PENILAIAN RESPON KEMOTERAPI KOMBINASI

PAKLITAKSEL – KARBOPLATIN BERDASARKAN KADAR VASCULAR

ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) SERUM
PADA KANKER OVARIUM EPITELIAL

ASSESSMENT OF PACLITAXEL-CARBOPLATIN COMBINED

CHEMOTHERAPY RESPONSE BASED ON VASCULAR ENDOTHELIAL
GROWTH FACTOR SERUM LEVEL IN EPITHELIAL OVARIAN CANCER

Amelia Abdullah, Syahrul Rauf, Isharyah Sunarno

Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar

Alamat Korespondensi :

Amelia Abdullah
Bagian Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
Makassar
HP: 08114103525
Email: amelia07356@yahoo.com
Abstrak

Penelitian ini bertujuan menilai respon kemoterapi kombinasi Paclitaxel-Carboplatin pada karsinoma ovarium
epitelial dengan melihat perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapat kemoterapi 3 seri. Penelitian ini
dilakukan di beberapa rumah sakit pendidikan Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin, Periode April 2011 sampai Maret 2012. Jenis penelitian ini adalah kohort. Subyek
penelitian adalah penderita kanker ovarium yang memenuhi kriteria inklusi dan telah menjalani operasi,
penentuan stadium klinis dengan kriteria FIGO 2000, pemeriksaan patologi anatomi untuk penentuan tipe
histologi dan diferensiasi sel dan mendapatkan kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin. Data dianalisis
dengan uji t berpasangan (Paired t-test). Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat 30 kasus kanker
ovarium yang mendapatkan kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin dengan kasus terbanyak pada usia
kurang dari 45 tahun (53,33%), nulliparitas (46,7%), tipe histologi serosum (53,3%), diferensiasi sedang
(36,7%), stadium lanjut (73,3%). Kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi 3 seri lebih rendah
dari sebelum mendapatkan kemoterapi (294,67 vs 572,77 ng/ml, mean). Terdapat perbedaan yang signifikan
antara kadar VEGF serum sebelum dan sesudah mendapat kemoterapi (p=0,000). Kadar VEGF serum kanker
ovarium epitelial stadium lanjut dan`stadium awal secara signifikan mengalami penurunan setelah kemoterapi
(p=0,000 dan p=0,011), dimana stadium lanjut menunjukkan hasil yang lebih responsif terhadap kemoterapi
dibandingkan stadium awal. Terdapat kecenderungan bahwa tipe adenokarsinoma serosum lebih responsif
terhadap kemoterapi dibandingkan tipe musinosum (p=0,000 vs 0,003). Tidak ada perbedaan kadar VEGF
serum yang signifikan berdasarkan diferensiasi sel namun ada kecendrungan diferensiasi baik dan sedang
mengalami perubahan lebih besar dibandingkan diferensiasi jelek (p=0,003,p=0,003 vs p=0,019).

Kata kunci: VEGF, kanker ovarium epitelial, paclitaxel, carboplatin

Abstract
The purpose of this study is to assess the effect of Paclitaxel-Carboplatin combination in epithelial ovarian
carcinoma by looking at the changes in VEGF serum levels after receiving 3 series of chemotherapy.This is a
cohort study, conducted at several teaching hospitals Obstetrics and Gynecology Department Faculty of
Medicine, University of Hasanuddin, since April 2011 to March 2012. Subjects were the patients with
ovarian cancer who meet the inclusion criteria and had undergone surgery, clinical staging by 2000 FIGO
criteria, histopathology examination to determine the hystological type and cell differentiation and
chemotherapy combination of paclitaxel-carboplatin. Data were analyzed by paired t-test. The results showed
that 30 cases of ovarian cancer who received combination chemotherapy of paclitaxel-carboplatin, the most
cases are < 45 years of ages (53.33%), nulliparous (46.7%), serosum type (53.3%), moderate differentiation
(36.7%), advanced stage (73.3%). VEGF serum level after 3 series chemotherapy is lower than before
chemotherapy (mean value 294.67 vs 572.77 ng /mL). There is a significant change in VEGF serum levels
before and after receiving chemotherapy (p = 0.000). VEGF serum level at advanced-stage and early stage
epithelial ovarian cancer after chemotherapy is significantly lower than before chemotherapy (p = 0.000 and
p=0.011), the advanced-stage shows more responsive to chemotherapy than the early-stage. There is a
tendency that adenocarcinoma serosum more responsive to chemotherapy than musinosum (p = 0.000 vs
0.003). There was no difference in VEGF serum level based on cell differentiation but there is a tendency that
well differentiated and moderate differentiated having greater change than poor differentiated
(p=0.003,p=0.003 vs p=0.019).

