REVIEW JURNAL

Interferon: Mechanisms of Action

Disusun guna memenuhi tugas mata kuliah

Imunologi Gizi

Dosen Pengampu: A’immatul Fauziyah, S.Gz, M.Si

Disusun Oleh:

Astagina Sekar Sakti (1710714059)

Kelas A

UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

PROGRAM STUDI S-1 ILMU GIZI

2020
1. PENDAHULUAN
 Interferon (IFNs) adalah kelompok sitokin pertama yang menunjukkan
kemanjuran dalam pengobatan tumor dan infeksi virus, dan merupakan
prototipe untuk pengembangan klinis terapi imunomodulator lainnya.
 Tiga jenis interferon awalnya diidentifikasi, berdasarkan profil pemisahan
mereka dalam kromatografi cair tekanan tinggi (HPLC): IFNα yang
diproduksi terutama oleh leukosit, IFNβ oleh fibroblas, dan IFNγ oleh sel-
sel sistem imun.
 IFN sekarang dibagi menjadi 2 grup besar:
a. Tipe I
 IFNα, IFNβ, IFNω, dan IFNτ
 Diinduksi sebagai respons terhadap infeksi virus sel
b. Tipe II
 IFNγ
 Diinduksi oleh imun dan inflamatory stimuli

2. RESEPTOR INTERFERON DAN JALUR SINYAL YANG

DIAKTIFKAN INTERFERON
2.1 Reseptor Interferon
 Baik reseptor IFN Tipe I dan Tipe I adalah glikoprotein transmembran,
yang domain ekstraselulernya berfungsi sebagai situs pengikatan IFN,
sementara domain sitoplasmiknya bergabung dengan anggota keluarga
kinase JAK dan memulai transmisi sinyal saat mengikat sitokin.
 Dua subunit reseptor IFN tipe I adalah rantai IFNARl dan IFNAR2.
Baik IFNARl dan IFNAR2 merupakan milik helical cytokine reseptors
(HCR) kelas II.
 Reseptor IFN tipe II (IFNGR) juga terdiri dari dua rantai berbeda yaitu
IFNGR1 dan IFNGR2. Keduanya milik keluarga reseptor sitokin.
2.2 Jalur Interferon-activated Jak-Stat
Dalam keadaan istirahat, IFNARl berikatan dengan Tyk-2 tyrosine kinase,
sementara IFNAR2 berikatan dengan Jak-l kinase. Setelah mengikat IFN
tipe I ke reseptor IFN tipe I, terjadi aktivasi dari Tyk-2 dan Jak-1, dan
fosforilasi subunit reseptor IFNARl dan IFNAR2. Jak kinase yang
teraktivasi kemudian memfosforilasi berbagai Stat-protein yang
membentuk kompleks dan mentranslokasi ke nukleus untuk mengatur
transkripsi gen.
Setelah fosforilasi tirosin oleh Jak kinase, Statl dan Stat2 berkaitan dan
membentuk Statl: Stat2 heterodimer. Kompleks ini kemudian
bertranslokasi ke nukleus dan berinteraksi dengan anggota keluarga
protein IRF, IRF9 (p48), yang mengarah pada pembentukan kompleks
faktor transkripsi yang disebut ISGF3 (IFN-stimulated gene factor 3).
Kompleks ISGF3 yang matang menginisiasi transkripsi gen dengan
 mengikat sekuens spesifik dalam promotor gen target, yang disebut IFN-
stimulated response elements (ISRE). Selain kompleks ISGF3, beberapa
kompleks lain yang diinduksi IFN tipe I terbentuk, yang melibatkan
homodimer atau heterodimer Statl, Stat3, Stat5a, dan Stat5b. Kompleks ini
mengatur transkripsi dalam nukleus melalui pengikatan pada elemen situs
aktif IFNy (GAS).
Selama pengikatan IFNγ ke reseptor IFN Tipe II, subunit dari reseptor
dimerize, menghasilkan aktivasi dari kinase Jakl dan Jak2 yang terkait.
Kinase Jak yang teraktivasi IFNγ mengatur fosforilasi tyrosine 440 Statl
residu docking yang merekrut protein Statl, yang pada gilirannya akan
mengalami fosforilasi pada tirosin 701. Statl terfosforilasi membentuk
homodimer, mentranslokasi ke nukleus dan mengaktifkan transkripsi
dengan mengikat ke GAS. Pengikatan IFNγ ke reseptornya juga mengarah
pada aktivasi jalur PI 3'1Akt kinase, yang pada akhirnya mengatur
fosforilasi protein Stat1 di serine 727 melalui keterlibatan menengah PKC-
6. Dengan demikian, aktivasi jalur JakStat oleh reseptor IFN Tipe II
memiliki banyak kemiripan dengan jalur Jak-Stat teraktivasi IFN tipe I,
tetapi hanya mengatur transkripsi gen melalui GAS, dan bukan ISRE,
elemen-elemen dalam promotor ISG.
2.3 Jalur Persinyalan CBL-Crk
Jalur ini melibatkan c-cbl protooncogene, Crk-protein (CrkI dan CrkII),
dan Rap1 G-protein kecil. CBL dikaitkan dengan Tyk2 tyrosine kinase di
kompleks reseptor IFN tipe I. Protein ini mengalami fosforilasi setelah
aktivasi Tyk-2 dan bertindak sebagai protein docking untuk src family
kinase, Fyn dan adaptor CrkL. Adaptor CrkL juga terfosforilasi oleh IFN
tipe I, kemungkinan besar selama interaksinya dengan Tyk-2 tirosin
kinase, dan menyediakan tautan ke keterlibatan faktor pertukaran guanin
C3G dan Rapl G-protein kecil. Selain aktivasi oleh kompleks reseptor IFN
Tipe I, CrkL difosforilasi / diaktifkan oleh tirosin kinase yang bergantung
pada IFNγ, yang pada akhirnya menghasilkan aktivasi Rapl.
2.4 Jalur insulin receptor substrate (1RS)
Jalur lain yang penting dalam pensinyalan IFN Tipe I adalah jalur
pensinyalan reseptor substrat insulin (IRS). IRS-protein adalah protein
yang diekspresikan secara luas yang memiliki beberapa situs fosforilasi
tirosin, dan yang bentuk terfosforilasi memfasilitasi aktivasi beberapa jalur
pensinyalan hilir yang melibatkan protein dengan domain SH2. SH2-
protein yang memanfaatkan unsur-unsur IRS untuk keterlibatan mereka
dalam pensinyalan hormon atau sitokin termasuk Grb2, Shp2, subunit p85
dari phosphatidylinositol 3'-kinase (PI 3'-kinase), CrkII, dan src-family
kinase Fyn. Keterlibatan IRS-1 oleh reseptor IFN tipe I pada akhirnya
mengatur aktivasi PI 3'kinase. PI 3'-kinase memainkan peran penting
dalam pensinyalan IFN, dengan mengatur aktivasi jalur hilir yang
 memediasi inisiasi mRNA Tipe I dan I1 yang bergantung pada terjemahan
mRNA dan dapat melengkapi fungsi jalur Jak-Stat, yang mengatur IFN
transkripsi gen –dependen.
2.5 Jalur MAP kinase pada persinyalan interferon
Keluarga protein mitogen teraktivasi (MAP) mencakup beberapa protein
yang banyak diekspresikan dalam sel mamalia dan memainkan peran
penting dalam pensinyalan. MAP kinase diklasifikasikan dalam tiga
kelompok besar, dan yaitu kinase ekstraseluler teregulasi sinyal (Erk),
kinase terminal-C2 Jun NH2 (JNK), dan MAP kinase p38. Kinase ini telah
terbukti memediasi respons fungsional penting untuk sitokin, hormon, dan
rangsangan ekstraseluler lainnya, seperti stres.

