Invasi Bakteri Periodontal dan infeksi: Kontribusi pada patologi aterosklerotik

Reyes L, Herrera D, Kozarov E, Roldan S, Progulske-Fox A. Invasi Bakteri Periodontal dan

infeksi: Kontribusi pada patologi aterosklerotik.

Abstrak
Tujuan : Tujuan dari ulasan berikut ini adalah untuk melakukan evaluasi secara sistematis
dari literatur yang melaporkan bukti ilmiah terkini mengenai bakteri periodontal sebagai
kontributor dari aterosklerosis.
Metode : Literatur dari studi secara epidemiologi, klinis, dan eksperimental mengenai ulasan
bakteri periodontal dan aterosklerosis. Pengumpulan data dikategorikan menjadi tujuh bukti
bahwa bakteri periodontal: 1) tersebar dari rongga mulut dan mencapai jaringan vaskular
sistemik; 2) dapat ditemukan pada jaringan yang terkena; 3) hidup dalam daerah yang
terkena; 4) menyerang jenis sel in vitro yang terinfeksi; 5) menginduksi aterosklerosis pada
penyakit dengan model hewan; 6) Mutan non-invasif dari bakteri periodontal mengakibatkan
berkurangnya patologi in vitro dan in vivo secara signifikan; dan 7) Periodontal yang
terisolasi dari ateroma pada manusia dapat menyebabkan penyakit pada infeksi dengan model
hewan.
Hasil : Bukti substansial ditemukan dari bukti no 1 sampai 6. Meskipun demikian, bukti pada
nomor 7 belum dapat dipenuhi.
Kesimpulan : Meskipun terdapat kekurangan bukti bahwa bakteri periodontal yang diperoleh
dari ateroma pada manusia dapat menyebabkan aterosklerosis di infeksi pada model hewan,
hasil yang diperoleh dari bukti no 1 sampai 6 mendukung bahwa bakteri patogen periodontal
dapat menjadi kontributor aterosklerosis.
Kata kunci : aterosklerosis; autofag; bakteri; endotelial; infeksi; invasi; oral; periodontal;
ulasan

Pengenalan

Insidensi dari aterosklerosis (AS) tidak dapt dijelaskan sepenuhnya berdasarkan faktor resiko

yang klasik (Katz et al. 2001). Oleh karena itu, signifikansi dari infeksi sebagai penyebab

potensial dari aterosklerosis telah mendapatkan perhatian (Ridker 2002, Epstein et al. 2009),

yang didukung oleh berbagai bukti epidemiologis yang mendukung teori ini (Ross 1999,

Libby et al. 2002). Agen infeksius, termasuk bakteri periodontal, telah terlibat pada etiologi

dari berbagai kondisi vaskular dari berbagai mekanisme, termasuk invasi mikrobial secara
langsung dari sel endotel. Ulasan berikut ini akan memfokuskan pada bukti dan signifikansi

dari invasi sel host kardiovaskular dengan patogen periodontal pada patogenesis

aterosklerosis, begitu juga dengan perbedaan bukti yang mendukung adanya peran bakteri

periodntal pada penyakit kardiovaskular.

Ikhtisar dari patologi penyakit kardiovaskular

Sel endotel mempunyai peran utama untuk mempertahankan fungsi kardiovaskulatr

secara optimal melalui produksi faktor paracrine yang mengatur vasodilatasi, inflamasi,

proliferasi trombosis dan sel pada pembuluh darah (Vita & Loscalzo 2002). Gangguan fungsi

dari endotelial adalah salah satu indikator awal dari penyakit kardiovaskular yang dapat

terinisiasi dari beberapa faktor (Vita & Loscalzo 2002, Pobber et al 2009, Kolattukudy & Niu

2012), termasuk infeksi ( Vita & Loscalzo 2002, Pirro et al. 2008). Infeksi kronis periodontal

dapat secara tidak langsung mengurangi aktivasi endotelial atau disfungsi melalui keadaan

dari inflamasi sistemik yang terbukti dari adanya peningkatan protein plasma fase akut,

Interleukin-6 (IL-6) dan fibrinogen ( Leivadaros et al. 2005, Buhlin et al. 2009, Higashi et al

2009, Fedele et al. 2011). Demikian pula, pelepasan hasil bakteri ke sirkulasi seperti

membran luar vesikel (Bartruff et al, 2005) atau gingipains 9Fitzpatrick et al, 2009) dari

Porphyromonas gingivalis, atau komponen bakteri larut bebas dari Aggregatibacter

actinomycetemcomitans (Oscarsson et al. 2008) dapat menginduksikan respon dari pro-

aterogenik pada sel endotelial. Secara signifikan, bakteri oral juga dapat menginduksi

disfungsi endotelial melalui invasi dari sel berikut. (Tabel 1a-c).