Key words: VEGF, epithelial ovarian cancer, paclitaxel, carboplatin

PENDAHULUAN
Kanker ovarium termasuk dalam lima kanker terbanyak pada wanita dan menduduki
urutan kelima penyebab kematian pada wanita karena kanker (The National Comprehensive
Cancer Network and the American Cancer Society, 2007). Pada tahun 2009 di Amerika
Serikat terdapat 21.550 kasus baru keganasan ovarium dengan angka kematian yang
mencapai kurang lebih 14.600 wanita setiap tahun. Keganasan ovarium ini paling sering
terjadi pada usia 65 - 74 tahun (25,3%). (Ovarian Cancer National Alliance, 2009; Santin,
2006). Alasan utama tingginya tingkat kematian ini oleh karena pada tingkat awal penyakit
ini tidak memberikan keluhan, sehingga diagnosis sulit ditegakkan. Diperkirakan 75%
kanker ovarium telah menyebar di luar ovarium atau telah bermetastasis jauh pada saat
diagnosis ditegakkan, sehingga hasil pengobatan tidak memuaskan dan usia harapan hidup
selama lima tahun masih rendah (± 40%). (Paley, 2001; Colombo, 2006)
Penatalaksanaan kanker ovarium sangat ditentukan oleh stadium, derajat diferensiasi,
fertilitas dan keadaan umum penderita. Penanganan pasien dengan kanker ovarium stadium
lanjut terdiri dari kombinasi operasi sitoreduksi yang diikuti dengan kemoterapi kombinasi.
Tujuan penggunaan obat kemoterapi terhadap kanker ovarium adalah
mencegah/menghambat multiplikasi sel kanker, serta menghambat invasi dan metastasis.
Kombinasi taxane and platinum (paklitaksel dengan karboplatin atau cisplatin) adalah salah
satu kombinasi kemoterapi yang digunakan dalam pengobatan kanker ovarium. (Busmar,
2006)
Penelitian GOG 158 membandingkan efektifitas terapi kombinasi karboplatin dan
paklitaksel dengan kombinasi cisplatin dan paklitaksel. Penelitian ini menghasilkan angka
survival yang sama tetapi toksisitas kemoterapi pada kelompok yang mendapat karboplatin
lebih ringan dari kelompok yang mendapat cisplatin. Toksisitas gastrointestinal dan
neurotoksisitas dari kelompok yang mendapat karboplatin lebih ringan dari kelompok yang
mendapat cisplatin. Berdasarkan penelitian-penelitian diatas, protokol kemoterapi yang
dianjurkan untuk kanker ovarium stadium lanjut adalah kombinasi paklitaksel dan
karboplatin. (See, 2003; Ozols, 2005; Busmar, 2006)
Pada beberapa tahun terakhir ini pemahaman mengenai biologi molekuler terutama
mengenai angiogenesis pada kanker ovarium semakin meningkat, dan membawa pada
ditemukannya sejumlah target terapi dan faktor prognostik molekuler yang baru. Hal Ini
menyebabkan berkembangnya metode pengobatan yang lebih radikal terhadap kanker
ovarium. Faktor-faktor yang berperan dalam angiogenesis menjadi kunci untuk lebih
memahami mekanisme dan penatalaksanaan pada kanker ovarium. Salah satu diantaranya
adalah vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF adalah sinyal kunci yang
digunakan oleh sel yang kekurangan oksigen (oxygen-hungry cells) untuk memicu
pertumbuhan pembuluh darah. VEGF adalah regulator utama angiogenesis yang bekerja
dengan menstimulasi mitogenesis dari sel endotel dan meningkatkan permeabilitas
pembuluh darah. Ekspresi VEGF berpotensi pada respon terhadap hipoksia dan aktifasi
oleh onkogen VEGF, yang juga disebut vascular permeability factor (VPF), termasuk ke
dalam keluarga supergene VEGF-platelet-derived growth factor (PDGF). Banyak peneliti
mengemukakan bahwa level VEGF dalam sirkulasi berhubungan dengan besarnya tumor
dan metastase penyakit, dan kadar VEGF dalam sirkulasi berhubungan dengan progresifitas
penyakit. Hal ini menandakan bahwa ada kemungkinan untuk mengukur level VEGF dalam
serum dan plasma darah (Mesiano, 1998; Tortora, 2004).
Pemberian kemoterapi kombinasi pada karsinoma ovarium memberikan pengaruh
terhadap faktor angiogenik, termasuk VEGF. Sebuah karakteristik umum dari sel-sel
kanker adalah cepatnya pembelahan sel-sel kanker yang disebabkan oleh mekanisme
angiogenesis. Golongan platinum mempengaruhi siklus sel pada fase mitosis dengan
menghambat pembelahan sel dan menginduksi apoptosis dan golongan taxane mengganggu
proses sintesis DNA pada fase sintesis DNA (replikasi DNA) dimana keduanya akan
menghambat proses pembelahan sel dan mengakibatkan kematian sel. Pembelahan sel
terhambat serta terjadi kematian sel mengakibatkan ekspresi VEGF sebagai faktor
angiogenesis akan menurun (Fitzpatrick, 2003).
Penelitian ini bertujuan menilai respon kemoterapi kombinasi Paclitaxel – Carboplatin
pada karsinoma ovarium epitelial dengan melihat perubahan kadar VEGF serum sesudah
mendapat kemoterapi 3 seri. Dengan mengetahui peran VEGF dalam proses pertumbuhan,
invasi dan penyebaran sel-sel tumor, maka dapat lebih dipahami proses perkembangan
kanker ovarium serta kemungkinan VEGF sebagai salah satu target terapi pada kanker
ovarium. Perlu untuk dilakukan penelitian apakah dengan pemberian kemoterapi kombinasi
standar saat ini memberikan respon penurunan kadar VEGF dalam serum sehingga terjadi
penghambatan proses pertumbuhan, invasi dan penyebaran sel-sel tumor.