3. INTERFERON DAN APOPTOSIS

3.1 Efek Pro-Apoptosis dan Anti-Apoptosis dari Interferon
IFN tipe I dapat meningkatkan apoptosis dalam berbagai sel tumor,
termasuk sel melanoma, sel karsinoma ovarium, beberapa sel myeloma
dan sel CML. Keadaan anti-apoptosis dapat terjadi dalam kasus di mana
efek antivirus mungkin diinginkan, karena penghambatan kematian sel
dapat memungkinkan IFNs untuk memberikan respons antivirus penuh.
3.2 Fas and FasL pada apoptosis interferon-dependen
IFNa meningkatkan apoptosis yang diinduksi oleh antibodi anti-Fas, yang
meniru aksi Fas alami, dan menambah apoptosis yang menginduksi
kematian sel melalui jalur Fas / FasL. Sistem FasL / FasR telah terbukti
menjadi penting dalam generasi efek IFNa2 dalam sel CML, serta sel
karsinoma hepatoseluler, dan sel karsinoma sel basal. IFNy juga mengatur
jalur Fas / FasL untuk menginduksi apoptosis pada berbagai tumor ganas
yang berasal dari sel yang beragam, termasuk multiple myeloma,
neuroblastoma, cholangiocarcinoma dan melanoma.
3.3 Peran caspases pada apoptosis interferon-dependen
Caspases milik keluarga sistein protease dan memainkan peran penting
dalam inisiasi dan pencapaian akhir kematian sel dalam menanggapi
sinyal apoptosis. Studi untuk mendefinisikan peran caspases dalam
apoptosis tergantung IFN telah menunjukkan bahwa apoptosis tersebut
berhubungan dengan aktivasi caspases-1, -2, -3, -8 dan -9. Aktivasi
caspases ini oleh IFNa sangat penting untuk induksi kematian sel.
3.4 Peran elemen pensinyalan IFN dalam mediasi induksi apoptosis
Jalur Jak-Stat memainkan peran penting dalam apoptosis yang diinduksi
IFN. Misalnya IFNγ telah terbukti menginduksi ekspresi gen ICE
(interleukin-1-beta konversi) untuk meningkatkan kerentanan seluler
terhadap apoptosis, sementara induksi seperti itu tergantung pada jalur
pensinyalan IFNγ yang utuh dan membutuhkan Jak1 dan Stat1. Aktivasi
Stat1 yang bergantung pada IFNγ juga diperlukan untuk transkripsi gen
 dan peningkatan regulasi molekul pro-apoptosis seperti Fas dan FasL, dan
kejadian semacam itu telah terlibat sebagai mekanisme untuk
menghasilkan respons penghambatan pertumbuhan IFNγ-growth.

4. KESIMPULAN
Ada sejumlah besar akumulasi penemuan tentang mekanisme seluler di mana
IFN dapat mengatur respons antitumor. Selain itu, ada sejumlah besar bukti
yang menunjukkan bahwa sitokin ini memberikan aktivitas imunomodulator
dan antiangiogenik. Namun, kontribusi mekanisme tersebut dalam
menghasilkan respon antineoplastik mungkin tidak sepenting efek lFNs seperti
efek langsungnya pada sel tumor target.