Bagaimana Obesitas Mempengaruhi Fungsi Limfatik

Pertanyaan yang jelas kemudian adalah bagaimana obesitas mengatur fungsi limfatik.
Apakah peradangan bertanggung jawab atas disfungsi limfatik yang dimediasi obesitas?
Mengidentifikasi bagaimana obesitas mengatur fungsi limfatik sangat penting karena salah
satu peran pembuluh darah limfatik adalah pengangkutan sel-sel kekebalan, dan karena itu
terlibat dalam respon inflamasi. Studi terbaru menunjukkan bahwa disfungsi limfatik yang
diinduksi obesitas dapat mengintensifkan efek patologis dari obesitas pada sistem organ lain
dengan mengatur infiltrasi leukosit dan ekspresi sitokin inflamasi (Savetsky et al., 2015a);
Oleh karena itu, disfungsi limfatik terkait obesitas memperburuk perubahan patologis yang
terkait dengan obesitas. Sebagai contoh, penurunan fungsi limfatik pada tikus obesitas lebih
menyukai respon inflamasi pada dermatitis, sementara meningkatkan fungsi limfatik dengan
injeksi faktor pertumbuhan endotel vaskular rekombinan-C (VEGF-C), faktor pertumbuhan
yang memainkan peran kunci dalam lymphangiogenesis dan Perkembangan limfatik(Gomez-
Ambrosi et al., 2010; Silha et al., 2005; Wada et al., 2011), menghasilkan respons dermatitis
yang sangat menurun (Savetsky et al. , 2015a). Hasil ini juga didukung oleh penelitian
terbaru yang menunjukkan bahwa penghambatan peradangan meningkatkan fungsi limfatik
pada obesitas yang disebabkan oleh HFD (Torrisi et al., 2016). Torrisi et al. (2016)
menemukan bahwa tikus gemuk mengalami penurunan kepadatan limfatik kapiler dalam
jaringan dermis dan subkutan mereka, dan bahwa efek ini dibalik dengan pengobatan dengan
Tacrolimus, penghambat diferensiasi sel T (Torrisi et al., 2016). Penghambatan sel T lokal
secara nyata mengurangi peradangan limfatik dan mengembalikan fungsi limfatik pada tikus
obesitas dengan meningkatkan kepadatan limfatik kapiler dan menambah frekuensi kontraksi
limfatik yang terkumpul (Torrisi et al., 2016). Yang penting, hasil ini menunjukkan bahwa
disfungsi limfatik yang diinduksi obesitas bersifat reversibel. Selain itu, tikus yang
kekurangan sel CD4 + yang diberi makan HFD tidak menunjukkan disfungsi limfatik yang
signifikan bahkan setelah pemberian makan HFD yang berkepanjangan, menunjukkan bahwa
respons sel T lokal pada obesitas diperlukan untuk peradangan limfatik (Torrisi et al., 2016).
Hasil ini juga menunjukkan bahwa perubahan pola makan saja tidak cukup untuk memicu
disfungsi limfatik, dan bahwa kerusakan fungsi limfatik ini terutama disebabkan oleh
peradangan yang dipicu oleh obesitas. Yang penting, temuan baru oleh Garcia-Nores et al.
(2016) mengusulkan bahwa peradangan yang disebabkan oleh obesitas, dan bukan HFD,
bertanggung jawab untuk perubahan patologis yang diamati dalam pembuluh darah limfatik
(Garcia Nores et al., 2016). Selain itu, mereka mengusulkan bahwa perubahan ini disebabkan
setidaknya sebagian, untuk mengarahkan cedera LEC oleh produk yang dihasilkan oleh
jaringan adiposa yang meradang, termasuk asam lemak bebas rantai panjang (Garcia-Nores et
al., 2016). 

Peran baru leptin dalam pembentukan dan proliferasi tabung sel endotel limfatik baru-baru ini
dijelaskan (Sato et al., 2016). Menariknya, pengobatan leptin pada saluran limfatik manusia
mengakibatkan disorganisasi dan perubahan morfologis dari saluran limfatik. Pada tingkat
mekanistik, dosis tinggi leptin menghambat pembentukan tabung dan proliferasi sel dalam
HDLEC. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa peningkatan kadar serum leptin terdeteksi
pada pasien obesitas (Leal-Cerro et al., 1996; Rose et al., 2002), juga membahayakan
homeostasis sel endotel limfatik, dan menunjukkan bahwa leptin memiliki peran langsung
yang penting dalam patogenesis limfedema pada pasien obesitas [reseptor leptin (Ob-R)
diekspresikan dalam saluran limfatik manusia; (Sato et al., 2016)]. 