BAHAN DAN METODE

Penelitian ini dilaksanakan di beberapa rumah sakit pendidikan bagian Obstetri dan
Ginekologi FK-UNHAS Makassar, antara lain RS BLU Dr.Wahidin Sudirohusodo, RS
Pelamonia, RSI Faisal, RSU Labuang Baji, dan RSU Bhayangkara. Waktu
penelitiandimulai bulan April 2011 sampai dengan Maret 2012.Metode penelitian yang
digunakan dalam penelitian ini adalah kohort.Subyek penelitian ini adalah penderita kanker
ovarium yang menjalani operasi dan akan mendapatkemoterapi. Pemilihan sampel
dilakukan secara consecutive sampling yaitu semua penderita kanker ovarium yang
memenuhi kriteria inklusi. Informed consent dari penderita untuk dijadikan sampel
penelitan, serta persetujuan dari Komite Etik Penelitian Biomedis pada manusia Fakultas
Kedokteran Universitas Hasanuddin dilakukan dalam penelitian. Dilakukan anamnesis
untuk melengkapi pencatatan identitas serta hasil pemeriksaan sesuai dengan formulir
penelitian yang telah disiapkan sebelumnya pada pasien dengan persiapan pemberian
kemoterapi. Pengambilan sampel darah pada pasien yang telah siap untuk dilakukan,
sebelum dilakukan kemoterapi paklitaksel-karboplatin seri 1 sesuai protokol
penatalaksanaan yang berlaku di bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin, kemudian sampel darahini diambil lagi setelah kemoterapi
paklitaksel-karboplatin seri 3. Hasil darah dimasukkan ke dalam tabung darah, kemudian
dikirim ke laboratorium Prodia untuk dilakukan pemeriksaan menggunakan
tehniksandwich enzyme immunoassay (pemeriksaan imunologis dengan enzim berlapis
kuantitatif). Penelitian ini menggunakan human VEGF immunoassay, catalog number
DVE00, produk R&D systems.Perubahan kadar VEGF serum sebelum dan sesudah
kemoterapi diuji dengan Paired t-test, demikian pula dengan perubahan kadar VEGF
berdasarkan stadium, tipe histologi dan diferensiasi sel diuji dengan Paired t-test. Semua
tes menggunakan α = 0,05. Data penelitan diolah dengan menggunakan komputer dan hasil
penelitian disajikan dalam bentuk tabel.
HASIL PENELITIAN
Karakteristik sampel
Sampel penelitian sejumlah 30 orang dengan rerata usia ibu 43,86 tahun, usia termuda 19
tahun dan tertua 55 tahun. Terdapat 16 kasus pada usia < 45 tahun (53,33%) dan 14 kasus
(46,67%) untuk usia ≥ 45 tahun. Berdasarkan paritas, kasus terbanyak adalah dengan
paritas nol yaitu 14 kasus (46,7%). Sampel berdasarkan pada tingkat pendidikan, yang
terbanyak adalah SD yaitu 13 kasus (43,3%). Sampel menurut kelompok pekerjaan, ibu
rumah tangga merupakan kelompok terbanyak dengan jumlah 20 kasus (66,7%).
Berdasarkan tipe histologi, kasus terbanyak adalah tipe adenokarsinoma serosum yaitu
didapatkan sebanyak 16 kasus (53,3%). Berdasarkan diferensiasi sel, diferensiasi sedang 11
kasus (36,7%) dan diferensiasi jelek sebanyak 10 kasus (33,3%) dan diferensiasi baik
sebanyak 9 kasus (30,0%). Berdasarkan stadium klinik, sebanyak 22 kasus (73,3%) adalah
stadium lanjut.
Kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi
Dari tabel 2 didapatkan nilai rerata kadar VEGF serum sebelum kemoterapi 572,77
(SD ± 346,21) dan sesudah kemoterapi 294,67 (SD ± 144,11). Secara statistik terdapat
perbedaan yang signifikan antara kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi
dengan nilai p = 0,000 (p < 0,05).
Analisis kadar VEGF serum berdasarkan stadium klinis kanker ovarium
Dari tabel 3 didapatkan nilai kadar VEGF serum stadium awal dan stadium akhir
mengalami perubahan yang signifikan secara statistik setelah kemoterapi dengan nilai
p=0,011 untuk stadium awal dan p=0,000 untuk stadium akhir. Jadi perubahan kadar VEGF
serum setelah mendapat kemoterapi pada pasien dengan stadium lanjut lebih besar
dibandingkan stadium awal.
Analisis kadar VEGF serum berdasarkan tipe histologi
Dari tabel 4 didapatkan nilai kadar VEGF serum pada tipe histologi adenokarsinoma
musinosum dan adenokarsinoma serosum mengalami perubahan yang signifikan secara
statistik setelah kemoterapi dengan nilai p=0,003 untuk adenokarsinoma musinosum dan
p=0,000 untuk adenokarsinoma serosum. Namun dapat kita lihat bahwa perubahan nilai
kadar VEGF serum lebih besar pada tipe histologi adenokarsinoma serosum dibandingkan
adenokarsinoma musinosum. Dari penelitian ini dapat dilihat adanya kecenderungan bahwa
tipe adenokarsinoma musinosum memiliki responsibilitas lebih rendah daripada tipe
adenokarsinoma serosum terhadap kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin (perubahan
114,59 ng/ml vs 428,30 ng/ml).
Analisis kadar VEGF serum berdasarkan diferensiasi sel
Dari tabel 5 didapatkan tidak ada perbedaan bermakna dari perubahan kadar VEGF
serum sesudah mendapat kemoterapi berdasarkan ketiga diferensiasi sel secara statistik.
Tetapi secara deskriptif dapat dilihat adanya kecenderungan bahwa kadar VEGF serum
sesudah mendapat kemoterapi dari diferensiasi sel baik dan sedang mengalami perubahan
lebih besar dibandingkan diferensiasi jelek.

