirapine. Meskipun interaksi
ini tidak tampaknya memiliki efek buruk pada hasil virologi dengan terapi
berbasis efavirenz, peningkatan tingkat kegagalan telah dilaporkan dengan
penggunaan nevirapine secara bersamaan [33, 34].

Inisiasi terapi antiretroviral pada koinfeksi HIV / TB individu juga dapat

menghasilkan efek samping yang dikenal sebagai IRIS. IRIS telah dilaporkan
terjadi pada 30% orang yang terinfeksi HIV setelah inisiasi ART [35-37]. Orang
dengan jumlah CD4 awal yang rendah, yang mengalami peningkatan cepat dalam
jumlah CD4 atau penurunan yang cepat dalam viral load HIV mereka segera
setelah mulai ART, berisiko lebih tinggi untuk mengalami IRIS [38-41]. IRIS
terkait TB dapat bermanifestasi sebagai demam tinggi, memperburuk infiltrat
pada paru dan gangguan pernapasan, meningkat limfadenopati, dan kerusakan
neurologis[38-48]. Meskipun ada tantangan signifikan yang ditimbulkan oleh hal
yang bersamaan pengobatan infeksi HIV dan TB, menunda ART sampai setelah
selesainya pengobatan TB pada orang koinfeksi dapat membawa risiko tersendiri.
Terapi ARV awal pada orang yang terinfeksi HIV telah terbukti mengurangi
risiko perkembangan AIDS dan kematian [49], ada kekhawatiran telah
dikemukakan bahwa penundaan singkat dalam inisiasi ART dapat menyebabkan
peningkatan substansial dalam mortalitas [50]. Karena itu, telah ada usaha yang
signifikan baru-baru ini dalam menentukan waktu inisiasi ART yang optimal
dibandingkan dengan pengobatan TB dalam pengaturan TB terkait HIV.

5. Waktu optimal terapi antiretroviral orang yang koinfeksi HIV / TB

Tiga studi yang berbasis di Thailand berusaha menjelaskan risiko dan

manfaat dari pengobatan HIV secara bersamaan dan TB pada orang koinfeksi.
Sebuah studi retrospektif oleh Sungkanuparph et al. di satu situs di Thailand
dievaluasi 29 pasien dewasa dengan koinfeksi HIV / TB, semuanya dengan CD4
terhitung kurang dari 200 [52]. Terapi antiretroviral dimulai antara 4 dan 12
minggu setelah inisiasi antituberkulosis terapi, berdasarkan stabilitas klinis pada
terapi TB. Dalam penelitian ini terdapat kematian tunggal yang dikaitkan dengan
infeksi CMV, dan satu kasus IRIS. Tambahan yang dilaporkan efek samping
termasuk ruam dengan nevirapine, pusing dengan efavirenz, dan anemia dengan
d4T. Meskipun penelitian ini dibatasi oleh ukuran sampel yang relatif kecil dan
kurangnyaa kelompok kontrol, 26 dari 29 pasien dapat menyelesaikan pengobatan

7
TB penuh saat mengambil obat antiretroviral, menunjukkan potensi tolerabilitas
terapi ganda.

Manosuthi et al. selanjutnya melakukan uji retrospektif yang lebih besar

studi kohort dengan sekitar 1.000 orang dewasa terinfeksi HIV orang dengan TB
aktif didiagnosis dengan gejala klinis dan tes sputum BTA dahak positif [53].
Tearpi anti-TB diberikan dengan standar awal terapi selama 2 bulan yang terdiri
dari isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol, diikuti oleh 4 bulan
isoniazid dan rifampisin. Ada beberapa variabilitas dalam terapi antiretroviral
yang diberikan yaitu sebanyak 80% orang yang menerima terapi berbasis
nevirapine, 16% terapi berbasis efavirenz, dan sisanya menerima terapi protease
inhibitor. Pengobatan TB bersamaan dan ART tampaknya memberi manfaat
kelangsungan hidup yang signifikan, dengan tingkat kematian 7,7% pada
kelompok yang menerima kedua perawatan, dibandingkan dengan 67,7% pada
kelompok yang menerima pengobatan TB saja.