Setelah kerusakan, sel endotelial meginisiasikan sekelompok sinyal pro-inflamatori

seperti melepaskan chemokin, meningkatkan molekul sel adhesi yang mengembangkan

perlekatan dan transmigrasi dari leukosit ke dalam intima vaskular (Braunersreuther et al.
2007, Woolard & Geissmann 2010), aktivasi dari otot sel halus dan program kematian sel

endotelial (Pober et al. 2009). Endotel yang rusak juga dapat memicu pengumpulan platelet

dan menginisiasikan formasi trombus pada area kerusakan, yang dapat menghasilkan di

oklusi pembuluh (vessel occlusion) (Popovic et al. 2012). Leukosit aktif yang telah

bermigrasi kedalam ruang subendotelial melanjutkan siklus inflamasi melalui produksi dari

pro-inflamantori sitokin tambahan, jenis oksigen reaktif (ROS) dan pelepasan jaringan

proteinase yang menurunkan sekitar matriks ekstraseluler. Meskipun monosit merupakan

leukosit utama dalam plak vaskular, limfosit, neutrofil, sel mast, dan sel dendrit juga

terdeteksi dalam lesi vaskular (Woollard & Geissmann 2010). Otot sel halus terdapat dalam

intima dan lapisan media dari pembuluh dan juga berkontribusi pada patologi vaskular

dengan mensekresi matriks metaloproteinase ( Prochnau et al. 2011) dan proliferasi yang

berjalan (Popovic et al. 2012). Secara signifikan, bakteri periodontal dapat memberikan efek

pada semua proses baik dengan interaksi langsung dengan / menginvasi sel endotelial, otot

sel halus, leukosit, dan platelet, atau secara tidak langsung dengan menstimulasi pelepasan

dari faktor paracrine yang memodulasi fungsi sel berikut.

Invasi bakteri dari sel host

Invasi sel host dengan bakteri patogenik menunjukkan strategi mutakhir untuk

melawan pertahanan dari tubuh manusia. Invasi jaringan atau selular adalah kunci properti

virulensi untuk banyak jenis bakteri. Hal ini menyediakan “privileged niche’ dengan akses ke

protein host, besi dan substrat nutrisional lainnya, pelindung dari beberapa respon imun, dan

mekanisme dari persistensi jaringan yang terinfeksi. Intraselular juga menyediakan

kesempatan bakteri untuk menghindari membunuh dengan terapi mikrobial, seperti yang

diamati dengan infeksi Chlamydophila pneumoniae (Deniset & Pierce 2010). Bakteri tertentu

sudah berkembang untuk menginvasi sel fagosit non-profesional. Infeksi bakteri yang sukses,
didefinisikan sebagai pertahanan dalam sel host, dapat dipertimbangakn mucul dalam lima

tahap : 1) perlekatan; 2) masuk/internalisasi; 3) trafficking; 4) persisten dan; 5) keluar.

Internalisasi dari bakterium juga menghasilkan respon dari sel. Jadi, selama trafficking,

bakterium yang sukses menemukan lokasinya sendiri, terkadang dengan memodifikasi ruang

selular atau vesikel, dan merampas fungsi sel host untuk menetralkan respon sel

antimikrobial. Bakteri yang terinternalisasi dapat bertahan pada tahap dorman dan/atau

bertambah banyak, hal ini menghasilkan infeksi persisten. Pada akhirnya, bakteri intraselular

keluar baik dengan lisis sel host (Molmeret et al 2002), atau keluar via kontrol dari proses sel

host (Hertzen et al. 2010), atau dengan keduanya (Hybiske & Stephens 2007).

Konsep bahwa bakteri oral dapat menginvasi sel host masih menjadi kontroversi

ketika Meyer et al. (1991) menyediakan bukti bahwa A. Actinomicetemcomitans menginvasi

KB sel karsinoma (Meyer et al. 1991). Sejak laporan pertama, berbagai penelitian yang

melaporkan bermacam aspek dari invasi sel dengan bakteri periodontal telah diterbitkan

(Tabel 1a-d, 2).