PEMBAHASAN
Pada penelitian ini didapatkan 30 kasus kanker ovarium epitelial. Dengan karakteristik
umur terbanyak yaitu <45 tahun yaitu 16 kasus (53,33%). Secara teoritis kanker ovarium
jarang ditemukan pada usia di bawah 40 tahun. Angka kejadian meningkat dengan makin
tuanya usia, dari 15-16 per 100.000 pada usia 40-44 tahun, menjadi paling tinggi dengan
angka 57 per 100.000 pada usia 70-74 tahun. Usia rerata saat diagnosis adalah 63 tahun dan
48 % penderita di atas 65 tahun (Busmar, 2006). Penelitian yang dilakukan oleh Okayasa
IN (2007) menemukan wanita yang berumur >45 tahun mempunyai risiko 2,8 kali lebih
tinggi untuk menderita kanker ovarium dibandingkan dengan wanita umur <45 tahun. Hugo
Arias,dkk (2009),mendapatkan hasil kanker ovarium tipe epitelial pada usia 21 sampai 87
tahun dengan usia rerata 57,4 tahun ( Mesiano, 1998).
Menurut paritas yang terbanyak adalah paritas nol (nulliparitas) yaitu 14 kasus (46,7%),
keadaan ini mendukung teori incessant ovulation hypothesis yang dikemukan oleh Fathalla
(1972) bahwa terjadinya trauma seluler pada epitel permukaan ovarium pada setiap ovulasi,
bila ovulasi terjadi terus tanpa diselingi oleh masa istirahat, maka sel epitel akan mengalami
perubahan neoplastik. Menurut tingkat pendidikan, yang terbanyak adalah SD sebanyak 13
kasus (43,3%), dan ibu rumah tangga 20 kasus (66,7%). Tingkat pendidikan yang rendah
dan tidak bekerja atau sebagai Ibu rumah tangga merupakan dua keadaan yang
berhubungan dengan status sosial ekonomi penderita. Pendidikan dan status sosial ekonomi
yang masih rendah menyebabkan pengetahuan yang kurang akan kesehatan dan
penyakitnya sehingga 70% kasus ditemukan pada stadium lanjut. Kemungkinan hal ini
disebabkan karena keterlambatan pasien memeriksakan diri sehingga datang sudah pada
stadium lanjut, selain kanker ovarium sering tidak bergejala pada stadium dini.
Secara epidemiologi lebih dari setengah kanker ovarium epitelial adalah
adenokarsinoma serosum dan 5-10% adalah tipe musinosum. (Schorge, 2008). Penelitian
ini didapatkan kasus kanker ovarium epitel dengan tipe histologis yang terbanyak adalah
tipe adenokarsinoma serosum sebanyak 16 kasus (53,3%) dan 12 kasus (40,0%) adalah
adenokarsinoma musinosum.
Penanganan pasien dengan kanker ovarium adalah surgical staging dan diikuti
kemoterapi adjuvan (tergantung stadium). Untuk stadum awal (I A dan B dengan grade 3
dan I C) setelah operasi harus diikuti pemberian kemoterapi adjuvan, sedangkan untuk
kasus stadium lanjut setelah operasi semuanya harus diikuti kemoterapi adjuvan, hal ini
bertujuan untuk membunuh sel-sel kanker yang secara makroskopis tidak terlihat atau
metastasis atau sel-sel kanker yang mungkin memang belum terangkat pada kasus
suboptimal debulking. Kenyataannya didapatkan kasus rekurensi lebih rendah dan angka
ketahanan hidup lima tahun lebih panjang pada penderita yang mendapatkan kemoterapi
adjuvan dibandingkan yang tidak. (Saleh, 2006; Schorge, 2008)
Tujuan penggunaan obat kemoterapi terhadap kanker adalah mencegah atau mengham-
bat multiplikasi sel kanker, menghambat invasi dan metastasis. Pada kanker ovarium, sel-