Meskipun studi ini dibatasi oleh morbiditas yang mendasari lebih besar
di kelompok yang tidak menerima ART, dengan TB yang lebih lanjut dan tingkat
resistensi obat yang lebih tinggi dicatat dalam kelompok ini, subkelompok
Analisis menunjukkan kelangsungan hidup yang secara signifikan lebih besar di
antara pasien yang menerima ART dalam waktu 6 bulan setelah diagnosis TB
dibandingkan dengan mereka yang menerima ART lebih dari 6 bulan diagnosis
TB. Namun, pasien dengan ART yang dimulai dalam waktu 2 bulan setelah
pengobatan TB tampaknya telah meningkatkan kelangsungan hidup relatif
terhadap mereka yang memulai menerima ART 4 bulan setelah memulai
pengobatan TB.

Studi ketiga berbasis di Thailand oleh Sanguanwongse et al. Juga

berusaha untuk mengevaluasi peran ART pada kelangsungan hidup orang
koinfeksi HIV / TB [54]. Observasional ini penelitian kohort mengevaluasi 626
pasien koinfeksi HIV / TB menerima ART bersama dengan pengobatan TB dan
643 Pasien koinfeksi HIV / TB yang menerima pengobatan TB saja. Penurunan
signifikan dalam mortalitas diamati di kelompok yang menerima ART bersamaan
(11%) dibandingkan dengan kelompok tidak menerima ART (46%). Meskipun
penelitian ini adalah informasi yang tidak acak dan tepat tentang ART yang
digunakan untuk setiap pasien masih kurang, maka dari itu disediakan dukungan
lebih lanjut untuk manfaat potensial bersamaan Pengobatan ART dan TB.

Lima studi baru-baru ini telah berusaha untuk mencari waktu yang
sesuai untuk mulai ART pada koinfeksi HIV / TB pasien. Sebuah studi
retrospektif kecil di Teheran melibatkan 69 orang dengan koinfeksi HIV / TB
dibagi menjadi 2 grup [55]. Satu kelompok, yang dirawat dari tahun 2002 hingga

8
2005, menerima ART setelah 8 minggu pengobatan TB jika jumlah CD4-nya
kurang dari 200. Kelompok kedua, dirawat dari 2005 hingga 2006, menerima
ART setelah 2 minggu pengobatan TB jika CD4 jumlah itu kurang dari 100 dan
setelah 8 minggu pengobatan TB jika jumlah CD4 adalah antara 101 dan 200.
Tingkat kematian yang lebih rendah dan lebih tinggi untuk tingkat penyembuhan
TB diamati pada kelompok yang terakhir menyarankan bahwa inisiasi ART dini
mungkin bermanfaat pada tingkat yang lebih rendah Jumlah CD4 dalam TB
terkait HIV. Tidak ada perbedaan yang merugikan peristiwa termasuk IRIS dan
infeksi oportunistik baru dilaporkan antara 2 kelompok ini [55]. Sebuah studi
multicenter retrospektif sebagian di Madrid, Spanyol membandingkan inisiasi
ART dalam waktu 2 bulan setelah diagnosis TB dan mulai ART tiga bulan
setelah TB diagnosis [56]. Tidak ada perbedaan secara virologis atau imunologis
hasil diamati antara 2 kelompok ini, meskipun Kelompok ART dini memiliki viral
load pada awal yang rata-rata lebih rendah. Namun, inisiasi ART dini (dalam
waktu 2 bulan) adalah terkait dengan peningkatan kelangsungan hidup [56].

Grup Uji Coba Klinis AIDS baru-baru ini selesai sebuah studi berjudul
"Studi Strategi Segera Versus Inisiasi terapi antiretroviral untuk HIV yang
ditangguhkan Orang yang terinfeksi diobati untuk TBC dengan CD4 kurang Dari
200 Sel / mm3 ”[61]. Penelitian ini adalah uji coba terkontrol secara acak
dilakukan antara Agustus 2006 dan Juli 2010, yang mendaftarkan orang berusia>
13 tahun dengan jumlah CD4 kurang dari 200 dan dikonfirmasi atau kemungkinan
TB. Peserta ditugaskan untuk inisiasi dini ART dalam waktu 2 minggu setelah
memulai pengobatan TB, atau menunda ART sampai 8 hingga 12 minggu setelah
mulai pengobatan TB. Mayoritas peserta menerima efavirenz, tenofovir, dan
emtricitabine dan hasilnya adalah peserta dapat bertahan hidup tanpa
perkembangan AIDS dengan inisiasi ART dalam waktu 2 minggu setelah
pengobatan TB. Analisis pada studi ini dihentikan sementara.