P. gingivalis sebagai model organisme aterosklerosis

Meskipun P. Gingivalis bukan satu-satunya bakterium periodontopatogenik yang terlibat

pada penyakit kardiovaskular, interaksinya dengan sel dari sistem kardiovaskular telah diteliti

secara ekstensif dan itu menyediakan model untuk interaksi antara jenis periodontopatogenik

dan sel kardiovaskular. Invasi dari sel host dimulai dengan perantara adhesi (adherence

meditated) dari berbagai permukaan sel. Sejak perlekatan pada sel target harus mengawali

jalan masuk, adhesi P. Gingivalis telah diteliti secara ekstensif (Chavakis et al. 2005, Nobbs

et al. 2009, Amano 2010, Tribble & Lamont 2010). Perlekatannya dan invasi dari sel host

menjadi perantara berbagai adhesins seperti fimbriae utama (FimA) untuk sel endotelial

(Deshpande et al. 1998) dan makrofag (Hajishengallis et al. 2006). Pada makrofag,
Internalisasi perantara-FimA dari P. Gingivalis melibatkan persilangan sinyal dari Toll-like

receptor 2 (TLR2) ke reseptor kompleks β2integrin (Harokopakis et al. 2006). Beberapa klon

genotipik fimA seperti tipe II lebih banyak ditemukan pada jaringan vaskular diikuti dengan

tipe I dan IV (Nakano et al. (2008). Sebagai tambahan untuk fimbriae, adhesins P. gingivalis

lainnya meliputi gingipains (Amano 2010) dan hemagglutinin (Song et al. 2005, Belanger et

al. 2012). Kozarov et al. (1998) melaporkan asosiasi antara peningkatan pengulangan domain

pada hemagglutinin A (HagA) dan invasif potensial dari P. Gingivalis. Tekanan invasif dari

P. Gingivalis seperti 381, 33277 dan W83 meliputi tiga atau lebih pengulangan HagA dimana

tekanan non-invasif AJW4 hanya mempunyai dua pengulangan. Sebagai tambahan untuk

adhesins, bakteri lainnya pada mikrobiome oral mungkin signifikan sejak, Fusobacterium

nucletaum memfasilitasi invasi dari sel endotelial dengan P. Gingivalis (Saito et al. 2008).

Tipe sel host, tekanan bakteri dan isi mikrobial mempengaruhi secara langsung

trafficking P. gingivalis. Invasi P. gingivalis dari sel endotelial adalah proses aktif yang

diinisiasi oleh bakterium yang memerlukan polimerisasi actin dan sel yang aktif secara

metabolikal (Deshpande et al. 1998). P. gingivalis diinternalisasi via lipid dengan jumlah

besar pada sel endotelial aorta (Yamatake et al. 2007) dan berjalan via jalur autofag di

endotelial kardiovaskular dan otot sel halus (Dorn et al. 2001); dalam keadaan berbeda

bakteri itu memanfaatkan jalur endositik selama invasi sel epitelial oral (Takeuchi et al. 2011)

(Lihat gamb. 1). Meskipun demikian, hanya beberapa strain P. gingivalis, seperti 381 dan

W83, merampas jalur autofag selama invasi sel endotelial (Dorn et al. 2001). Invasi vua jalur

autofag diamati pada keserbaragaman infeksi yang rendah (100MOI), yang lebih konsisten

dengan jumlah bakterial yang hampir sama dengan sel endotelial disebabkan oleh kegiatan

bakteremik. Pada MOI yang lebih tinggi dari 1000, sebagian besar organisme P. Gingivalis

berjalan melalui endosom daripada melalui autofagosom (Yamatake et al. 2007) yang

menyarankan bahwa dosis bakterial mempunyai peran pada trafficking P. gingivalis. Pada sel
epitelial, P. Gingivalis keluar melalui jalur daur ulang endositik (Takeuchi et al. 2011). Hal

ini masih belum diketahui apakah P. gingivalis keluar dari sel kardiovaskular melalui jalur

yang sama. Tanpa memperhatikan jalur yang digunakan P. gingivalis, strategi ini secara kritis

untuk disseminasi mikrobial dan penghindaran mekanisme pembersihan sel host dan

perubahan patologikal dalam sistem kardiovaskular.