sel tumor yang metastasis, sel yang tidak tampak secara makroskopis atau yang tidak
terangkat seluruhnya secara operatif (suboptimal debulking) itulah yang menjadi target
kemoterapi. Efek kerja kemoterapi memiliki spesifitas terhadap fase dalam siklus sel.
Paclitaxel bekerja pada fase pembelahan sel (fase M) dan carboplatin bekerja pada fase
sintesis DNA (fase S) dimana siklus sel akan terganggu, pembelahan sel terganggu dan
akan menginduksi suatu apoptosis. Kedua efek ini akan saling menguatkan dan
meningkatkan efektifitas kemoterapi terhadap kanker.
Suatu kemoterapi akan sensitif terhadap sel yang berada dalam fase aktif. Sel-sel
kanker lebih banyak berada pada fase aktif dibandingkan dengan sel normal yang sebagian
besar berada pada fase tidak aktif (fase G 0). (Saleh, 2006).
 VEGF berperan penting dalam angiogenesis, pertumbuhan tumor dan metastasis
jaringan melalui proses neovaskularisasi sebagai akibat dari keadaan hipoksia sel pada
kanker.Peningkatan kadar VEGF yang ditemukan dalam sel-sel tumor, berhubungan
dengan transformasi maligna. Ekspresi VEGF pada kanker ovarium stadium III / IV lebih
tinggi dari stadium awal. Ini mengindikasikan bahwa ada hubungan yang signifikan antara
aktivasi VEGF dan invasi, metastasis, dan perkembangan penyakit kanker ovarium. (Klein,
2004).
Pada penelitan ini didapatkan kasus-kasus dengan stadium lanjut mempunyai kadar
VEGF yang lebih tinggi dibandingkan dengan stadium awal sebelum kemoterapi (604,81
ng/ml vs 484,66 ng/ml). Perubahan kadar VEGF sebelum dan sesudah kemoterapi baik
pada stadium awal maupun akhir secara statistik didapatkan perbedaan yang signifikan.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ekspresi VEGF adalah prediktor independen dan
signifikan untuk melihat kejadian relaps dan keseluruhan prognosis. Penelitian yang
dilakukan oleh Wong Te Fong et al menunjukkan bahwa pasien kanker ovarium epitelial
yang pada tumornya positif VEGF, rerata 5 tahun bebas kankernya secara signifikan lebih
buruk daripada pasien yang pada tumornya negatif VEGF (Bamberger, 2002)
Dengan pemberian kemoterapi adjuvan diharapkan sel-sel kanker akan mengalami
gangguan pembelahan dan akan terjadi apoptosis (kematian sel). Jika sel-sel kanker
mengalami apoptosis maka produk yang dihasilkanpun akan menurun. Dari penelitian ini
didapatkan bahwa kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi kombinasi (3 seri)
mengalami penurunan yang signifikan secara statistik (dari 572,77 ng/ml menjadi 294,67
ng/ml; p=0,000). Hal ini mengindikasikan adanya respon dari kemoterapi kombinasi
paclitaxel-carboplatin yang diberikan terhadap pasien dengan kanker ovarium epitelial
berdasarkan laboratorium. Saat ini belum ada penelitian yang melihat hubungan besarnya
penurunan atau kadar VEGF terendah sesudah mendapatkan kemoterapi dengan prognosis
penderita kanker ovarium.
Pertumbuhan sel kanker mengikuti suatu pola yang disebut sebagaipertumbuhan
Gompertz. Disebutkan bila massa tumor makin membesar, waktu ganda yang dibutuhkan
akan semakin panjang. Ketika suatu kanker kecil dan nonpalpabel, pertumbuhannya
eksponensial. Ketika suatu tumor berada pada fase eksponensial dari pertumbuhan