Daftar Study tentang waktu optimal pemberian ARV pada TB-HIV

9
10
6. Kesimpulan
Temuan beberapa studi retrospektif dan prospektif memberikan hasil
bahwa inisiasi ART tidak boleh ditunda menunggu penyelesaian pengobatan TB
untuk koinfeksi HIV / TB individu. Pedoman WHO terbaru untuk antiretroviral
terapi pada remaja dan dewasa merekomendasikan pemberian ART dimulai antara
2 dan 8 minggu setelah inisiasi terapi TB untuk imunosupresi berat pada pasien
koinfeksi, sebagaimana didefinisikan oleh jumlah CD4 <200mm3 [62]. Beberapa
study melaporkan temuan dari uji coba CAMELIA memberikan bukti bahwa
orang koinfeksi dengan CD4 jumlah <200mm3 akan mendapat manfaat dari ART
dini selama fase intensif pengobatan TB, yaitu di 2 minggu sebagai kebalikan dari
penundaan ART hingga 8 minggu setelah diinisiasi terapi TB [59]. Peningkatan
risiko IRIS diamati pada yang terintegrasi pada percobaan SAPIT (12% pada
kelompok terintegrasi versus 3,8% di kelompok sequential) serta di lengan awal
Uji coba CAMELIA (4,03 per 100 orang bulan di kelompok awal versus 1,44 per
100 orang bulan pada kelompok terlambat), konsisten dengan temuan penelitian
sebelumnya mengenai pengembangan IRIS relatif terhadap inisiasi ART [63-66].
Risiko IRIS dapat bervariasi tergantung pada jenis patogen oportunistik
spesifik. Konsep ini mungkin memiliki relevansi klinis tertentu untuk pusat
infeksi sistem saraf (SSP). CNS-IRIS yang terjadi setelah inisiasi ART ada sekitar

11
1% kasus [69]. Pemulihan kekebalan pada infeksi oportunistik di SSP dapat
menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial sebagai hasil respon inflamasi
dalam keadaan ruang tertutup, dengan gejala sisa neurologis yang berpotensi
ireversibel [70, 71]. Tingkat kematian yang tinggi telah dilaporkan dalam
beberapa kasus CNS-IRIS, sebanyak 57% kasus disebabkan oleh patogen seperti
Cryptococcus neoformans [72, 73]. Sebuah penelitian terbaru menunjukkan
peningkatan mortalitas dengan ART dini di AS pada meningitis HIV /
kriptokokus secara bersamaan [74]. TB luar paru, termasuk penyakit SSP yang
bermanifestasi sebagai meningitis tuberkulosis atau TB tuberkuloma), mungkin
menunjukkan manifestasi klinis yang berbeda pada penyakit paru primer setelah
ART [43, 45, 74-77]. Perlu diperhatikan bahwa sebagian besar pasien yang
termasuk dalam uji coba SAPIT memiliki TB paru secara eksklusif, sehingga
tidak dapat diambil kesimpulan tentang waktu yang optimal inisiasi ART dalam
penyakit SSP dan bentuk lain dari TB luar paru. Laporan dari uji secara acak di
Vietnam bahwa inisiasi ART pada pasien dengan HIV dan CNS-TB memiliki
hasil tidak ada perbedaan mortalitas dalam kelompok segera diobati dengan ART
(dalam 7 hari pengobatan TB) dibandingkan dengan kelompok yang memakai
ART ditunda (2 bulan setelah pengobatan TB) [57].