Tabel 1. Adhesi dan invasi bakterial: (a) penelitian in vitro P. gingivalis, (b) penelitian in
vitro A. actinomycetemcomitans untuk jenis yang berbeda, (d) penelitian in vitro F.
nucleatum
SEM, Scanning electron microscopy; TEM, scanning elctron microscopy; CLSM, confosal
laser scanning microscopy; OM, optic microscopy; IF, immunoflourescence; RFLP,
restriction fragment length polymorphism; Aa, A. actinomycetemcomitans; Pg, P. gingivalis;
Td, T. denticola; Tf, T. forsythia; Pm, P. micra; Pi, P. intermedia; Fn, F. nucleatum; Ec, E.
corrodens; Cr, C. rectus, Pi, P. intermedia; Ec, E. corrodens. Sel : BAEC, bovine aortic
endothelial cells; BeWo, sel trofoblas manusia yang berasal dari koriokarsinoma manusia;
BHEC, bovine heart endothelial cells; Ca9-22, epitel cell-like karsinoma gingival; CASMC,
coronary artery smooth muscle cell; CHOKI, chinese hamster ovary; EC, endothelial cells;
HAEC, human aorta endothelial cells; HCAEC, human coronary artery endothelial cells;
HeLa, sel kanser serviks; Hep-2, sel epitel laring manusia, berasal dari epidermoid karsinoma
pada laring, sekarang diketahui untuk kontaminasi sel HeLa; HGEC, human gingival
epithelial cells; HN4, sel epitel mulut; HOK-16B, sel keratinosit manusia; HUVEC, satu
lapisan dari sel endotelial vaskular pada manusia; KB, asalnya berasal dari epidermis
karsinoma dalam mulut, dan telah ditunjukkan berasal dari sel HeLa sebagai kontaminan;
KB-R2A, sel defektif dari asidifikasi endosomal; NIH 3T3, sel fibroblas tikus; PF HR-9,
diferensiasi dari karsinoma embrional; PHGF, primary human gingival fibroblast; RPMI-
4788, sel epitel intestinal pada manusia; SMC, smooth muscle cells; SM9-1, sel trofoblas
tikus, berasal dari hari kesembilan gestasional plasenta tikus; TERT-2; sel keratinosit mulut.

Tabel 2. Adhesi dan invasi bakterial : penelitian in vivo

OM, optic microscopy; SEM, scanning elctron microscopy; TEM, scanning electron
microscopy; IF, immunofluorescence; FISH, fluorescence in situ hybridization; CLSM,
confosal laser scanning microscopy, Sev, severe; Ch, kronis; P, periodontitis; LPJ, localized
juvenile periodontitis; m, laki-laki; f; perempuan; SRP, scaling dan root planing; AmoxiMet,
amoksisilin ditambah metronidasol; CHX, klorheksidin; Aa, A. actinomycetemcomitans; Pg,
P. gingivalis, Td, T. denticola; Tf, T. forsythia; Pm, P. micra; Pi, P. intermedia; Cr, C. rectus.

Seperti yang dikatakan sebelumnya, infeksi dengan P. gingivalis yang invasif

membuat monosit bermigrasi dengan paksa dan secara signifikan meningkatkan produksi dari

sitokin pro-inflamatori (Pollreiz et al. 2006). P. gingivalis juga memaksa efek pro-koagulan

pada sel endotelial pada aorta manusia (Roth et al. 2006) dan menyebabkan apoptosis dan

meningkatkan adhesi sel mononuklear ke sel endotelial (Roth et al. 2007a, b). transmisi P.

gingivalis muncul pada in vitro antara tipe sel vaskular dasar, yang menyarankan bahwa P.

gingivalis dapat melewati dari satu sel ke sel yang lain secara in vivo, seperti sel endotelial ke

sel otot halus pada perkembangan proses aterosklerosis (Li et al. 2008). Pada transmisi

infeksius, pertahanan P. gingivalis dalam tipe sel vaskular manusia (Li et al. 2008), sama

dengan P. gingivalis yang uncultivable dapat mengaktifkan kembali setelah internalisasi

dengan fagosit (Rafferty et al. 2011).

Patogen periodontal lainnya di aterosklerosis

Meskipun invasi dari endotelium dan sel vaskular lainnya dengan P. gingivalis dapat

menghitung patologi dari aterosklerosis, ada data yang mengindikasikan bahwa aterosklerosis

adalah infeksi multi-jenis. Bukti dari deteksi beberapa jenis macam periodontal pada ateroma

secara individu dimulai dari laporan pertama yang mendeteksi genom bakteri oral dalam

ateroma (Tabel 3) (Haraszthy et al. 2000a, b). Fakta bahwa bermacam-macam jenis bakteri

oral dapat dihubungkan dengan aterosklerosis bukan hanya tidak beralasan tetapi juga tidak

terduga, melihat kompleksitas jenis pada plak gigi. Invasi dari properti ini dan patogen
periodontal lainnya dapat dilihat pada tabel (Tabel 1b-d untuk penelitian in vitro dan tabel 2

untuk penelitian in vivo).

Gamb 1. Model dari invasi
P.gingivalis dari sel
endotelial. Skema dari
interaksi P. gingivalis dengan
jalur autofag di sel endotelial
aorta kardiovaskular manusia