Gompertz, sel-sel tersebut lebih sensitif terhadap kemoterapi karena sebagian besar sel
berada dalam fase aktif siklus sel. Oleh karenanya, sel-sel metastasis lebih sensitif terhadap
kemoterapi dibandingkan tumor primer, dengan kata lain kanker ovarium dengan stadium
lanjut yang telah terjadi metastasis akan lebih sensitif terhadap kemoterapi. Pada penelitian
ini didapatkan kadar VEGF serum sesudah kemoterapi (3 seri) pada kasus stadium lanjut
mengalami perununan yang signifikan (604,90 ng/ml menjadi 287,66 ng/ml; perubahan
317,15 ng/dl; p=0,000), sedangkan stadium awal mengalami penurunan tetapi tetapi tidak
sebesar pada stadium lanjut (484,66 ng/ml menjadi 313,95 ng/ml; perubahan 170,71 ng/ml;
p=0,011). Pada penelitian ini didapatkan perbedaan yang signifikan antara kadar VEGF
serum yang terdapat pada kanker ovarium tipe adenokarsinoma serosum setelah kemoterapi
(699,98 ng/ml menjadi 271,68 ng/ml; perubahan 428,30 ng/ml, p=0,000). Sedangkan kadar
VEGF serum yang terdapat pada kanker ovarium tipe adenokarsinoma musinosum setelah
kemoterapi juga terdapat penurunan yang signifikan(447,25 ng/ml menjadi 332,65 ng/ml;
perubahan 114,59 ng/ml, p=0,003), namun lebih kecil daripada penurunan pada tipe
adenokarsinoma serosum.
Secara statistik terdapat perbedaan penurunan kadar VEGF serum sesudah kemoterapi
antara kanker ovarium tipe adenokarsinoma musinosum dengan serosum. Dari penelitian
ini dapat dilihat adanya kecenderungan bahwa tipe adenokarsinoma musinosum memiliki
responsibilitas lebih rendah daripada tipe adenokarsinoma serosum terhadap kemoterapi
kombinasi paclitaxel-carboplatin (perubahan 114,59 ng/ml vs 428,30 ng/ml). Studi
molekular dan genetik menunjukkan perbedaan kanker ovarium epitel musinosum dan
serosum yang mendukung konsep bahwa tumor ini terpisah/berbeda dari perkembangnya.
Kanker ovarium epitel musinosum memiliki prognosis yang buruk dan relatif resisten
terhadap standar kemoterapi untuk kanker ovarium (Harrison, 2008). Penelitian case
controloleh Hess V, dkk (2004) dari The Royal Marsden Hospital dan Pectasides D, dkk
(2005) dari The Hellenic Cooperative Oncology Group mendapatkan angka respon
terhadap kemoterapi kanker ovarium epitel musinosum lebih rendah daripada kanker
ovarium epitel serosum (adanya resistensi terhadap kemoterapi basis platinum) dan adanya
kecenderungan harapan hidup yang lebih jelek dari tipe musinosum (Hess, 2004;
Pectasides, 2005; Harrison, 2008).
 Secara klinis, grading dari suatu kanker penting karena akan mempengaruhi prognostik,
rekurensi suatu kanker. Semakin tinggi grade suatu kanker menandakan semakin besar pula
proses mitosis sel kanker tersebut, sehingga lebih sensitif terhadap kemoterapi. Penelitian
ini didapatkan hasil bahwa tidak ada perbedaan bermakna dari perubahan kadar VEGF
serum sesudah mendapat kemoterapi berdasarkan ketiga differensiasi sel (baik, sedang, dan
jelek). Tetapi secara deskriptif dapat dilihat adanya kecendrungan kadar VEGF serum
sesudah mendapat kemoterapi pada diferensiasi baik dan sedang mengalami perubahan
lebih besar dibandingkan diferensiasi jelek.