Waktu optimal inisiasi ART untuk individu dengan TB di luar paru,

serta bagi mereka dengan yang lain infeksi oportunistik, memerlukan penelitian
lebih lanjut. Sedangkan untuk orang dewasa, HIV adalah faktor risiko utama
untuk perkembangan TB [78]. Rekomendasi untuk penundaan ART sampai
selesai pengobatan TB untuk anak-anak dengan imunodefisiensi ringan awalnya
telah diusulkan. Pedoman WHO terbaru merekomendasikan mulai ART segera
setelah terapi TB ditoleransi, idealnya sedini mungkin yaitu 2 minggu dan tidak
lebih dari 8 minggu setelah mulai pengobatan TB, terlepas dari tahap klinis dan
tingkat imunosupresi [79]. Namun, penelitian tentang waktu optimal untuk inisiasi
ART di antara anak-anak dengan TB masih terbatas, meskipun penelitian baru-
baru ini menyarankan kecenderungan menurunnya angka kematian dan tingginya
angka penekanan virologi dengan inisiasi ART sebelumnya di AS kelompok umur
ini [80].
Pasien HIV dengan TB yang resistan terhadap obat menunjukkan
mengurangi kualitas hidup dibandingkan dengan mereka yang sensitif terhadap
obat TB [9, 53, 81]. Banyak faktor yang menyebabkan MDR-TB dan XDR-TB
pada individu dengan HIV-positif, termasuk keterlambatan dalam diagnosis,
resistensi obat, dan modalitas pengendalian infeksi yang tidak memadai, serta
kemanjuran yang menurun, durasi yang berkepanjangan, dan peningkatan biaya
terapi dibandingkan dengan mereka untuk TB yang rentan terhadap obat [82].
Apalagi lini kedua dan ketiga terapi TB perbedaan toksisitas dengan pemberian
ART secara bersamaan. Sebagai contoh, nefrotoksisitas yang terkait dengan
tenofovir mungkin diperparah oleh aminoglikosida antituberkulosis dan

12
neurotoksisitas perifer yang diinduksi oleh stavudine dan didanosine dan
gangguan kejiwaan terkait efavirenz dapat diperburuk oleh agen antituberkulosis
cycloserine.
Pemilihan waktu inisiasi ART pada individu dengan resistan terhadap
obat TB karenanya membutuhkan pertimbangan yang serius keduanya toksisitas
kumulatif yang unik serta interaksi farmakokinetik antara obat antiretroviral dan
obat TB lini kedua dan ketiga [84].

Beberapa penelitian telah menunjukkan manfaat untuk memulai ART

pada jumlah CD4 yang lebih tinggi [85-87]. Akibatnya, WHO baru-baru ini
meningkatkan ambang batas CD4 yang disarankan untuk inisiasi ART mulai dari
200 hingga 350 / mm3 untuk stadium 1 atau 2 [62]. Inisiasi ART pada jumlah
CD4 yang lebih tinggi telah direkomendasikan oleh kelompok lain [88].
Sedangkan TBC adalah indikasi yang direkomendasikan untuk inisiasi ART pada
jumlah CD4 apa pun, pedoman WHO menyatakan bahwa “ada data terbatas
tentang inisiasi ART di pasien dengan jumlah TB dan CD4> 350 ”[62]. Hanya
sekitar 42% dari mereka yang membutuhkan di seluruh dunia saat ini menerima
ART [89]. Perawatan yang tepat untuk Orang dengan koinfeksi HIV / TB
memiliki potensi untuk secara signifikan mengurangi morbiditas dan mortalitas
secara global, namun kemampuan untuk memberikan perawatan seperti itu tetap
merupakan tantangan kritis. Data yang tersedia sebaiknya memberikan dorongan
untuk memperbaiki akses terhadap pengobatan HIV dan TB.