Adiponektin adalah adipokin lain yang diproduksi secara melimpah yang dikeluarkan oleh
jaringan adiposa dan ekspresi serta kadar serumnya menurun pada pasien obesitas (De Rosa
et al., 2013; Shibata et al., 2009). Telah diketahui bahwa adiponektin memberikan efek
menguntungkan pada obesitas dan gangguan terkait [untuk peran lebih lanjut dari adiponektin
dalam obesitas, lihat ulasan oleh Nigro et al., 2014]. Menariknya, Shimizu et al., (2013)
menggambarkan peran baru adiponektin dalam sistem limfatik dengan menunjukkan bahwa
tikus yang mengalami adiponektin mengembangkan limfedema yang diperburuk pada ekor
yang rusak; fenotip yang juga disertai dengan penurunan limfangiogenesis (Shimizu et al.,
2013). Secara mekanis, adiponektin meningkatkan diferensiasi dan viabilitas LEC (Shimizu
et al., 2013). Selanjutnya, pemberian sistemik adiponektin menghasilkan peningkatan
limfedema dan peningkatan pembentukan LEC pada WT dan tikus obesitas (Shimizu et al.,
2013). Dengan demikian, adiponektin juga berfungsi sebagai modulator baru fungsi
pembuluh limfatik. 

Adiponektin adalah adipokin lain yang diproduksi secara melimpah yang dikeluarkan oleh
jaringan adiposa dan ekspresi serta kadar serumnya menurun pada pasien obesitas (De Rosa
et al., 2013; Shibata et al., 2009). Telah diketahui bahwa adiponektin memberikan efek
menguntungkan pada obesitas dan gangguan terkait [untuk peran lebih lanjut dari adiponektin
dalam obesitas, lihat ulasan oleh Nigro et al., 2014]. Menariknya, Shimizu et al., (2013)
menggambarkan peran baru adiponektin dalam sistem limfatik dengan menunjukkan bahwa
tikus yang mengalami adiponektin mengembangkan limfedema yang diperburuk pada ekor
yang rusak; fenotip yang juga disertai dengan penurunan limfangiogenesis (Shimizu et al.,
2013). Secara mekanis, adiponektin meningkatkan diferensiasi dan viabilitas LEC (Shimizu
et al., 2013). Selanjutnya, pemberian sistemik adiponektin menghasilkan peningkatan
limfedema dan peningkatan pembentukan LEC pada WT dan tikus obesitas (Shimizu et al.,
2013). Dengan demikian, adiponektin juga berfungsi sebagai modulator baru fungsi
pembuluh limfatik. 

Apelin, reseptor protein-coupled ligan orphan ligan endogen (APJ) endogen, diekspresikan
secara luas dalam endotelium vaskular dan mempromosikan stabilisasi pembuluh limfatik
dalam jaringan yang meradang (Sawane et al., 2011 ). Awalnya, dijelaskan bahwa apelin
melemahkan pembentukan edema dan inflamasi imbas UVB dengan mempromosikan fungsi
limfatik in vivo (Sawane et al., 2011). Studi tambahan mengusulkan strategi anti-obesitas
baru berdasarkan pada peningkatan limfatik dan integritas pembuluh darah yang dimediasi
oleh pengobatan apelin (Sawane et al., 2013). Tikus knockout Apelin yang diberi HFD
menunjukkan fenotip obesitas yang berhubungan dengan pembesaran limfatik dan pembuluh
darah yang abnormal (Sawane et al., 2013). Selain itu, asam lemak yang ada dalam HFD
menginduksi hiperpermeabilitas sel endotel, menyebabkan diferensiasi adiposit, sedangkan
apelin / APJ tampaknya meningkatkan integritas limfatik dan pembuluh darah yang terpapar
asam lemak makanan, sehingga menghambat obesitas yang disebabkan oleh HFD (Sawane et
et al., 2013). Hasil ini juga menunjukkan bahwa meningkatkan integritas pembuluh dapat
mengatur obesitas yang disebabkan oleh HFD. 