KESIMPULAN DAN SARAN

Kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi kombinasi mengalami
penurunan secara signifikan dibandingkan sebelum mendapatkan kemoterapi.Kadar VEGF
serum kanker ovarium epithelial stadium lanjut lebih tinggi daripada kanker ovarium
epithelial stadium awal. Perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi
kombinasi pada stadium lanjut lebih besar dibandingkan stadium awal. Kadar VEGF serum
pada kanker ovarium tipe adenokarsinoma serosum dan adenokarsinoma musinosum
mengalami penurunan yang signifikan setelah mendapatkan kemoterapi kombinasi.
Perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi kombinasi pada tipe
adenokarsinoma musinosum berbeda dibandingkan tipe adenokarsinoma serosum, dimana
ada kecendrungan bahwa tipe musinosum memiliki respon yang lebih rendah terhadap
kemoterapi kombinasi dibandingkan tipe serosum. Kadar VEGF serum pada kanker
ovarium diferensiasi baik, sedang dan jelek mengalami penurunan yang signifikan setelah
mendapatkan kemoterapi kombinasi. Terdapat kecendrungan bahwa penurunan kadar
VEGF lebih besar pada kanker ovarium epithelial diferensiasi baik dan sedang
dibandingkan diferensiasi buruk. Kadar VEGF serum dapat dijadikan salah satu penanda
dari responsibilitas kanker ovarium epithelial terhadap kemoterapi kombinasi. Kadar
VEGF serum dapat dipertimbangkan menjadi salah satu penanda tumor pada kanker
ovarium epithelial. Dibutuhkan jumlah sampel yang lebih banyak dan waktu penelitian
yang lebih panjang untuk membandingkan kadar VEGF serum yang didapatkan dengan
keadaan klinis dan status penampilan pasien, kejadian rekurensi dikemudian hari setelah
mendapatkan suatu kemoterapi kombinasi yang lengkap (6 seri).
 DAFTAR PUSTAKA