REFERENSI

13
[1] UNAIDS and Joint United Nations
Program on HIV/AIDS,“2008 Report on
the global AIDS epidemic,”
http://data.unaids.org/pub/GlobalReport/
2008/JC1511 GR08 Executive-
Summary en.pdf.
[2] World Health Organization, “Global
Tuberculosis Control2009,”WorldHealth
Organization, Geneva, Switzerland,
2009,
http://whqlibdoc.who.int/publications/20
09/9789241563802eng.pdf.
[3] S. Swaminathan and B. Rekha,
“Pediatric tuberculosis: globaloverview
and challenges,” Clinical Infectious
Diseases, vol. 50, supplement 3, pp.
S184–S194, 2010.
[4] H. Getahun, C. Gunneberg, R.
Granich, and P. Nunn, “HIV
infection-associated tuberculosis: the
epidemiology and the response,”
Clinical Infectious Diseases, vol. 50,
supplement 3, pp. S201–S207, 2010.
[5] E. L. Corbett,C. J.Watt, N.Walker et
al., “The growing burden of
tuberculosis: global trends and
interactions with the HIV epidemic,”
Archives of Internal Medicine, vol. 163,
no. 9, pp. 1009–1021, 2003.
[6] H. L´opez-Gatell, S. R. Cole, N. A.
Hessol et al., “Effect of tuberculosis on
the survival of women infected with
human immunodeficiency virus,”
American Journal of Epidemiology,
vol. 165, no. 10, pp. 1134–1142, 2007.
[7] World Health Organization, “Anti-
tuberculosis drug resistance
in the world: fourth global report,”
World Health
Organization, Geneva, Switzerland,
2008, http://whqlibdoc
.who.int/hq/2008/WHO HTM TB
2008.394 eng.pdf.
[8] C. D. Wells, J. P. Cegielski, L. J.
Nelson et al., “HIV infection
and multidrug-resistant tuberculosis—
the perfect storm,”
Journal of Infectious Diseases, vol. 196,
supplement 1, pp. S86–
S107, 2007.
[9] N. R. Gandhi, A. Moll, A. W. Sturm
et al., “Extensively
drug-resistant tuberculosis as a cause of
death in patients coinfected
with tuberculosis and HIV in a rural area
of South
Africa,” The Lancet, vol. 368, no. 9547,
pp. 1575–1580, 2006.
[10] A. M. Cooper, “Cell-mediated
immune responses in tuberculosis,”
Annual Review of Immunology, vol. 27,
pp. 393–422,
2009.
[11] C. V. Harding and W. H. Boom,
“Regulation of antigen
presentation by Mycobacterium
tuberculosis: a role for Tolllike
receptors,” Nature Reviews
Microbiology, vol. 8, no. 4, pp.
296–307, 2010.
[12] S. K. Sharma, A. Mohan, A.
Sharma, andD. K. Mitra, “Miliary
tuberculosis: new insights into an old
disease,” The Lancet
Infectious Diseases, vol. 5, no. 7, pp.
415–430, 2005.
[13] P. A. Selwyn, D. Hartel, V. A.
Lewis et al., “A prospective study
of the risk of tuberculosis among
intravenous drug users with
human immunodeficiency virus
infection,” The New England
Journal of Medicine, vol. 320, no. 9, pp.
545–550, 1989.
[14] G. Antonucci, E. Girardi, M. C.
Raviglione, and G. Ippolito,
“Risk factors for tuberculosis in HIV-
infected persons: a
prospective cohort study,” Journal of
the American Medical
Association, vol. 274, no. 2, pp. 143–
148, 1995.
14