Asam lemak rantai panjang (LCFA) melintasi membran plasma melalui mekanisme yang
dimediasi protein yang melibatkan satu atau lebih protein pengikat LCFA. Di antaranya,
CD36 (juga dikenal sebagai translocase asam lemak, FAT) telah diidentifikasi sebagai
pengangkut asam lemak utama. CD36 adalah reseptor pemulung di mana-mana diekspresikan
pada berbagai jenis sel, yang ekspresinya dalam adiposit, miosit, monosit, makrofag,
trombosit, hepatosit, sel endotel pembuluh darah dan enterosit usus meningkatkan
pengambilan asam lemak (Cai et al., 2012; Chen et al., 2012; Chen et al., 2012) ., 2001;
Koonen et al., 2005; Love-Gregory dan Abumrad, 2011; Silverstein dan Febbraio, 2009).
CD36 juga memiliki peran dalam akumulasi lipid makrofag dan respon inflamasi (Silverstein
dan Febbraio, 2009). Ekspresi CD36 berhubungan dengan obesitas dan komplikasi terkait.

Sebagai contoh, pada jaringan adiposa subkutan ekspresi CD36 diregulasi di obesitas dan
diabetes tipe 2 dan menyelesaikan fungsi penting dalam metabolisme WAT (Bonen et al.,
2006).Selain itu, mouse CD36 Ko terlindung dari kenaikan berat HFD-induced karena
berkurangnya asupan makanan dan peningkatan produksi Leptin (hajri et al., 2007) dan
pengurangan dalam infiltrasi makrofag (Nicholls et al., 2011) dengan penurunan sel kematian
adipocyte, ekspresi sitokin pro-inflamasi dan makrofak dan akumulasi T-Cell (Cai et al.,
2012).Selain itu, Jaringan adiposa dari CD36-null tikus menunjukkan fenotip kurang
inflamasi dan peningkatan insulin signaling pada tingkat adipocyte dan makrofadi (Kennedy
et al., 2011). Data ini menunjukkan bahwa CD36 meningkatkan peradangan jaringan adiposa
dan kematian sel di Diet-induced obesitas melalui ekspresi di adipocytes dan makrofag dan
CD36-Dependent inflamasi paracrine loop antara adipocytes dan kemudahan makrofag
kronis peradangan dan bekerja sama untuk resistensi insulin dalam obesitas (Kennedy et al.,
2011).Selanjutnya, mengingat bahwa CD36 adalah asam lemak translocase diungkapkan
dalam sel endotel, dan bahwa LECs menggunakan asam lemak β-oksidasi untuk berkembang
biak (Wong et al., 2017), itu tergoda untuk berspekulasi bahwa hilangnya CD36 mungkin
mempengaruhi pasokan bahan bakar yang diperlukan untuk LECs pemeliharaan, dan
akhirnya proliferasi dan migrasi mereka.

Terakhir, telah diusulkan bahwa modifikasi perilaku juga dapat membalikkan gangguan
endotel limfatik yang diinduksi obesitas.Progresif kenaikan berat badan secara langsung
berkorelasi dengan gangguan fungsi limfatik; Namun, penurunan berat badan melalui
modifikasi diet juga dapat secara efektif membalikkan efek merugikan ini.Sebagai contoh,
penurunan berat badan yang dihasilkan dari konversi ke Diet Chow normal setelah Diet-
induced obesitas, menghasilkan lebih dari 25% penurunan berat badan, dinormalisasi kulit
limfatik mengumpulkan tingkat memompa kapal, kepadatan pembuluh limfatik, kebocoran
limfatik, clearance makromolekul limfatik dan penurunan akumulasi perilymphatic sel
inflamasi (sel T atau makrofag) (Nitti et al., 2016).Oleh karena itu, Diet-induced penurunan
berat badan dengan pembatasan kalori membalikkan efek patologis obesitas pada limfatik
darah dengan meningkatkan fungsi limfatik.Selain itu, bahkan sementara latihan aerobik
tidak dapat menyebabkan penurunan berat badan, dapat meningkatkan fungsi limfatik (Hespe
et al., 2016).Misalnya, latihan dengan sendirinya memiliki efek anti-inflamasi yang
signifikan, mengakibatkan penurunan akumulasi perilymphatic sel inflamasi (Hespe et al.,
2016).Selain itu, latihan meningkatkan pengumpulan pembuluh limfatik memompa dan
menurunkan kebocoran limfatik dan meningkatkan migrasi sel dendritik dalam obesitas
(Hespe et al., 2016).Oleh karena itu, kerusakan limfatik karena obesitas reversibel oleh
modifikasi perilaku (Diet dan olahraga).Temuan ini menunjukkan pemanfaatan latihan
aerobik dan/atau penurunan berat badan dengan mengurangi asupan kalori sebagai terapi
tambahan untuk pasien obesitas dengan mengurangi drainase limfatik.