Bamberger,E.S. (2002). Angiogenesis in Epithelial Ovarian Cancer. J Clin Pathol. 55: 348-
359.
Busmar, B. (2006). Kanker Ovarium; in Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B., Buku
Acuan Nasional Onkologi. Edisi pertama. p. 468-527. Yayasan Bina Pustaka
Sarwono Prawirodihardjo, Jakarta.
Colombo, N., Gorp, V.T., Parma, G., et al. (2006). Ovarian Cancer. European Institute of
Oncology, Division of Gynecology, ItalyUniversity Hospitals Leuven, Milan.
p.159-179.
Fitzpatrick, F.A., Wheeler, R. (2003). The Immunopharmacology of Paclitaxel (TaxolR),
Docetaxel (TaxotereR), and Related Agents. Departments of Oncological Science
and Medicinal Chemistry. Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt
Lake City. p.1699-1714.
Mesiano, S.,Ferrara.,et al. (1998). Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Ovarian
Cancer.Am J Pathol. 153:1249-1256.
Ovarian Cancer National Alliance: Statistics. Washington D.C. (Online). Available from:
(http://www.ovariancancer.org/about-ovarian-cancer/statistics, diakses 18 Februari
2010)
Ozols, R.F. (2005). Treatment Goals in Ovarian Cancer. Division of Medical Science, Fox
Chase Cancer Center. Philadelphia, Pennsylvania. p. 5.
Paley, P.J. (2001). Screening for The Major Malignancies Affecting Women. Current
Guideliness Obstetry Gynecology. p.184,1021-1030.
Saleh, AZ. (2006). Kemoterapi; in Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B. Buku Acuan
Nasional Onkologi Ginekologi. Edisi pertama. p.359-375 .Yayasan Bina Pustaka
Sarwono Prawirodiharjdo, Jakarta.
Santin, A.D. (2006). Role of Immunohistochemical Expression of HER2/neu in High-grade
Ovarian Serous Papillary Cancer; in Handbook of Immunohistochemistry and In
Situ Hybridization of Human Carcinomas. Elsevier Academic Press, London. p.
333-338.
Scorge, J.O., et al. (2008). Principles of Chemotherapy; in William Gynecology. The
McGraw Hill companies, inc. United Stated. p. 586-600.
See, H.T., Kavanagh, J., Hu, W. and Bast, R.C. (2003). Targeted Therapy for Epithelial
Ovarian Cancer, Current status and Future Prospects. Department of
Gynecological Medical Oncology and experimental therapeutics, University of
Texas, Anderson Cancer Center. Houston, Texas. p. 702-15.
Stricker, T.P., Kumar, V. (2009). Angiogenesis in Neoplasia; in Robbin and Cotran,
Pathology Basic of Disease. 8th Edition, Elseiver. p. 297-298
Tortora,G., Ciardiello,F. (2004). Angiogenesis : A Target for Cancer Therapy. Current
Pharmaceutical Design. 10:11-26
Tabel 1. Distribusi karakteristik umum sampel penelitian

JUMLAH
Karakteristik
N %
USIA IBU
- < 45 tahun 16 53.33
- ≥ 45 tahun 14 46.67

PARITAS
- 0 14 46.7
- 1 4 13.3
- 2 5 16.7
- 3 5 16.7
- ≥4 2 6.6

PENDIDIKAN
- SD 13 43.3
- SLTP 6 20.0
- SLTA 8 26.7
- Perguruan Tinggi 3 10.0

PEKERJAAN
- IRT 20 66.7
- Pelajar 1 3.3
- Petani 3 10.0
- PNS 6 20.0

TIPE HISTOLOGI
- Adenokarsinoma serosum 16 53.3
- Adenokarsinoma musinosum 12 40.0
- Karsinoma endometrioid 1 3.3
- Adenokarsinoma clear cell 1 3.3

DIFERENSIASI
- Baik 9 30.0
- Sedang 11 36.7
- Jelek 10 33.3

STADIUM KLINIS
- Stadium awal (I dan II) 8 26.7
- Stadium lanjut (III dan IV) 22 73.3

Total 30 100
Tabel 2. Perbandingan kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi

N Min Max Mean SD p*

Sebelum 176.40 1521.70 572.77 346.21

VEGF
kemoterapi 30 0,000
(ng/ml) Sesudah 85.40 590.30 294.67 144.11
kemoterapi
*Paired t-test

Tabel 3. Perbandingan kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi pada
kanker ovarium stadium klinis awal dan akhir

VEGF (ng/ml)

Stadium klinis Sebelum Sesudah Perubahan p*

kemoterapi kemoterapi
Mean SD Mean SD Mean SD

Awal 484.66 272.59 313.95 147.32 170.71 140.95 0,011

Lanjut 604.81 369.75 287.65 145.78 317.15 309.10 0,000

*Paired t-test

Tabel 4. Perbandingan kadar VEGF serum pada kanker ovarium sebelum dan
sesudah kemoterapi berdasarkan tipe histologi

VEGF (ng/ml)

Tipe histologi Sebelum Sesudah Perubahan p*

kemoterapi kemoterapi
Mean SD Mean SD Mean SD

Adenoca 447.25 189.21 332.65 141.52 114.59 106.69 0,003

musinosum
Adenoca 699.98 407.59 271.68 152.73 428.30 301.89 0,000
serosum
*Paired t-test
Tabel 5. Perbandingan kadar VEGF serum pada kanker ovarium sebelum dan
sesudah kemoterapi berdasarkan diferensiasi sel

VEGF (ng/ml)
Sebelum Sesudah Perubahan
Diferensiasi sel p*
kemoterapi kemoterapi
Mean SD Mean SD Mean SD
Baik 800.90 500.78 298.32 156.04 502.58 360.86 0,003
Sedang 459.74 240.80 263.87 151.44 195.86 164.39 0,003
Jelek 491.79 154.64 325.26 132.60 166.53 184.67 0,019
*Paired t-test