[15] N. Markowitz, N. I. Hansen, P. C.
Hopewell et al., “Incidence
of tuberculosis in the United States
among HIV-infected
persons,” Annals of Internal Medicine,
vol. 126, no. 2, pp. 123–
132, 1997.
[16] S. Moreno, J. Baraia-Etxaburu, E.
Bouza et al., “Risk for
developing tuberculosis among anergic
patients infected with
HIV,” Annals of InternalMedicine, vol.
119, no. 3, pp. 194–198,
1993.
[17] H. C. Bucher, L. E. Griffith, G. H.
Guyatt et al., “Isoniazid
prophylaxis for tuberculosis in HIV
infection: a meta-analysis
of randomized controlled trials,” AIDS,
vol. 13, no. 4, pp. 501–
507, 1999.
[18] D.Wilkinson, S. B. Squire, and P.
Garner, “Effect of preventive
treatment for tuberculosis in adults
infected with HIV:
systematic review of randomised
placebo controlled trials,”
British Medical Journal, vol. 317, no.
7159, pp. 625–629, 1998.
[19] S. Woldehanna and J. Volmink,
“Treatment of latent tuberculosis
infection in HIV infected persons,”
Cochrane Database of
Systematic Reviews, no. 1, Article ID
CD000171, 2010.
[20] M. Badri, D. Wilson, and R. Wood,
“Effect of highly active
antiretroviral therapy on incidence of
tuberculosis in South
Africa: a cohort study,” The Lancet, vol.
359, no. 9323, pp.
2059–2064, 2002.
[21] E. Girardi, C. A. Sabin, A. D.
Monferte et al., “Incidence
of tuberculosis among HIV-infected
patients receiving highly
active antiretroviral therapy in Europe
and North America,”
Clinical Infectious Diseases, vol. 41, no.
12, pp. 1772–1782,
2005.
[22] G. Santoro-Lopes, A. M. F. De
Pinho, L. H. Harrison, and
M. Schechter, “Reduced risk of
tuberculosis among Brazilian
patients with advanced human
immunodeficiency virus infection
treated with highly active antiretroviral
therapy,” Clinical Infectious Diseases,
vol. 34, no. 4, pp. 543–546, 2002.
[23] S. D. Lawn, L. Myer, L.-G. Bekker,
and R. Wood, “Burden
of tuberculosis in an antiretroviral
treatment programme
in sub-Saharan Africa: impact on
treatment outcomes and
implications for tuberculosis control,”
AIDS, vol. 20, no. 12,
pp. 1605–1612, 2006.
[24] P. C. Hopewell, M. Pai, D. Maher,
M. Uplekar, and M. C.
Raviglione, “International standards for
Tuberculosis care,”
The Lancet Infectious Diseases, vol. 6,
no. 11, pp. 710–725,
2006.
[25] D. W. Fitzgerald, M. Desvarieux, P.
Severe, P. Joseph, W. D.
Johnson Jr., and J.W. Pape, “Effect of
post-treatment isoniazid
on prevention of recurrent tuberculosis
in HIV-1-infected
individuals: a randomised trial,” The
Lancet, vol. 356, no. 9240,
pp. 1470–1474, 2000.
[26] J. H. Perriens, M. E. St. Louis, Y.
B. Mukadi et al., “Pulmonary
tuberculosis in HIV-infected patients in
Zaire—a controlled
trial of treatment for either 6 or 12
months,” The New England
Journal of Medicine, vol. 332, no. 12,
pp. 779–784, 1995.
15

[27] F. A. Khan, J. Minion, M. Pai et al.,
“Treatment of active
tuberculosis in HIV-coinfected patients:
a systematic review
and meta-analysis,” Clinical Infectious
Diseases, vol. 50, no. 9,
pp. 1288–1299, 2010.
[28] M. Lutfey, P. Della-Latta, V. Kapur
et al., “Independent origin
of mono-rifampin-resistant
Mycobacterium tuberculosis in
patients with AIDS,” American Journal
of Respiratory and
Critical Care Medicine, vol. 153, no. 2,
pp. 837–840, 1996.
[29] C. M. Nolan, D. L. Williams, M. D.
Cave et al., “Evolution
of rifampin resistance in human
immunodeficiency virusassociated
tuberculosis,” American Journal of
Respiratory and
Critical Care Medicine, vol. 152, no. 3,
pp. 1067–1071, 1995.
[30] W. J. Burman and B. E. Jones,
“Treatment of HIV-related
tuberculosis in the era of effective
antiretroviral therapy,”
American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine,
vol. 164, no. 1, pp. 7–12, 2001.
[31] G. L. Dean, S. G. Edwards, N. J.
Ives et al., “Treatment of
tuberculosis in HIV-infected persons in
the era of highly active
antiretroviral therapy,” AIDS, vol. 16,
no. 1, pp. 75–83, 2002.
[32] T. R. Sterling, P. A. Pham, and R.
E. Chaisson, “HIV infectionrelated
tuberculosis: clinical manifestations and
treatment,”
Clinical Infectious Diseases, vol. 50,
supplement 3, pp. S223–
S230, 2010.
[33] A. Boulle, G. Van Cutsem, K.
Cohen et al., “Outcomes
of nevirapine- and efavirenz-based
antiretroviral therapy
when coadministered with rifampicin-
based antitubercular
therapy,” Journal of the
AmericanMedical Association, vol. 300,
no. 5, pp. 530–539, 2008.
[34] W. Manosuthi, S. Sungkanuparph,
P. Tantanathip et al.,
“A randomized trial comparing plasma
drug concentrations
and efficacies between 2 nonnucleoside
reverse-transcriptase
inhibitor-based regimens in hiv-infected
patients receiving
rifampicin: the N2R study,” Clinical
Infectious Diseases, vol. 48,
no. 12, pp. 1752–1759, 2009.
[35] M. A. French, “Disorders of
immune reconstitution in patients
with HIV infection responding to
antiretroviral therapy,”
Current HIV/AIDS Reports, vol. 4, no. 1,
pp. 16–21, 2007.
[36] G. Meintjes and L. Lynen,
“Prevention and treatment of
the immune reconstitution inflammatory
syndrome,” Current
Opinion in HIV and AIDS, vol. 3, no. 4,
pp. 468–476, 2008.
[37] T. Puthanakit, L. Aurpibul, P.
Oberdorfer et al., “Hospitalization
and mortality among HIV-infected
children after receiving
highly active antiretroviral therapy,”
Clinical Infectious
Diseases, vol. 44, no. 4, pp. 599–604,
2007.
[38] P. M. Grant, L. Komarow, J.
Andersen et al., “Risk factor
analyses for immune reconstitution
inflammatory syndrome
in a randomized study of early vs.
deferred ART during an
opportunistic infection,” PLoS ONE,
vol. 5, no. 7, Article ID
e11416, pp. 1–7, 2010.
[39] Y. C. Manabe, J. D. Campbell, E.
Sydnor, and R. D. Moore,
16
“Immune reconstitution inflammatory 2003.
syndrome: risk factors
and treatment implications,” Journal of [45] S. D. Lawn, L.-G. Bekker, and R.
Acquired Immune F. Miller, “Immune reconstitution
Deficiency Syndromes, vol. 46, no. 4, disease associated with mycobacterial
pp. 456–462, 2007. infections in
HIV-infected individuals receiving
[40] D. M. Murdoch, W. D. F. Venter, antiretrovirals,” The Lancet
C. Feldman, and A. Van Infectious Diseases, vol. 5, no. 6, pp.
Rie, “Incidence and risk factors for the 361–373, 2005.
immune reconstitution [46] G. Meintjes, H. Rabie, R. J.
inflammatory syndrome in HIV patients Wilkinson, and M. F. Cotton,
in South Africa: a “Tuberculosis-associated immune
prospective study,” AIDS, vol. 22, no. 5, reconstitution inflammatory
pp. 601–610, 2008. syndrome and unmasking of
tuberculosis by antiretroviral
[41] S. A. Shelburne, F. Visnegarwala, therapy,” Clinics in Chest Medicine, vol.
J. Darcourt et al., “Incidence 30, no. 4, pp. 797–
and risk factors for immune 810, 2009.
reconstitution inflammatory
syndrome during highly active [47] E. Navas, P. Mart´ın-D´avila, L.
antiretroviral therapy,” AIDS, Moreno et al., “Paradoxical
vol. 19, no. 4, pp. 399–406, 2005. reactions of tuberculosis in patients with
the acquired immunodeficiency
[42] R. A. M. Breen, C. J. Smith, H. syndrome who are treated with highly
Bettinson et al., “Paradoxical active
reactions during tuberculosis treatment antiretroviral therapy,” Archives of
in patients with and Internal Medicine, vol. 162,
without HIV co-infection,” Thorax, vol. no. 1, pp. 97–99, 2002.
59, no. 8, pp. 704–707,
2004. [48] N. Valin, J. Pacanowski, L.
Denoeud et al., “Risk factors for
[43] J. A. Crump, M. J. Tyrer, S. J. ‘unmasking immune reconstitution
Lloyd-Owen, L. Y. Han, inflammatory syndrome’
M. C. Lipman, and M. A. Johnson, presentation of tuberculosis following
“Miliary tuberculosis combination antiretroviral
with paradoxical expansion of therapy initiation in HIV-infected
intracranial tuberculomas patients,” AIDS, vol.
complicating human immunodeficiency 24, no. 10, pp. 1519–1525, 2010.
virus infection in a
patient receiving highly active [49] A. R. Zolopa, J. Andersen, L.
antiretroviral therapy,” Clinical Komarow et al., “Early antiretroviral
Infectious Diseases, vol. 26, no. 4, pp. therapy reduces AIDS progression/death
1008–1009, 1998. in individuals.

[44] C.-C. Hung, M.-Y. Chen, C.-F.

Hsiao, S.-M. Hsieh, W.-H.
Sheng, and S.-C. Chang, “Improved
outcomes of HIV-1-
infected adults with tuberculosis in the
era of highly active
antiretroviral therapy,” AIDS, vol. 17,
no. 18, pp. 2615–2622,

17